晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展
非小细胞肺癌的规范化治疗及进展详细讲解
非小细胞肺癌的规范化治疗及进展详细讲解非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）是指除小细胞肺癌以外的肺癌类型，占据肺癌的80%至85%。
随着医学技术和研究的进展，非小细胞肺癌的规范化治疗也在不断演进。
一、规范化治疗的概念规范化治疗指的是基于大量临床试验和实践经验，通过明确的治疗方案和指南，对患者进行规范的治疗。
目的是为了提高患者的生存率、减轻病痛、提高生活质量。
二、非小细胞肺癌的分期和治疗策略非小细胞肺癌的治疗策略主要分为手术治疗、放疗和化疗。
根据肺癌的分期，选择合适的治疗方法。
1. 0期和I期：对于早期的非小细胞肺癌，主要采用手术切除的方式进行治疗。
手术切除的同时，可以考虑辅助化疗或放疗来进一步减少复发和转移的风险。
2. II期和III期：对于局部进展的非小细胞肺癌，一般采取手术切除联合放疗或放疗联合化疗的综合治疗策略。
手术可以通过切除肿瘤和淋巴结来清除肿瘤并降低复发率。
放疗和化疗可以通过杀灭残留肿瘤细胞和消除微转移来提高治疗效果。
3. IV期：对于晚期的非小细胞肺癌，手术治疗的效果非常有限。
主要采用放疗、化疗和靶向治疗的方式来控制肿瘤的生长和转移。
放疗可以缓解症状、减轻疼痛，化疗可以杀灭癌细胞，靶向治疗可以抑制肿瘤生长的关键分子。
三、药物治疗1. 化疗：化疗是非小细胞肺癌的标准治疗方法之一。
常用的化疗药物包括顺铂、紫杉醇、依托泊苷等。
根据患者的临床情况和肿瘤的分子特征，选择合适的化疗方案。
2. 靶向治疗：靶向治疗是通过抑制肿瘤特定分子的作用来治疗肿瘤。
对于EGFR阳性的非小细胞肺癌患者，可选用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼进行治疗。
对于ALK融合基因阳性的患者，可选择ALK抑制剂如克里维尼、雷泞尼进行治疗。
四、放疗放疗是非小细胞肺癌治疗的重要手段之一。
放疗可以通过辐射杀灭癌细胞，减轻症状，控制肿瘤的生长和转移。
常用的放疗方式包括外界放疗、内照射和无创放疗等。
抗癌靶向治疗方法的现状与展望
抗癌靶向治疗方法的现状与展望近年来，癌症已成为全球范围内的重大医学难题。
传统的化疗和放疗手段，虽然能够消灭癌细胞，但也会对正常细胞造成一定伤害，引发一系列副作用，降低了治疗的安全性和疗效。
因此，发展针对肿瘤细胞具有选择性的靶向治疗已经成为癌症治疗的热点之一。
一、靶向治疗的定义靶向治疗是以特定分子为靶点的治疗方法，通过选择性识别和阻断癌细胞内部的分子信号通路，实现肿瘤细胞的生长、分化、凋亡等生命过程的调控，从而达到治疗肿瘤的目的。
与化疗和放疗相比，靶向治疗具有针对性、选择性和个体化的特点，不仅能减轻患者的痛苦，还能提高治疗的成功率和安全性。
二、靶向治疗的分类靶向治疗可分为蛋白质靶向治疗、DNA靶向治疗、细胞治疗和放射性治疗等。
其中，蛋白质靶向治疗是目前应用最广泛的一种，它主要通过靶向蛋白抑制癌细胞的生长和转移。
比如，EGFR抑制剂能够抑制EGFR受体的自身激活，阻止其向下信号传导，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
HER2抑制剂能够靶向HER2受体，阻止其激活和向下信号传导，从而抑制HER2阳性乳腺癌的生长和转移。
另外，DNA靶向治疗也是常见的一种，它主要通过靶向癌细胞DNA的复制和修复机制，抑制癌细胞的生长。
比如，PARP抑制剂能够抑制PARP蛋白的活性，从而阻止癌细胞的DNA双链切断修复，诱导癌细胞凋亡。
三、靶向治疗的优势和局限相比传统治疗，靶向治疗具有许多优势。
首先，它更加具有针对性和选择性，仅针对癌细胞内部存在的特定分子进行干预，减少了对正常细胞的损伤，从而降低了副作用。
其次，靶向治疗更加个体化，可以根据患者的基因型和分子特征进行精准治疗，提高了治疗成功率。
另外，靶向治疗具有抗药性低、治疗费用不高的优势，为患者提供了更好的治疗选择。
但是，靶向治疗仍然存在一些局限性。
首先，它只能针对癌细胞内部的特定分子进行干预，对于分子异质性较大的肿瘤来说，其治疗效果可能并不理想。
其次，靶向治疗仍然面临抗药性的挑战，一些肿瘤细胞会产生新型的分子机制，绕过治疗靶点，从而导致靶向治疗的失败。
晚期NSCLC一线靶向治疗进展
晚期NSCLC一线靶向治疗进展[导读] 自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。
非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。
非小细胞肺癌中EGFR基因的突变率非常高，特别是亚裔患者EGFR突变率约50%，不吸烟者高达59.6%，吸烟者也有35.3%。
在我国，大约30%~40%的肺腺癌患者都存在EGFR敏感突变。
