第一章：药物传递概论

在药物研究和开发过程的早期阶段， 还需要考虑化合物结构的新颖性(产品 是否可申请专利)、化合物合成路线的 复杂性、是否能规模化生产（即合成 路线能否工业化）和原料的成本以及 潜在的环境污染和毒性问题，这些工 作越早进行越有利。
1.2.3在动物模型中进行靶点验证
尽管药物发现的努力几乎总是从体 外测试开始,但是人们认识到这种检测 取得的成果并不总能转化为功效。有 许多原因,其中有一些很清楚而另一些 则并不清楚。因此,候选药物在用于人 类前，其药物作用的靶点在动物模型 中进行的验证是关键的一步。
临床前安全性评估（毒理学）是另一个重 要的专业，被视为药品研发过程中的一座里程 碑。我们将比较药物在那些毒理学实验的模型 中与人体组织中，其新陈代谢的概况所表现出 来的主要差异。这些新陈代谢要检测其中潜在 的有活性或者是有毒的代谢产物。
1.2.6可开发性标准的标志
在新药研究和开发中确保药物可开发性 的概念，意味着需要将所有专业有机整合， 后者对药物开发的效率、成功率和时间表 有所影响。这些多功能的，交叉平行以及 发展中的科学技术研究活动的组合对药物 研发机构的管理一种挑战。 图1.3 描述药物临床前研究结构和开 发过程中不同专业分工、合作以及相互联 系的简单示意图，以及不同阶段中的主要 开发因素。
现已知当药物处于溶解状态时，一个 药物分子的渗透率和代谢稳定性是药物传 递以及预测药物吸收时候的两个主要因素。 渗透性具体地说包括了被动扩散和载体介 导的运输。一个药物分子在肝脏和肠道的 代谢可以通过体外实验进行评估。在许多 情况下，体外测试代谢(内在清除)可以用 来预测体内代谢清除率。第六章将深入讨 论药物代谢相关的问题。
分布体积也是一个重要的药代动力学参 数，描述了药物在组织内的分布程度。 半衰期，由药物的消除率和分布体积计 算得来。这是确定服用剂量时的一个保证 药物可开发性的重要标准。 以上的参数需要在临床前研究的几种不 同的动物模型中进行检测，DMRK还将在第 五章和第六章中讲述。
药物代谢方面
药物代谢酶的诱导和抑制，P-糖蛋白(PGP)的基本性质，血浆蛋白结合和结合动力学， 人和其他动物微粒体和肝细胞中的代谢稳定性， 以及代谢途径、代谢产物的确定等等在药物安 全评估，以及药物的相互作用以及可预测性方 面，是非常重要的开发性标准。这些因素需要 针对其可开发性被优化和检测。药物代谢相关 问题将在第五章被讲解。这些转运体包括在药 物传递中的外流性转运蛋白以及研究和解决问 题的模型等相关内容，将在第2、3以及18章中 讲解。
1.3影响开发性的药物传递因素
进入系统循环并最终在其药效部位 取得令人满意的药理作用，是药物传递 的最终目标。从药物传递角度来看，在 药物研发过程中候选药物的“传递开发 性”已经成为药物可开发性标准的核心。
一个生物体系统在保持充分吸收了营养 物质的同时，又存在多种机制保护机体， 避免机体裸露在任何的外来物质中。这些 生物和化学方面的障碍与人体的第一防线 中的生理结构有关。它们生理上和生化上 的作用，还有在药物传递中的作用均-28
药物发现和开发过过称流程图
• 化合物数目 • 100，000
100
10
1—2
1
候选药物仅百分之40能在 人们中取得一定的应用和评估 （即I期临床试验）。但是，历 史平均水平显示90%不能通过 临床试验。换句话讲，10个用 于临床实验的药物中只有1个能 进入市场。
一个全新的概念“确保可 开发性”，即在整个新药的研 究和开发过程中采用一定标准 进行药物开发，药物可开发性 是对一种新药所具有的药物相 似性的整体评价。
证明药物有效后，药物的其他性质， 如药动学/药效学关系、系统和组织内水 平、服用频率，以及有效性及其强度都可 能成为影响一个新药开发的非常重要的因 素。这些性质都直接或者间接的与药物的 传递有关。 在动物模型上进行药物传递，即通 过给药和最终到靶器官，是药物研发中的 重要的里程碑。
1.2.4药动学和药物代谢
• 1.2.1商业目标
毋庸置疑,我们置身于一个商业世 界中。一般来说,一个产品需要有利可 图。即市场需求决定选择什么样的产 品。所以产品开发过程中始终要关注 的问题包括：（1）治疗策略；（2） 剂型方法；（3）潜在的安全性如治疗 窗、潜在的药物相互作用、潜在的副 作用。
将抗癌剂的发展的作为一个例子
下面将简要介绍可开发性影响 因素，并讨论为什么对于确保候选 药物的可开发性来说，药物传递的 检查是非常重要的。
1.2开发性的影响因素
