一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010533709.3
(22)申请日 2020.06.12
(71)申请人 浙江省农业科学院
地址 310021 浙江省杭州市江干区石桥路
198号浙江省农业科学院
(72)发明人 王丽坤　黄俊　吕要斌　章金明　
李晓维　张治军　
(74)专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569
代理人 代芳
(51)Int.Cl.
C07D 241/12(2006.01)
(54)发明名称
一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法
(57)摘要
本发明属于昆虫信息素技术领域，具体涉及
一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法。

本发
明提供了一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方
法，包括以下步骤：将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)
乙酮和水合肼的二聚乙二醇溶液混合，进行第一
还原反应，得到中间溶液；将所述中间溶液与碱
性物质混合，进行第二还原反应后提纯，得到所
述2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

本发明以1-(3,6-二
甲基吡嗪-2-基)乙酮、水合肼和碱性物质为反应
物，以二聚乙二醇为溶剂，直接通过还原法合成
2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

采用本发明提供的制
备方法制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的纯
度为88～97％，
收率为85～95％。

权利要求书1页 说明书7页 附图1页CN 111620825 A 2020.09.04
C N 111620825
A
1.一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法，包括以下步骤：
将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮和水合肼的二聚乙二醇溶液混合，进行第一还原反应，得到中间溶液；
将所述中间溶液与碱性物质混合，进行第二还原反应后提纯，得到所述2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水合肼的二聚乙二醇溶液中水合肼的质量浓度为40～85％。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述水合肼的二聚乙二醇溶液中的水合肼和1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮的摩尔比为1～20:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一还原反应的温度为120～200℃，时间为0.8～2.2h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质包括氢氧化钾、氢氧化钠和乙醇钠中的一种或多种。

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质与1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮的摩尔比为1～20:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二还原反应的温度为120～200℃，时间为0.2～6h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提纯包括依次进行的萃取、旋蒸和柱层析色谱分离。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析色谱分离用层析柱为硅胶层析柱，所述硅胶层析柱中硅胶粒径为100～200目；
所述柱层析色谱分离用流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.01～1:1。

权　利　要　求　书1/1页CN 111620825 A
一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于昆虫信息素技术领域，具体涉及一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法。

背景技术
[0002]红火蚁(Solenopsis invicta Buren)，是一种典型的农林业害虫，也是我国重要的植物检疫性有害生物。

红火蚁属于膜翅目(Hymenoptera)，蚁科(Formicidae)，火蚁属(Solenopsis)，是世界自然保护联盟(IUCN)收录的最具有破坏力的入侵生物之一。

红火蚁具有很强的攻击性，不仅对入侵地生态环境造成严重破坏，而且还会威胁人类生命安全，被红火蚁叮咬后可引起皮肤红肿起疱，并伴有灼烧疼痛感，有些易感人群被叮咬后甚至会导致过敏或死亡等严重后果。

[0003]2010年Vander Meer等首次发现并鉴定出红火蚁告警信息素(J Chem,2010,36: 163-170)，其结构为2-乙基-3,6-二甲基吡嗪，研究表明，告警信息素有明显的生物活性，能够引起红火蚁的告警行为，在一定浓度下，对红火蚁有吸引作用(J o u r n a l o f Agricultural&Food Chemistry,2014,62(49).)。

然而，由于合成方法和工艺的限制，现有商品化的红火蚁告警信息素大多含有2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的异构体2-乙基-3,5-二甲基吡嗪，并且2-乙基-3,5-二甲基吡嗪的质量含量达到55％；低纯度的红火蚁告警信息素难以满足科研要求且作为红火蚁告警信息素的灵敏度较低。

[0004]市售标准品2-乙基-3,6-二甲基吡嗪和2-乙基-3,5-二甲基吡嗪结构如式Ⅰ所示：
[0005]
[0006]现有技术(Journal of Agricultural and Food Chemistry,56(6),2147-2153, 2008)采用式Ⅱ所示合成路线制备2-乙基-3,6-二甲基吡嗪，但是采用该方法制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪会有较多的副产物生成，难以分离提纯，不易于得到高纯度的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪；
[0007]
[0008]此外，公开号为CN105237486A的中国专利公开了采用采用式Ⅲ所示合成路线制备得到高纯度的红火蚁告警信息素：
[0009]
[0010]然而，该反应过程中需要使用大量的水和浓硫酸，反应中温度不好控制，后处理需要大量碳酸钠调碱，易产生大量CO2，且中和反应放热，容易造成产物损失分解，该制备方法工艺复杂不宜进行工艺放大，难以进行实际应用和推广。