自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。
非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。
目前已经拥有针对EGFR敏感突变的靶向药有5种。
第一代有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、达克替尼;第三代奥希替尼。
推动肺癌治疗越来越精准的同时，更多的TKI也为临床提供了更多的选择。
而且一些临床研究也似乎为NSCLC一线治疗提供了新的可选择模式。
近10年来，肺癌EGFR一线靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
当患者接受EGFRTKI治疗后，随着时间的延长，几乎都会出现获得性耐药，最终会出现疾病进展，目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增,二者所占比例分别为50%及20%左右。
研究显示，约3.6%未经治疗的非小细胞癌患者，肿瘤组织标本中T790M突变阳性,而吉非替尼和厄洛替尼耐药的非小细胞癌患者其阳性率表答为50%。
二代TKI与一代TKI相比，其疗效的提高主要是与其血药浓度高和覆盖多个EGFR家族成员有关，但目前其耐药机制尚不明确。
奥希替尼是第三代口服不可逆的EGFR抑制剂，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变的药物，用于EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。
晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗现状与研究进展
• 332 •国际呼吸杂志2021 年3 月第41 卷第 5 期Im J Respir,March 2021，Vol.41，No.5.专题笔谈.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗现状与研究进展张文静徐瑜白莉陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，重庆400017通信作者：白莉，Em ail:blpost@【摘要】越来越多的研究证实，非小细胞肺癌（NSCLC)中存在可导致肿瘤发生与发展的驱动基因突变，包括EG FR、A L K、R()S1、K R A S、c-M ET、H ER2、R E T、N T R K、PIK3A等，晚期N SC LC患者的治疗模式已经从基于组织病理分型的传统化疗、放疗，发展到基于分子病理分型、个体化的分子靶向治疗模式。
分子靶向治疗相较传统治疗方式显著延长患者生存时间，改善生存质量，目前已成为驱动基因阳性晚期N SC LC患者的标准一线治疗方案，改变了晚期N SC L C的治疗模式。
本文针对N SC LC驱动基因及最新研发的靶向药物阐述N SC L C分子靶向治疗现状与研究进展。
【关键词】癌，非小细胞肺；分子靶向治疗；表皮生长因子受体基因；间变性淋巴瘤激酶基因D()I：10.3760/l31368-20200514-00397Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer:state of the art and further directionsZhang Wenjin^, Xu Yu,Bai LiDepartment o f Respiratory and Critical Care Medicine, the Second Affiliated Hospital o f ArmyMedical University, Chongqing 40001 7, ChinaCorresponding author: Bai L i, E m ail:**************【Abstract】More and more non'small cell lung cancer (NSCLC) have been confirmed to havedriver gene mutations which lead to tumor development and progression, including epithelial growthfactor receptor (E G FR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, HER2, RET, NTRK, PIK3A, etc). Thetreatment mode of advanced NSCLC patients has evolved from traditional chemotherapy andradiotherapy based on