1.2.1商业目标 1.2.2药物化学家的工作 1.2.3在动物模型中进行靶点验证 1.2.4药动学及药物代谢 1.2.5为药物产品所做的准备 1.2.6可开发性标准的标志
当盐的形式和晶型发生改变时，许多 性质也会发生改变。具有最好的溶解度， 溶出率，稳定性以及其他性质等例如吸湿 性，这样的盐（如果是固体剂型的话将具 有很好的生物利用度）将被优先选择进入 整个开发阶段。
过程化学是一个研究范围很广的专 业，将影响药物的可开发性，但本书并不 讨论。虽然本书不讨论在过程化学方面药 物可开发性的标准，但是与过程化学在药 物研发的早期就经常合作，对找到合适的 盐和固态形式很有利。
药物分子如何与这些障碍相互作用取 决于该药物分子的特性，这些特性是该分 子在生理学以及生化学方面的性质，在第 四章我们将全面讨论药物分子的理化性质 以及它们对于药物传递和制剂的意义。
药代动力学和药效学提供了一个基本 的方法,通过允许数学建模的一个药物分子 与整个生物系统的相互作用来预测在体循 环的药物浓度，从而预测药理反应。对于 更好的了解这一系统可以使得药学专家使 用和操作系统，从而达到传递药物的目的。 第五章将讨论药动学及药效学的基本原理 和主题。基于药动学机理而设计的药物传 递方法是药物开发的基本概念。
深入理解药物的转运以及结 合我们新陈代谢的知识可以帮助预 测药物的口服吸收度。转运有关的 药物传递问题以及用来解决这些问 题的体内体外模型，将在后面几章 内容里进行介绍。
•
在现代药物传递中，前体药物， 靶向制剂，利用具有特殊载体的基质 都是非常有价值的例子。这些问题将 在各自的章节中进行讨论。 • 这本书的主要目的是让大家对于 药物传递有一个基本的认识，更多其 它细节内容可以在相关参考文献中找 到。
• 1.2.5为药物的产品的制备所做的 准备
在配方和制药工程的过程中，不恰当的盐 或者固态形式可能会引起潜在的药物传递和稳 定性问题(包括物理化学和化学方面）。针对 药物可开发性而对新药的性理化性质的调查应 该在药物研发的早期就开始进行。第四章将论 述影响药物传递的主要物化性质。
主要物化性质
• 溶解度是其中一个最重要的物理化学 性质。因为药物是先经过溶解成溶液状态 然后再被人吸收的。 • 药物的固态形式（药物盐的形式和晶 型）是另一个重要的因素，会影响药物溶 解性、溶出率，并影响药物最终的可开发 性。
影响新药可开发性的因 素：概论
讲 解 人 ： 彭 青 青
1.1制药行业面对的问题和挑战
药物的研发是一个昂贵 的、长期的、艰巨的过程。
纵轴单位：百万美元 最上面：总的研发成本
横轴单位：研发年数
一种新药物整个研发过程被分为几 个阶段：靶点或疾病的确定、目标化 合物的确认或发现、目标化合物的优 化、先导化合物的选择和进一步优化、 候选药物（供试药物）的认定和临床 试验。
在选择治疗策略时，你可能会考虑选择 化疗和抗血管新生剂(剥夺肿瘤细胞的营养), 两者或者单独运用或联合治疗。 在决定最佳剂量形式和方案时，你可能 考虑是否口服或静脉注射,或者两者都有,以 及该药是否应该给每日一次或多剂量。 这样分析后用于发展可开发性标准的框 架就形成了,而且能指导后面的研究工作。
• 1.2.2化学领域的进展
•
一份理想的体内模型应该包括各种生物化 学、细胞生物学以及生理学的各种条件,就像一 个真实的生命系统,可以更准确地比体外系统预 测潜在的候选药物在人体内的作用。 • 为验证化合物在动物模型上的有效性，需 要在各个方面进行评价。动物模型的药代动力 学参数，如在动物体内的吸收、分布、代谢， 对于其作为模型都很关键。
药动学及药物代谢经常缩写成 DMPK。在新药的研究和开发过程中 DMPK的总目标是预测候选药物在人 体内的作用。
主要药代动力学参数
• 动物的药动学（PK）参数用于药理学和安全性 评价，并为其他研究提供非常重要的信息（包 括全身和组织的情况）。 • 血液或血浆清除率经常被用来作为衡量从系统 循环中消除药物分子能力大小的标准。这与药 物在体内的浓度有关，从而影响药物功效与副 作用。 • 口服生物利用度对于口服药物的传递也是一项 非常重要的开发性标准。因为为了方便性和许 多其他的原因,在很多的情况下优先考虑口服剂 型。
药物化学一直是药物研发的的出发点 和动力。大型药物研发企业在活性化合物 研发早期，就采用随即化合物高通量筛选 方法，或者合理设计，再或者两者都有。
当确定了一类化合物结构后，我们需 要仔细的考察化学药品的易处理性，以及 仔细分析围绕核心结构而做的修饰。在分 析了一小部分化合物后，需要进行构效关 系的进一步探索（SAR）或者是进行定量 的活性结构关系的研究(QSAR)。