肝内胆汁淤积性疾病的治疗[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201780033512.X
(22)申请日 2017.04.26
(30)优先权数据
62/343,688 2016.05.31 US
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2018.11.29
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/US2017/029620 2017.04.26
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2017/209865 EN 2017.12.07
(71)申请人 西玛贝医药公司
地址 美国加利福尼亚
(72)发明人 波尔·布德斯　
查尔斯·A ·麦克沃特　
(74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限责任公司 11240代理人 张英　沈敬亭(51)Int.Cl.A61K 31/192(2006.01)A61P 1/16(2006.01)
(54)发明名称
肝内胆汁淤积性疾病的治疗
(57)摘要
通过利用赛乐达帕或其盐的疗法治疗肝内
胆汁淤积性疾病。

权利要求书1页 说明书7页CN 109195594 A 2019.01.11
C N 109195594
A
1.一种化合物，其为赛乐达帕或其盐，用于在治疗肝内胆汁淤积性疾病中应用，其中当剂量是以赛乐达帕计算时，所述化合物的日剂量为5-50mg。

2.根据权利要求1所述的用于应用的化合物，其中所述化合物是赛乐达帕L -赖氨酸二水合物盐。

3.根据权利要求1或2所述的用于应用的化合物，其中所述化合物是口服给药的。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于应用的化合物，其中当所述剂量是以赛乐达帕计算时，赛乐达帕或其盐的所述日剂量为10-35mg。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于应用的化合物，其中所述赛乐达帕或其盐按一次/天给药。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于应用的化合物，其中所述肝内胆汁淤积性疾病是原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性肝内胆汁淤积，或阿拉杰里综合征。

7.根据权利要求6所述的用于应用的化合物，其中所述肝内胆汁淤积性疾病是原发性胆汁性胆管炎。

8.根据权利要求6所述的用于应用的化合物，其中所述肝内胆汁淤积性疾病是原发性硬化性胆管炎。

9.根据权利要求6所述的用于应用的化合物，其中所述肝内胆汁淤积性疾病是进行性家族性肝内胆汁淤积。

10.根据权利要求6所述的用于应用的化合物，其中所述肝内胆汁淤积性疾病是阿拉杰里综合征。

权　利　要　求　书1/1页CN 109195594 A
肝内胆汁淤积性疾病的治疗
技术领域
[0001]本发明涉及肝内胆汁淤积性疾病的治疗。

背景技术
[0002]肝内胆汁淤积性疾病
[0003]胆汁淤积是一种从肝脏到十二指肠的胆汁流动减慢或阻塞的病症。

胆汁淤积可以方便地分为两类：肝内胆汁淤积，发生在肝脏内部，胆汁形成受到各种疾病、长期静脉营养或某些药物(诸如某些抗生素)的副作用的干扰；和肝外胆汁淤积，发生在肝脏外部，通常是胆汁的流动被胆管的部分或完全机械闭合阻碍，例如被胆管肿瘤、囊肿、胆管结石、狭窄或胆管上的压力；但是原发性硬化性胆管炎(PSC)可能发生在肝内，也可能发生在肝外。

胆汁淤积的常见症状包括疲劳、瘙痒(发痒)、黄疸和黄色瘤(皮肤下富含胆固醇的物质沉积)。

胆汁淤积的影响是深远和广泛的，导致肝病恶化伴全身性疾病、肝功能衰竭和肝移植的需要。

[0004]肝内胆汁淤积性疾病按频率递减的顺序包括原发性胆汁性胆管炎(PBC，以前称为原发性胆汁性肝硬化)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)和阿拉杰里(Alagille)综合征(AS)，
[0005]PBC是肝脏的自身免疫性疾病，其特征在于肝内小胆管的缓慢进行性破坏，其中小叶内导管在疾病早期受到影响。

当这些导管受损时，胆汁会在肝脏中聚集(胆汁淤积)，并且随着时间的推移会损害组织，从而导致瘢痕形成、纤维化和肝硬化。

最近的研究已经表明，它可能会影响3,000-4,000人中的最高达1人，性别比例为女性比男性至少9：1。

PBC无法治愈，肝移植通常是必要的；但是药物，诸如可减少胆汁淤积并改善肝功能的熊去氧胆酸(UDCA，ursodiol)、可吸收胆汁酸的消胆胺、用于疲劳的莫达非尼，和脂溶性维生素(维生素A、D、E和K，因为胆汁流量减少使得这些维生素难以被吸收)，可以减缓其进展，从而延长正常寿命和生活质量。

