新生儿与全肠外营养有关的胆汁淤积

新生儿与全肠外营养有关的胆汁淤积
完全肠道外营养(total parenteral nutrition,TPN)在新生儿领域已应用连年，与其相关的并发症也有报导，其中与TPN有关胆汁淤积(TPN-associated cholestasis,TPNAC)是较常见和较严峻的并发症之一，极少数可进展为胆汁淤积性肝硬化、肝功能衰竭。

为了对该并发症有一较全面了解，避免或减少该并发症的发生，有必要对最近几年研究进展作一综述。

1 病因
目前对单一的病因很难确立，大多学者以为可由多因素引发。

细菌易位细菌易位已被以为是应用TPN期间引发肝功能异常的因素之一。

现已知新生儿，尤其是未成熟儿应用TPN时可致使胆汁淤积。

新生儿由于肠道屏障功能、免疫系统反映都不成熟，故容易发生细菌易位。

这提示TPNAC虽由多因素引发，但细菌易位是主要因素。

禁食期间，细菌滞留肠腔内，过度生长而引发细菌易位，并产生内毒素，而内毒素是引发各组织炎症反映的物质，也是引发TPNAC的重要因素。

已表明脂多糖通过CD14受体位点结合巨噬细胞(如Kupffer细胞)。

一旦结合，脂多糖激活巨噬细胞使其释放γ-干扰素、肿瘤坏死因子、转移性生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性细胞因子。

TGF-β可致使肝纤维化(如肝硬化)，而纤维化和其他炎性细胞因子可加重胆汁淤积的程度，提示感染期高胆红素血症加重的机制。

酶的缺乏TPNAC容易发生于新生儿，是因为新生儿期某些必需氨基酸的酶活性不强，以致新生儿缺乏这些“必需氨基酸”之故。

未成熟儿中常缺乏牛磺酸，是与缺少相关的胱硫醚酶有关。

在婴儿中，牛磺酸是结合胆汁酸盐的主要氨基酸，故它的缺乏可引发胆汁淤积。

通常的氨基酸配方中缺乏牛磺酸，最近几年来，新生儿用改良后即添加牛磺酸的氨基酸，初步的数据表明可减少TPNAC的发生率。

禁食作用缺乏肠道喂养，致使胆盐池枯萎，胆汁流动减少，可引发胆汁滞留，胃肠道激素释放减少。

长期TPN的病人血浆中胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素、胃泌素、胃动素、胃抑肽素和胰泌素与不用TPN的病人存在明显的不同。

CCK在肝胆管中有两个作用：一是胆囊收缩所必需的，二是直接作用于肝引发肝内胆汁流(胆汁分泌)。

因此，TPN 中缺乏CCK，可通过上述机制而致使胆汁淤积，成为TPNAC的高危因素。

肠外营养液(简称PN液)的组成成份①热量：Hirai等报导长期高热量～kJ/可引发肝细胞肿胀，致使TPNAC。

②氨基酸：个别氨基酸有肝毒性作用，如色氨酸可减少胆
汁流，丙氨酸可降低肝细胞对牛磺酸盐的摄取，致使肝内牛磺酸的减少，使甘氨酸与胆汁结合增加，而后者可能成为胆汁淤积的高危因素。