因此，如何采用简单的工艺制备得到高纯度的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪，以满足科研和市场需求是亟需解决的技术问题。

发明内容
[0011]为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法，该方法以1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮、水合肼和碱性物质为主原料，以二聚乙二醇为溶剂，通过还原法合成高纯度的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪；同时本发明提供的制备方法简单、安全高效，适合工业化生产。

[0012]本发明提供了一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法，包括以下步骤：[0013]将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮和水合肼的二聚乙二醇溶液混合，进行第一还原反应，得到中间溶液；
[0014]将所述中间溶液与碱性物质混合，进行第二还原反应后提纯，得到所述2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪。

[0015]优选的，所述水合肼的二聚乙二醇溶液中水合肼的质量浓度为40～85％。

[0016]优选的，所述水合肼的二聚乙二醇溶液中的水合肼和1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮的摩尔比为1～20:1。

[0017]优选的，所述第一还原反应的温度为120～200℃，时间为0.8～2.2h。

[0018]优选的，所述碱性物质包括氢氧化钾、氢氧化钠和乙醇钠中的一种或多种。

[0019]优选的，所述碱性物质与1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮的摩尔比为1～20:1。

[0020]优选的，所述第二还原反应的温度为120～200℃，时间为0.2～6h。

[0021]优选的，所述提纯包括依次进行的萃取、旋蒸和柱层析色谱分离。

[0022]优选的，所述柱层析色谱分离用层析柱为硅胶层析柱，所述硅胶层析柱中硅胶粒
径为100～200目；
[0023]所述柱层析色谱分离用流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.01～1:1。

[0024]本发明提供了一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法，包括以下步骤：将1-(3, 6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮和水合肼的二聚乙二醇溶液混合，进行第一还原反应，得到中间溶液；将所述中间溶液与碱性物质混合，进行第二还原反应后提纯，得到所述2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

本发明提供的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法，以1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮、水合肼和碱性物质为反应物，以二聚乙二醇为溶剂，直接通过还原法合成2-乙基-3,6-二甲基吡嗪，按照本发明提供的合成路线合成2-乙基-3,6-二甲基吡嗪，能够从源头上减少副产物的生成，产物具有较高的纯度。

本发明提供的制备方法简单、安全高效，适合工业化生产。

结合实施例可知，采用本发明提供的制备方法制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的纯度为88～97％，收率为85～95％。

附图说明
[0025]图1为市售红火蚁告警信息素标准品与实施例4制备得到的2-乙基3,6-二甲基吡嗪的TIC对比图；
[0026]图2为实施例4制备得到的2-乙基3,6-二甲基吡嗪的质谱图。

具体实施方式
[0027]本发明提供了一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法，包括以下步骤：[0028]将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮和水合肼的二聚乙二醇溶液混合，进行第一还原反应，得到中间溶液；
[0029]将所述中间溶液与碱性物质混合，进行第二还原反应后提纯，得到所述2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪。

[0030]在本发明中，若无特殊说明，所有原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。

[0031]本发明将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮和水合肼的二聚乙二醇溶液混合，进行第一还原反应，得到中间溶液。

在本发明中，所述水合肼的二聚乙二醇溶液中水合肼的质量浓度优选为40～85％，更优选为50～80％；所述水合肼的二聚乙二醇溶液中的水合肼和1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮的摩尔比优选为1～20:1，更优选为4～10:1，最优选为5～8: 1。

[0032]本发明对所述混合的方式无特殊限定，只要能够混合均匀即可。

在本发明中，所述第一还原反应的温度优选为120～200℃，更优选为150～170℃，时间优选为0.8～2.2h，更优选为2h。

[0033]得到中间溶液后，本发明将所述中间溶液与碱性物质混合，进行第二还原反应后提纯，得到所述2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

本发明优选将中间溶液冷却至室温后再与碱性物质混合；本发明对所述冷却的方式无特殊限定只要能够保证所述中间溶液冷却至室温即可。

[0034]在本发明中，所述碱性物质优选包括氢氧化钾、氢氧化钠和乙醇钠中的一种或多种，更优选为氢氧化钾；当所述碱性物质包括氢氧化钾、氢氧化钠和乙醇钠中的两种以上
时，本发明对所述碱性物质的配比物特殊要求，只要符合碱性物质与1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮的摩尔比即可。