histopathological classification to personalized targeted therapy based onmolecular genetic diagnosis, which significantly improved the outcome of disease and the quality oflife. Targeted therapy is becoming the standard first-line therapeutic scheme for the treatment ofNSCLC harboring driver genes. This article reviews the driver genes found in NSCLC and thedevelopment of novel compounds targeting these driver genes.【Key words】Carcinoma, non'small-cell lung; Molecular targeted therapy; Epithelial growthfactor receptor gene; Anaplastic lymphoma kinase geneD()I：10.3760/l31368-20200514-00397肺癌是我国及全球范围内发病率、病死率前三位的恶性肿瘤，其中80%〜85%的患者为N SC LC，大部分患者就诊时已为晚期，失去手术机会[1]。
靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的新进展
（ 参考文献略， 读者需要可向编辑部索取）
支气管热成形 术是哮喘治疗
收稿 日期 ；０ ００．５ ２ １－４０ （ 责任编辑 ： 王静）
２５ 支气 管热成 形术 ，
领域一项创新 的 、 试验 性的操作 ， 它能够减少 气道平 滑肌 的数量 ， 从而减轻支 气管收缩 、 少哮喘症 状的 减
・１ ４ ・ ３２
Ｍ ｏ ｅ ｒ ｃｉ ａ ｅ ｉ ｉ ｅ ｄ ｍ Ｐ ａ ｔｃ ｌ ｄ ｃｎ ，Ｄｅ ｅ ｅ ０１ Ｖｏ ． ２ Ｍ ｃ ｍｂ ｒ ２ ０， １２ ，Ｎｏ １ ．２
气 管重度狭 窄 的有 效手段 。目前 常用 的气 道 内支 架 发 作频率 和严重程 度 。其原理 是通过一 个特 殊 的导 严格控 制作用的管状 支架和 由 管 电极 ，
金 属材 料制 成 的可膨胀 式 金属 支架 。包 括 Ｄ ｍｏ 壁加 热达 到特定 的温度而 减少气 道平滑肌 的数量 。 ｕ ｎ ０ｔ ｎ 支 架在 内的各种硅 酮支架 的优 点是价格便 宜 ，置入 这种 射频 电能适 用于 直径 ３～ １ ｕｒ 的大多数 气 后移取 出 比较方便 ； 缺点 是置入后容 易移位 ， 置入 必 道 。支气 管热成形 术与 常规射频 消融术 的基本原 理
它 能起 肺减容 的作用 。前期 的研究 结果显示 经支气 展必定又将为这 门技术的发展注入新的活力， 应用于 管镜肺减 容术后 ６～ １ 周 时患者 ６ｍ ｎ ２ ｉ步行 距离有 消化道疾病诊 断的胶囊式机 器人 已经 问世 ， 于气道 对
提高 ， 自觉症状 改善 ， 但何种封 堵器 合适 、 发症严 疾病 能否 出现更加微 创 、 并 有效 的诊疗方 法 ， 我们将拭 重与否 、 期疗效如何 ， 远 均有待 于动物实验和 临床研 目以待 。
晚期非小细胞肺癌放射治疗联合靶向治疗的应用及预后分析
晚期非小细胞肺癌放射治疗联合靶向治疗的应用及预后分析1. 引言1.1 晚期非小细胞肺癌的治疗挑战1. 难以手术切除：晚期非小细胞肺癌患者的肿瘤常常已经发展到不适合手术切除的程度，因此手术治疗的机会较小，需要寻找其他治疗方式来控制肿瘤的生长和转移。
2. 化疗耐药问题：化疗是目前晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式，但部分患者会出现化疗耐药现象，导致治疗效果不佳。
寻找新的治疗方法来解决化疗耐药问题是当前的研究重点之一。
3. 病情进展速度快：晚期非小细胞肺癌的病情进展速度通常较快，患者容易出现严重的症状和并发症，给治疗带来一定困难。
4. 存活率低：晚期非小细胞肺癌的存活率相对较低，治疗挑战较大。
如何提高患者的生存率和改善生活质量成为当前研究的重点之一。
晚期非小细胞肺癌的治疗挑战主要包括手术切除困难、化疗耐药问题、病情进展速度快和存活率低等方面，需要采取综合治疗措施来提高患者的治疗效果和生存率。
1.2 放射治疗和靶向治疗的应用在晚期非小细胞肺癌治疗中，放射治疗和靶向治疗被广泛应用。
放射治疗可以通过高能量射线破坏肿瘤细胞的DNA，抑制其生长和扩散，是非小细胞肺癌治疗的重要手段之一。
靶向治疗则是针对肿瘤细胞中特定的生长信号通路或分子靶点，通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖来达到治疗效果。
