四环素分子结构和性质

四环素类药物
—— 四环素的分子结构与性质
一．四环素的分子结构
Tetracyclines 结构：多环并四苯羧基酰胺
碳 核：
{氢化并四苯（四环）}
● 发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm-350nm
● 功能团：二甲胺基（pKa=7.5),酚羟基(pKa=6.5),三羰基甲烷系统（pKa=3.3)pI=5.4酰胺基。

● 四环素类型
OH
O
OH
O
OH
O
N
H 2N CH 3
C
H 3OH
可变部分
基本结构
二．四环素的性质 物理性质
性状：该盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性；在空气中稳定，遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。

在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。

对革兰氏阳性和阴性细菌，各种立克次氏体、螺旋体、大型病毒等有抑制作用。

用于治疗肺炎、斑疹伤寒、阿米巴痢等。

供口服。

但有呕吐、恶心、腹泻等副作用。

可由金霉素脱氯制得，或由培养能产生四环素的放线菌的发酵液中提取。

密度：1.644g/cm3
熔点：172-174℃ (dec.)
沸点：790.622°C at 760 mmHg
闪点：431.953°C
蒸汽压：0mmHg at 25°C
旋光性：四环素类抗生素分子中具有不对称碳原子，因此有旋光性，可用于定性、定量分析。

溶解度:4>pH>8,可得到高浓度水溶液，过剩的酸能防止水解，pH=4.5—7,.2时难溶于水。

化学性质
（一）酸碱性
本类抗生素的母核上C4位上的二甲氨基[-N(CH3)2]显弱碱性;C10位上的酚羟基(-OH)和两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统(式中虚线内所示部分)显弱酸性,故四环素类抗生素是两性化合物.遇酸及碱,均能生成相应的盐,但在碱性水溶液中不稳定，故多制成盐酸盐，临床上多应用盐酸盐。

（二）稳定性
固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC外，均不稳定。

对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。

（三）差向异构化性质
四环素类抗生素在弱酸性(Ph2.0~6.0)溶液中会发生差向异构化。

这个反应是由于A环上手性碳原子C4构型的改变，发生差向异构化，形成差向四环素类，生物活性大大降低，而失去抗菌能力。

阴离子存在，特别是高价有机酸，差向化速度增加很快。

无机酸，各磷酸除硫酸，也会使差向化速度增大。

差向化后在酸碱中都很稳定，比旋度负值很大，水中溶解度也较大，但水溶液在紫外光中吸收度很低。

（四）降解性质 ① 酸性降解
在酸性条件下（pH<2），特别是在加热情况下，四环素类抗生素C6上的醇羟基和C5a 上的氢发生反式消去反应生成脱水四环素（ATC ）;
OH
O
OH
O
OH
O
N
H 2N CH 3
CH 3OH OH
C
H 3H
OH
O OH
O
OH
O
N
H 2N
CH 3
CH 3OH OH
C
H 3H OH
O
OH
O
OH
O
N
H 2N
CH 3
CH 3
OH OH
C
H 3H -H 2O
OH O
O
O
OH
O N
H 2N
CH 3
CH 3OH
CH 3
H
OH
O
O
OH
O
N
H 2N
CH 3
CH 3OH CH 3
OH
② 碱性降解：在碱性溶液中，由于氢氧离子的作用，C6上的羟基形成氧负离子，向C11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C 环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体
（五）紫外吸收和荧光性质
本类抗生素分子内含有共轭双键系统，在紫外光区有吸收。

这些抗生素在紫外光照射下产生荧光，他们的降解产物也具有荧光。

可用于区别不同的四环素类抗生素。

利用这一性质，在TLC 鉴别法中常用于斑点检出。

（六）氧化降解
接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物，久贮颜色变深。

（七）形成螯合物
在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。

这不仅给临床使用制成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时的血药浓度。

由于四环素类能合钙离子形成络合物，在体内，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生
OH
O
OH
O
OH
O
N
H 2N
CH 3
CH 3
OH O
-
C
H 3H
OH
O
O
OH
O N
H 2N
CH 3
CH 3OH
CH 3
O O
牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。

因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。

螯合物位置是11,12b-二酮系统。

螯合物的稳定性次序为：Fe3+>Al l3+>Ca2+>Co2+>Mn2+>Mg2+
其中以Ca—Mg复盐溶液度较低。

β-2酮系统为酸性集团，沉淀应在pH8.5-9.0中进行。

这是提取的重要依据之一Ca—Mg复盐在醇（低级醇）中的溶解度。

随着CaCl2浓度的增加而增加，而其盐酸盐则随CaCl2浓度的增加而减少。

这是由碱制备盐酸盐的最佳方法。

四环素能与尿素形成等当量复合物。

属四环素的特异性反应。