UDCA是美国唯一批准的用于治疗PBC的药物。

日本研究人员已经报道，向UDCA添加苯扎贝特、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和孕烷X受体激动剂有助于治疗UDCA单药治疗难以改善的患者，改善血清胆酶、胆固醇(C)和甘油三酯(TG)。

[0006]PSC是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征在于肝内或肝外胆管炎症和纤维化，最终导致肝硬化。

炎症的根本原因被认为是自身免疫；并且尽管据报道这种疾病因国家而异，但是大约有四分之三的PSC患者患有炎症性肠病，通常是溃疡性结肠炎，其流行率一般报告约为10,000分之一，性别比例一般报告为男性。

标准治疗包括UDCA，其已被证明可降低PSC患者的肝酶数升高，但未改善肝脏存活率或总体存活率；还包括抗瘙痒药、消胆胺、脂溶性维生素以及用来治疗感染(细菌性胆管炎)的抗生素。

在2009年报告的一项研究中，长期大剂量UDCA治疗与PSC血清肝试验的改善相关，但并未改善生存率，并且与较高的严重不良事件发生率有关。

肝移植是唯一经证实的长期治疗方法。

[0007]PFIC是指三种类型的儿童常染色体隐性遗传性疾病，伴有肝内胆汁淤积：家族性肝内胆汁淤积缺乏1型(PFIC-1)、胆盐输出泵缺乏(PFIC-2)、多药耐药蛋白缺乏3型(PFIC-3)。

它们的总发病率为50,000到100,000分之一。

该疾病的发病通常在2岁之前，PFIC-3通常
最早出现，但患者甚至在青春期才被诊断为PFIC。

患者通常表现出胆汁淤积、黄疸和未能茁壮成长；强烈的瘙痒是其特征。

可能会出现脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏症。

生化标志物包括PFIC-1和PFIC-2中的正常的γ-谷氨酰转肽酶(GGT)，但PFIC-3中显著升高的GGT；同时血清胆汁酸水平大大升高；但是血清胆固醇水平通常不会升高，如通常在胆汁淤积中所见，因为该疾病是由于转运蛋白而不是胆管细胞的解剖学问题造成的。

该疾病在无肝移植的情况下通常是进行性的，导致儿童肝功能衰竭和死亡；在PFIC-2中肝细胞癌可能在很早的时候就发展。

使用UDCA进行药物治疗是常见的；在PFIC-1中以脂溶性维生素、消胆胺和胰酶作为补充。

[0008]AS，也称为阿拉杰里-沃森综合征、症状性胆管缺乏和动脉肝脏发育不良，是一种与肝脏、心脏、眼睛和骨骼异常以及特征性的面部特征相关的常染色体显性疾病；发病率约为100,000分之一。

肝脏异常是肝脏内胆管的狭窄和畸形；这些导致胆汁流阻塞，引起肝硬化(瘢痕形成)。

AS主要由位于20号染色体上的Jagged1基因的变化引起。

在3-5％的情况中，整个基因从20号染色体的一个拷贝中删除(缺失)；在其余部分中，Jagged1 DNA序列中存在变化或突变。

在极少数情况下(不到1％)，另一个基因Notch2的变化导致AS。

在大约三分之一的情况中，突变是遗传的；在大约三分之二的情况下，突变在这种情况下是新的。

尽管肝脏疾病的严重程度通常在3至5岁时达到峰值并且通常在7至8岁时消退，但AS无法治愈。

在一些人中，肝病会发展为终末期肝脏疾病，并可能需要肝移植；大约15％的AS患者需要进行肝移植。

许多不同的药物，例如UDCA，已被用于改善胆汁流动和减少瘙痒，并且许多患者被给予高剂量的脂溶性维生素。

[0009]碱性磷酸酶(ALP)和GGT是胆汁淤积的关键标志物。

虽然其中一个单独升高并不表示胆汁淤积，而确认需要其它参数，ALP和GGT都升高表明胆汁淤积；两者都减少则表明胆汁淤积的改善。

因此，ALP和GGT水平是肝内胆汁淤积性疾病中存在的胆道病理生理学的生化标志物，并且ALP水平已被用作肝内疾病(诸如PBC)的临床研究中的主要结果标志物(包括在导致FDA批准奥贝胆酸的研究中)。