③脂肪乳剂：Clayton等发觉TPNAC的病儿血浆中植物固醇浓度较高，所有在血清中找到的植物固醇均存在于脂肪乳剂中。

正常饮食，植物固醇极少从胃肠道吸收，但脂肪乳剂中所含的胆固醇，通过静脉输注而完全进入病儿体内。

由于其溶解度很低，肝处置能力差，易堆积，进而可致使胆汁淤积、肝功能的损害。

Lyer等人对新生豚鼠天天注射植物固醇(量与同意PN的病儿近似)，结果发觉血清胆汁酸水平明显升高，胆汁酸排泄明显下降，肝细胞小管分泌也明显被抑制。

这些均提示植物固醇可能是引发TPNAC的因素之一。

④其他：此刻应用的PN缺少胆碱和肉毒碱，此二者在脂肪代谢中超级重要。

实验证明，大鼠缺乏胆碱可引发肝脂肪变性，可能是因磷脂胆碱合成减少，后者是磷脂合成脂蛋白所必需的。

由于脂蛋白合成减少，甘油三酯在肝内堆积，形成脂肪肝。

低肉毒碱水平在应用PN的新生儿和成人均已证明。

肉毒碱是由蛋氨酸和赖氨酸在肌肉和肝内合成，但在未成熟儿和新生儿中合成受限。

肉毒碱通过线粒体，完全氧化长链脂肪，缺乏可致使肝、肌肉脂肪变性。

遗传因素近来，胆汁淤积的遗传动物模型已在大鼠中进行，通过量药物抵抗(mdr2)阻断P-糖蛋白基因。

该基因与磷脂分泌和形成胆汁有关。

如缺乏该基因，则胆汁中胆汁酸盐的浓度超级高，于是形成胆汁淤泥，致使胆汁淤积，并可直接损害肝。

另已证明某些食物基质，如fibrate能减少mdr2的形成，所以缺乏肠道刺激，可致使mdr2基因表达的缺乏，而使正常的胆汁流缺乏。

其他TPNAC与胎儿孕周、诞生时体重成负相关。

体重<1 00 0 g，TPNAC的发生率明显升高，且TPN应历时刻越长，进展为TPNAC的危险性越大。

另外，有感染时还可加重TPNAC。

2 病理表现
光镜TPNAC的病儿和成人有较典型的组织学转变，但非特异性。

肝细胞、胆小管、Kupffer细胞有胆汁淤积，以中心小叶最为严峻。

脂肪变性是最常见的组织学转变。

Kupffer 细胞增生、肝细胞呈气球样变、肝小叶排列紊乱等。

新生儿有持续的髓外造血功能，门脉区轻至中度的炎症，大多数病人门脉周围有纤维化。

电镜TPNAC有典型、但非特异性的超微结构转变，最多见的是糖原增多，并伴有胆固醇样结晶的溶酶体微粒和非特异性的线粒体改变(如线粒体体积增大、基质增多、嵴消
失等)。

当有纤维化存在时，在肝窦周围可发觉胶原纤维。

3 临床表现和诊断
长期应用TPN(通常≥3周)可引发胆汁淤积，病人可因肝糖原和(或)脂肪蓄积而引发肝肿大。

TPN应用2周后结合胆红素进行性升高，但需排除引发胆汁淤积的其他原因，包括原发性肝疾病、机械因素(如胆囊闭锁、胆总管囊肿)或代谢紊乱。

生化指标中最成心义的是结合胆红素> μmol/L mg/dl)，固然仍需排除其他原因，在婴儿和儿童中有多种原因可引发总胆红素升高，故其价值不大。

肝活检可发觉胆管增生、胆栓、充血等表现，但不能作为确诊手腕。

4 并发症和预后
TPNAC临床上的并发症有增加感染发生率、肝硬化和增加死亡率。

研究表明，用TPN的新生儿发生胆汁淤积者中有56%发生感染，而无胆汁淤积仅有13%发生感染。

TPNAC 使感染发生率上升的病因还不明确，可能与发生阻塞性黄疸、引发淋巴细胞功能障碍有关。

一些实验已证明，阻塞性黄疸时可降低淋巴细胞的功能。

肝硬化的发生率在不同的疾病组是不同的。

Teitellbaum等报导，23例长期应用TPN的短肠综合征病儿，有16例直接胆红素> μmol/L mg/dl)，占70%。

这16例TPNAC的病儿中，死于肝硬化的有4例。

可见短肠综合征的病儿长期应用TPN，其死于肝硬化的比率较高。

在儿童医院的一组短肠综合征病儿研究中发觉，若是直接胆红素> μmol/L(4 mg/dl)达6 个月或更长，则有78%的死亡率。

出现短肠综合征的头4个月里，直接胆红素水平在存活者与死亡者之间有明显不同。

由于大多数TPNAC病人最终因纠正了异样的肝功能而长期存活，故不能充分地评估TPNAC对这些个体此后长期的影响。

5 医治
一般医治最有效的方式是停用TPN。

若是不能停用，那么应利用较适量的热量，建议给予< kJ/，并及早给予肠道喂养。

即即是少量的肠道喂养，也可刺激肠内激素分泌，减缓胆汁淤积。

对于新生儿、未成熟儿应给予添加牛磺酸的特殊小儿专用氨基酸配方。

胆汁酸熊去氧胆酸对医治肝内胆汁淤积是有效的，主如果通过改善胆汁流而实现(如亲水性)。

但熊去氧胆酸必需经肠道给予，对那些不能耐受或肠道吸收障碍的病儿而言，
剂量则受到限制。

另外，熊去氧胆酸对胆囊收缩素有负反馈作用，可改善胆汁流，但也致使肝内胆汁流的减少。

对于部份mdr2基因断裂的大鼠，用熊去氧胆酸能够减轻肝内胆汁淤积的后遗症。

抗生素有些抗生素可抑制肠内细菌生长，减少或避免细菌易位。

对用T PN的动物实验表明，经医治后，肝内脂肪堆积减少，但不能降低血胆红素的水平。

可试用庆大霉素、甲硝唑、苯巴比妥等。

胆囊收缩素(CCK) CCK可引发胆囊收缩，增加肝内胆汁流。

正因为此，认为给予CCK对防治TPNAC是有效的。

在一些同意TPN的兔子中，已证明CCK能有效地降低胆汁淤积的程度，减轻门静脉周围的炎症和纤维化，明显增加基础胆汁流和清除磺溴肽，但肝细胞的气球样变没有改变，胆汁酸分泌无增加。

最近几年来，两组临床研究报导，CCK 对已有TPNAC的病儿，能降低直接胆红素，但降低的程度各不相同，且病儿没有发生肝硬化。