在本发明中，所述碱性物质与1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮的摩尔比优选为1～20:1，更优选为4～8:1，最优选为5:1。

[0035]在本发明中，所述第二还原反应的温度优选为120～200℃，更优选为160～180℃；所述第二还原反应的时间优选为0.2～6h，更优选为4～5h。

在本发明中，所述第二还原反应优选在回流的条件下进行，使还原反应进行完全；同时中间溶液中少量的低沸点杂质也会在回流的条件充分蒸发掉，进一步提高产物的纯度。

本发明通过薄层色谱(TLC)检测判断原料检测点是否消失，当原料检测点消失说明还原反应进行完全，从而确定反应终点。

[0036]本发明以1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮、水合肼和碱性物质为反应物，以二聚乙二醇为溶剂，直接通过还原法合成2-乙基-3,6-二甲基吡嗪，具体合成路线如式Ⅳ所示：
[0037]
[0038]在本发明中，所述提纯优选包括依次进行的萃取、旋蒸和柱层析色谱分离。

具体的，优选包括如下步骤：
[0039]将第二还原的产物进行萃取，得到有机相；
[0040]将所述有机相进行旋蒸，得到粗产物；
[0041]将所述粗产物进行柱层析色谱分离，得到2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

[0042]本发明将第二还原的产物进行萃取，得到有机相。

本发明在进行萃取前优选将第二还原的产物冷却至室温后与水混合，得到混合溶液；本发明对所述冷却的方式无特殊限定只要能够冷却至室温即可；在本发明中，所述水的体积与第二还原产物的质量比优选为0.1～1mL:1g。

[0043]在本发明中，所述萃取用萃取剂优选包括乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、无水乙醚和四氯化碳中的一种或多种，更优选包括乙酸乙酯和/或无水乙醚；当所述萃取剂优选包括上述具体物质中的两种以上时，本发明对所述具体萃取剂的配比无特殊限定。

本发明对萃取剂的用量无特殊要求，只要能够实现萃取即可，萃取剂的体积用量优选为待萃取溶液体积的1/3～2/3。

在本发明中，所述萃取优选进行2～4次，更优选为3次。

[0044]得到有机相后，本发明将所述有机相进行旋蒸，得到粗产物。

本发明进行旋蒸前优选对有机相依次进行干燥和过滤，所述干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述干燥优选具体为将干燥剂和有机相混合，所述混合优选在超声条件下进行，所述超声的功率优选为290～310W，更优选为300W，所述超声的时间优选为50～60min。

所述干燥剂优选为无水硫酸镁；所述干燥剂的质量和有机相的体积比优选为1～10g:4～50mL，更优选为4～5g:15～20mL。

本发明对过滤无特殊要求，只要能够除去有机相中的固体物质即可。

在本发明中，所述旋蒸的温度优选为40～45℃，所述旋蒸的时间优选为5～10min，更优选为6min。

[0045]得到粗产物后，本发明将所述粗产物进行柱层析色谱分离，得到2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

在本发明中，所述柱层析色谱分离用层析柱优选为硅胶层析柱，所述硅胶层析柱中
硅胶粒径优选为100～200目；所述柱层析色谱分离用流动相优选为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为0.01～1:1。

[0046]为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

[0047]实施例1
[0048]将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮(180.1mg，1.2mmol)和质量浓度为85％的水合肼的二聚乙二醇溶液(30mL)混合后在150℃下进行第一还原反应2h，得到中间溶液；其中水合肼的二聚乙二醇溶液中水合肼的质量为357.2mg，摩尔质量为6mmol；
[0049]将中间溶液冷却至室温后与氢氧化钾(269.3mg，4.8mmol)混合，在180℃下回流进行第二还原4h；
[0050]将回流产物冷却至室温后与30mL水混合，得到水相；利用20mL乙酸乙酯对水相进行萃取，重复萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，得到萃取后有机相；将萃取后有机相与15g无水硫酸镁混合在300W的条件下超声1h后进行过滤，得到滤液；将所述滤液进行旋蒸(40℃，5min)，得到粗产物；将粗产物进行柱层析色谱分离得到2-乙基-3,6-二甲基吡嗪；其中所述柱层析色谱分离用层析柱为粒径为100～200目的硅胶层析柱；所述柱层析色谱分离用流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:10。