[0010]肝内胆汁淤积性疾病的治疗
[0011]如上所述，UDCA是肝内胆汁淤积性疾病的常见治疗方法，因为它具有减少胆汁淤积和改善肝功能的作用。

然而，2012年PBC对UDCA的Cochrane评价发现，尽管UDCA显示肝脏病理学、黄疸和腹水的生物标志物减少，但在医学文献中没有证据表明UDCA对死亡或肝移植有任何益处，而它的使用与体重增加和成本有关。

[0012]奥贝胆酸(6α-乙基鹅去氧胆酸，Intercept制药的OCALIVA)，一种半合成的胆汁酸类似物，是一种强效的法尼醇X受体激动剂，最近已被美国FDA批准用于治疗PBC。

然而，对于许多肝内胆汁淤积性疾病患者而言，唯一的长期治疗方法是肝移植。

[0013]期望开发用于肝内胆汁淤积性疾病的药理学治疗。

[0014]赛乐达帕(Seladelpar)
[0015]赛乐达帕(推荐的INN)是下式的化合物
[0016]
[0017]赛乐达帕的化学名为(R)-2-(4-((2-乙氧基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)硫代)-2-甲基苯氧基)乙酸[由CHEMDRAW ULTRA 12.0生成的IUPAC名称]，并且代码为MBX-8025。

赛乐达帕及其合成、配制和用途公开于例如美国专利第7301050号(表1中的化合物15，实例M，权利要求49)，美国专利第7635718号(表1中的化合物15，实例M)和美国专利第8106095号(表1中的化合物15，实例M，权利要求14)。

赛乐达帕赖氨酸(L-赖氨酸)盐和相关化合物公开在美国专利第7709682号中(所有实例中的赛乐达帕L-赖氨酸盐，要求保护的结晶形式)。

[0018]赛乐达帕是一种具有口服活性、强效的(2nM)过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂。

其具有特异性(与PPARα和过氧化物酶体增殖物激活受体γ相比为>600倍和>2500倍)。

PPARδ的激活促进脂肪酸氧化和利用，改善血浆脂质和脂蛋白代谢、葡萄糖利用和线粒体呼吸，并保持干细胞稳态。

根据美国专利第7301050号，PPARδ激动剂，例如赛乐达帕，被建议用于治疗PPARδ介导的病症，包括“糖尿病、心血管疾病、代谢X综合征、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇血症、超低密度蛋白(LDL)-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖“，其中血脂异常包括高甘油三酯血症和混合性高脂血症。

[0019]混合性血脂异常中赛乐达帕L-赖氨酸二水合物盐的2期研究(6组，30名受试者/组：每日一次口服安慰剂、阿托伐他汀(ATV)20mg、或赛乐达帕L-赖氨酸二水合物盐50或100mg(以游离酸计)胶囊单独或与ATV 20mg联合使用，8周)已经被Bays等人“MBX-8025，新型过氧化物酶体增殖物受体δ激动剂：用和不用阿托伐他汀治疗的血脂异常超重患者的血脂和其他代谢作用(A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δAgonist:Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin)”，以及J.Clin.Endocrin.Metab.,96(9),2889-2897(2011)和Choi 等人“PPARδ激动剂MBX-8025对致动脉粥样硬化性血脂异常的影响(Effects of the PPAR-δagonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia)”，Atherosclerosis，220,470-476 (2012)所报道。

与安慰剂相比，赛乐达帕单独和与ATV联合使用显著(P<0.05)使载脂蛋白B-100降低20-38％，LDL降低18-43％，甘油三酯(TG)降低26-30％，非HDL-C降低18-41％，游离脂肪酸降低16-28％，高敏C反应蛋白降低43-72％；其使HDL-C升高了1-12％，同时减少了代谢综合征患者的数量和小LDL颗粒的优势。

赛乐达帕将小/非常小LDL颗粒减少40-48％，而使用ATV减少25％；赛乐达帕使大LDL颗粒增加34-44％，而使用ATV减少30％。

赛乐达帕显著降低ALP 32-43％，而对照组仅降低4％，ATV组降低6％；并且显著降低GGT 24-28％，而对照组仅降低3％，ATV组降低2％。

因此，赛乐达帕纠正混合性血脂异常中的所有三种脂质异常-降低TG和LDL并提高HDL，选择性地消耗小而密LDL颗粒(92％)，减少心血管炎症，并改善其他代谢参数(包括降低血清转氨酶)，增加胰岛素敏感性(降低稳态模型评估-胰岛素抗性、空腹血糖和胰岛素)，降低GGT和ALP，显著(>2倍)降低符合代谢综合征标准的受试者的百分比，以及趋向于腰围减小和瘦体重增加。

赛乐达帕是安全的并且通常耐受良好，并且还降低
了肝酶水平。

如美国专利申请公开第2010 0152295号中所解释的，赛乐达帕将LDL粒度模式I(主要的LDL粒度为25.75nm至26.34nm)转换为模式A(主要的LDL粒度大于26.34nm)；模式B (主要的LDL粒径小于25.75nm)转换为模式I或A，其中LDL粒径通过梯度凝胶电泳测量。

发明内容
[0020]本发明是一种治疗肝内胆汁淤积性疾病的方法，包括赛乐达帕或其盐的给药。

[0021]由于赛乐达帕可降低肝内胆汁淤积性疾病中升高的碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶，因此其使用将导致胆汁淤积减少并为这些疾病提供有效治疗(已知其它药物，诸如也可降低血脂异常患者中ALP和GGT的贝特类药物，可减少肝内胆汁淤积性疾病中的胆汁淤积。

) [0022]本发明的优选实施方式的特征在于本说明书和本申请所提交的权利要求1至10的特征。

具体实施方式
[0023]定义
[0024]“肝内胆汁淤积性疾病”及其治疗描述于背景技术中标题为“肝内胆汁淤积性疾病”和“用于肝内胆汁淤积性疾病的治疗”的小节中。

[0025]人体内肝内胆汁淤积性疾病的“治疗”或“治疗方法”包括以下一种或多种：[0026](1)预防或降低发生肝内胆汁淤积性疾病的风险，即使肝内胆汁淤积性疾病的临床症状不发生在可能易患肝内胆汁淤积性疾病但尚未出现或表现出肝内胆汁淤积性疾病症状的受试者中(即预防)；
[0027](2)抑制肝内胆汁淤积疾病，即阻止或减少肝内胆汁淤积疾病或其临床症状的发展；以及
[0028](3)缓解肝内胆汁淤积性疾病，即使肝内胆汁淤积性疾病消退、逆转或改善，或减少其临床症状的数量、频率、持续时间或严重程度。

[0029]赛乐达帕或赛乐达帕盐的“治疗有效量”是指当给予人用于治疗肝内胆汁淤积疾病时足以实现肝内胆汁淤积疾病治疗的量。

特定受试者的治疗有效量根据待治疗的受试者的年龄、健康和身体状况，肝内胆汁淤积疾病及其程度，医学状况的评估和其他相关因素而变化。

预计治疗有效量将落入可通过常规试验确定的相对宽的范围内。

[0030]“赛乐达帕”在背景技术的标题为“赛乐达帕”的小节中描述。

[0031]赛乐达帕的盐(例如，药学上可接受的盐)包括在本发明中，并且可用于本申请中描述的方法。

这些盐优选与药学上可接受的酸形成。

参见，例如，“药学上可接受的盐手册(Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts)”，Stahl和Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zürich，Switzerland，广泛讨论药用盐、它们的选择、制备和用途。

除非上下文另有要求，否则提及赛乐达帕即是提及该化合物及其盐。

[0032]因为赛乐达帕含有羧基，当存在的酸性质子与无机或有机碱反应时，它可能形成盐。

通常，用含有适当阳离子的过量碱性试剂诸如氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理赛乐达帕。

诸如Na+、K+、Ca2+、Mg2+和NH4+的阳离子是药学上可接受的盐中存在的阳离子的实例。

因此，合适的无机碱包括氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

盐也可以使用有机碱制备，诸如伯、仲和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代的胺和环胺，包括异丙胺、三甲胺、二乙
胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、氢化胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶等。