[0051]实施例2
[0052]将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮(300.4mg，2mmol)和质量浓度为85％的水合肼的二聚乙二醇溶液(40mL)混合后在150℃下进行第一还原反应2h，得到中间溶液；其中水合肼的二聚乙二醇溶液中水合肼的质量为942.3mg，摩尔质量为16mmol；
[0053]将中间溶液冷却至室温后与氢氧化钾(560.1mg，10mmol)混合，在180℃下回流进行第二还原5h；
[0054]将回流产物冷却至室温后与40mL水混合，得到水相；利用25mL乙酸乙酯对水相进行萃取，重复萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，得到萃取后有机相；将萃取后有机相与20g无水硫酸镁混合在300W的条件下超声超声1h后进行过滤，得到滤液；将所述滤液进行旋蒸(40℃，6min)，得到粗产物；将粗产物进行柱层析色谱分离得到2-乙基-3,6-二甲基吡嗪；其中所述柱层析色谱分离用层析柱为粒径为100～200目的硅胶层析柱；所述柱层析色谱分离用流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:15。

[0055]实施例3
[0056]将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮(225.3mg，1.5mmol)和质量浓度为85％的水合肼的二聚乙二醇溶液(50mL)混合后在150℃下进行第一还原反应2h，得到中间溶液；其中水合肼的二聚乙二醇溶液中水合肼的质量为357.2mg，摩尔质量为6mmol；
[0057]将中间溶液冷却至室温后与氢氧化钾(673.3mg，12mmol)混合，在180℃下回流进行第二还原4h；
[0058]将回流产物冷却至室温后与35mL水混合，得到水相；利用20mL无水乙醚对水相进行萃取，重复萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，得到萃取后有机相；将萃取后有机相与10g无水硫酸镁混合在300W的条件下超声50min后进行过滤，得到滤液；将所述滤液进行旋蒸(45℃，5min)，得到粗产物；将粗产物进行柱层析色谱分离得到2-乙基-3,6-二甲基吡嗪；其中所述柱层析色谱分离用层析柱为粒径为100～200目的硅胶层析柱；所述柱层析色谱分
离用流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:20。

[0059]实施例4
[0060]将1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)乙酮(120.1mg，0.8mmol)和质量浓度为85％的水合肼的二聚乙二醇溶液(30mL)混合后在150℃下进行第一还原反应2h，得到中间溶液；其中水合肼的二聚乙二醇溶液中水合肼的质量为471.2mg，摩尔质量为8mmol；
[0061]将中间溶液冷却至室温后与氢氧化钾(448.9mg，6.4mmol)混合，在180℃下回流进行第二还原4h；
[0062]将回流产物冷却至室温后与25mL水混合，得到水相；利用25mL无水乙醚对水相进行萃取，重复萃取3次，将3次萃取后的有机相合并得到萃取后有机相；将萃取后有机相与10g无水硫酸镁混合在300W的条件下超声1h后进行过滤，得到滤液；将所述滤液进行旋蒸(40℃，6min)，得到粗产物；将粗产物进行柱层析色谱分离得到2-乙基-3,6-二甲基吡嗪；其中所述柱层析色谱分离用层析柱为粒径为100～200目的硅胶层析柱；所述柱层析色谱分离用流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:20。

[0063]将实施例4制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪和市售红火蚁告警信息素标准品进行GC-MS检测，得到总离子流色谱图(TIC)如图1所示。

由图1可以知道，市售红火蚁告警信息素标准品含有两种异构体，而实施例4制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪仅含有一种物质，即Rt为6.26的化合物，说明按照本发明提供的制备方法能够获得单一的2-乙基3,6-二甲基吡嗪，无其它副产物。

[0064]利用质谱仪检测实施例4制备得到的产物，得到质谱图如图2所示，通过质谱解析可以知道实施例4制备得到的化合物为2-乙基3,6-二甲基吡嗪。

结合图1和图2可以知道按照本发明提供的制备方法能够制备得到高纯度的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪。

[0065]对实施例1～3制备得到的产物进行GC-MS检测，得到的总离子流色谱图和图1一致；对实施例1～3制备得到的产物进行质谱检测得到的质谱图和图2一致。

[0066]利用气相色谱(GC)检测实施例1～4制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的纯度，其结果列于表1中；根据公式(收率＝实际制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的质量/理论上反应得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的质量)计算实施例1～4制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的收率，其结果列于表1中。

[0067]表1实施例1～4制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的纯度和收率
[0068]
[0069]由表1的结果可知，按照本发明提供的方法制备得到的2-乙基-3,6-二甲基吡嗪具有较高的纯度和收率，其中2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的纯度为88～97％，收率为85～95％。

[0070]尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，
而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

图1
图2。