如“赛乐达帕”小节中所述，赛乐达帕目前被配制为其L-赖氨酸二水合物盐；并且赛乐达帕也作为其钙盐在临床试验中进行了研究。

[0033]“包含”或“含有”及其语法变体是包含词而非限制性词语，并且意在指定所述组分、组、步骤等的存在但不排除其他组分、组、步骤等的存在或添加。

因此，“包含”并不意味着“由......组成”，“基本上由......组成”或“仅由......组成”；例如，“包含”化合物的制剂必须含有该化合物，但也可含有其它活性成分和/或赋形剂。

[0034]制剂和给药
[0035]赛乐达帕可以通过适合于正在治疗的受试者的任何途径和受试者病症的性质来给药。

给药途径包括注射给药，包括静脉、腹膜内、肌肉和皮下注射，通过局部应用、鼻喷雾剂、栓剂等的透粘膜或透皮递送给药，或者可以口服给药。

制剂可任选为脂质体制剂、乳剂、设计用于跨粘膜或透皮制剂给药的制剂。

用于这些给药方法中的每一种的合适制剂可以在例如“雷明顿：药学的科学与实践(Reming ton:The Science a nd Pra ctice of Pharmacy)”，第20版，Gennaro编辑，Lippincott Williams和Wilkins，美国宾夕法尼亚州费城中找到。

因为赛乐达帕是口服可用的，典型的制剂将是口服制剂，并且典型的剂型将是用于口服给药的片剂或胶囊剂。

如“赛乐达帕”小节中所述，赛乐达帕已配制成胶囊用于临床试验。

[0036]根据预期的给药方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，优选为适于单次给药精确剂量的单位剂型。

除有效量的赛乐达帕外，该组合物可含有合适的药学上可接受的赋形剂，包括有助于将活性化合物加工成可药用的制剂的佐剂。

“药学上可接受的赋形剂”是指赋形剂或赋形剂的混合物，其不干扰活性化合物的生物活性的有效性，并且对其给药的受试者无毒或相反合乎需要的。

[0037]对于固体组合物，常规赋形剂包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁，糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。

药理学上可施用的液体组合物可以例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散在水或水性赋形剂(诸如例如水、盐水、葡萄糖水溶液等)中制备，从而形成溶液或混悬液。

如果需要，待给药的药物组合物还可含有少量无毒辅助赋形剂，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。

[0038]对于口服给药，组合物将通常采用片剂或胶囊的形式；或者，尤其是用于儿科用途，它可以是水性或非水性溶液、混悬液或糖浆。

片剂和胶囊是优选的口服给药形式。

用于口服使用的片剂和胶囊通常包括一种或多种常用的赋形剂，诸如乳糖和玉米淀粉。

通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。

当使用液体混悬液时，活性剂可与乳化和混悬赋形剂组合。

如果需要，也可加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。

用于掺入至口服制剂中的其它任选的赋形剂包括防腐剂、助悬剂、增稠剂等。

[0039]通常，将赛乐达帕的药物组合物或包含赛乐达帕组合物的试剂盒包装在具有标签或说明书或两者的容器中，表明药物组合物或试剂盒在治疗肝内胆汁淤积性疾病中的用途。

[0040]用于口服给药的赛乐达帕或其盐的合适量预计为5-50mg/天，优选10-35mg/天，当
所述量以赛乐达帕计时，对于患有肝内胆汁淤积性疾病的成年受试者，取决于疾病和疾病的阶段以及诸如肝肾功能的因素。

也就是说，在诸如PSC和PBC的疾病中用于成人口服给药的赛乐达帕的合适量将等于或低于先前临床试验中使用的量的下限，但是在实例2中描述的试验范围内。

对于患有诸如AS和PFIC的疾病的儿童的受试者，根据年龄和体重等其它因素，将适当向上述外部范围的下限减少剂量。

[0041]治疗肝内胆汁淤积性疾病领域的普通技术人员将能够确定用于特定疾病、疾病阶段和患者的治疗有效量的赛乐达帕或赛乐达帕盐，以依赖个人知识和本申请的披露无需过度实验的情况下达到治疗有效量。

[0042]实施例
[0043]实施例1
[0044]试验受试者为成人，男性或女性，通过以下三个标准中的至少两个诊断为PBC：(a)碱性磷酸酶(ALP)高于正常上限(ULN)至少六个月的病史，(b)免疫荧光上的阳性抗线粒体抗体滴度>1/40，或通过酶联免疫吸附测定的M2呈阳性，或阳性PBC特异性抗核抗体，以及
(c)记录的肝脏活检结果与PBC一致，过去12个月服用稳定和推荐剂量的UDCA，并且ALP≥
1.67×ULN。

排除标准包括AST或ALT≥3×ULN，总胆红素(TBIL)≥2×ULN，自身免疫性肝炎或慢性病毒性肝炎病史，PSC，正在使用贝特类药物或辛伐他汀，在过去两个月内使用秋水仙碱、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、或全身性类固醇，对PBC进行实验性治疗，以及使用实验性或未经批准的免疫抑制剂。

主要研究终点是ALP降低，次要终点是受试者的应答率达到ALP<1.67×ULN和总胆红素在正常限度内，且ALP降低>15％。

另外的次要终点是GGT、TBIL和5'-核苷酸酶的变化，这些是胆汁淤积的其它公认的生化标志物。

受试者随机口服接受安慰剂，50mg/天或200mg/天的赛乐达帕12周。

在研究期间，观察到转氨酶无症状增加的有三例(200mg中有两例，50mg组中有一例)。

三者在停止治疗时均可逆转，并未伴有TBIL升高。

由于该研究已显示出明确的疗效信号，因此该研究已停止。

在研究揭盲后，使用研究加入的完成至少两周的治疗的26名受试者(安慰剂组10名，50mg/天赛乐达帕组9名和200mg/天赛乐达帕组7名)的数据，分析主要终点ALP的变化。

根据原始统计计划，使用最后一次观察计算ALP 的变化。

对于50mg/天和200mg/天剂量组，ALP从基线开始分别平均降低57％和62％，而安慰剂组为0.37％(两者均p<0.0001)。

尽管基线ALP水平在239、313和280U/L不同，但安慰剂、50mg/天和200mg/天组的应答率分别为10％、67％和100％。

比较50mg/天和200mg/天组与安慰剂的应答率的p值分别为0.020和0.0004(费舍尔精确检验)。

因此，赛乐达帕在患有PBC的受试者中表现出快速且有效的抗胆汁淤积作用。

缺乏剂量反应表明较低剂量也可能有效。

由于最近完成的赛乐达帕临床前研究显示，药物的主要消除途径是通过胆汁，药物浓缩在胆汁中，并且由于PBC受试者的胆汁流量受损，因此在患有PBC的受试者中，药物暴露于肝脏可能比先前临床研究中肝功能正常的受试者更高，这解释了更强效的抗胆汁淤积作用和转氨酶作用。

接受赛乐达帕的受试者也表现出代谢参数的改善，包括50mg/天和200m/天剂量组的LDL-C分别降低16和26％，而安慰剂给药两周后降低0.8％。

值得注意的是，尽管有强效的抗胆汁淤积作用，但在治疗中没有瘙痒不良事件的报告。

[0045]实施例2
[0046]患有肝内胆汁淤积疾病诸如PBC的成年受试者口服治疗剂量为5、10、25或50mg/天的赛乐达帕。

受试者可以使用他们常用的其它药物，包括UDCA。

在研究之前和研究期间，例
如在研究期间每4周和在最后一次赛乐达帕治疗后4周，对受试者进行评估，以进行安全性和药效学评估。

在每次就诊时，禁食12小时后抽血并收集尿液；并进行标准代谢组、全血细胞计数和标准尿分析。

分析血液的TC、HDL-C、TG、VLDL-C、LDL-C和载脂蛋白B，肝功能标志物，诸如总的和骨特异性碱性磷酸酶，γ谷氨酰转肽酶，以及总胆红素和结合胆红素。

受试者还保留健康日记，每次就诊时都会对其进行检查。

受试者表现出疾病的改善，例如ALP和GGT的降低。

[0047]虽然已经结合具体实施方式和实施例描述了本发明，但是本领域普通技术人员在考虑到本技术和本公开内容后，显而易见的是，具体公开的材料和方法的等同物也将是适用的；并且这些等同物旨在包括在以下权利要求中。