相比传统化疗，靶向治疗具有更好的靶向性和更少的毒副作用，可以有效减轻患者的痛苦和提高治疗效果。
近年来，放射治疗联合靶向治疗在晚期非小细胞肺癌治疗中备受关注。
通过结合两种治疗方式的优势，可以更有效地杀灭肿瘤细胞，并减少治疗所带来的不良反应。
放射治疗和靶向治疗的联合应用在治疗晚期非小细胞肺癌患者中取得了显著的疗效，为患者带来了新的希望。
放射治疗联合靶向治疗也面临着一些挑战，如治疗方案的选择、副作用的管理等问题，需要进一步的研究和探讨。
【这里可能需要补充一些具体的研究成果或案例来支撑以上论述】。
2. 正文2.1 放射治疗联合靶向治疗的机制放射治疗联合靶向治疗的机制主要是通过联合作用来增强对晚期非小细胞肺癌的治疗效果。
晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展68页PPT
Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Avastin 15mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Two-stage design – Initially, 210 patients were randomised to one of the three arms (1:1:1) – following assessment, 1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG + Avastin arm – no crossover allowed
12
18
24
30
36
Months
Sandler A, NEJM 2019
Gemcitabine-cisplatin +/- Avastin in NSCLC: a phase III trial
CG alone 6
Previously untreated, stage IIIb,
IV or recurrent NSCLC (n=830)
OS 高加索人(n=945)
亚裔(n=121) 腺癌(n=412)
11.3月 10.5月 17.6月 12.0月
鳞癌(n=347)
10.2月
B组(CV) 10.1月 9.1月 20.4月 10.2月
8.9月
P 0.0441 0.0025 0.4992 0.0673
0.0567
结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人， 而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长
EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群 EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用
晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展及思考
·１·
晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展及思考
吴国明 ， 范 晔
（ ） 全军呼吸内科研究所 · 第三军医大学新桥医院呼吸内科 ， 重庆 ４ ０ ０ ０ ３ ７
化疗能使患者中位生 Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ 的 治 疗， 对 于 晚 期 Ｎ ） 存（ 达到 ８～１ 但其疗效已达到一个平台 ０ 个 月， Ｏ Ｓ 期， 患者在化疗上的 获 益 似 乎 已 经 最 大 化 。 随 着 人 们 对肿瘤分子生物学 和 基 因 水 平 的 认 识 越 来 越 深 入 ， 靶 向 治 疗 的 研 究 和 临 床 应 用 已 成 为 了 热 点， 主 要 包 括： 表皮生长因子 受 体 （ 抑 制 剂， 抗肿瘤血管生成 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 药物 ， 促进肿瘤细胞 分 化 、 凋亡诱导 剂 及 基 因 治 疗 等。 本文对当前晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ 的靶向治疗的现状和前景评 述如下 。 ） Ｔ Ｋ Ｉ １ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 酪氨酸激酶抑制剂 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ － 目前临床应 用 的 Ｅ Ｉ抑 制 剂 有 吉 非 替 尼 Ｇ Ｆ Ｒ－ＴＫ 和厄 洛 替 尼 ， 是目前 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ 中最成熟和重要的靶向 治疗手段 ， Ｉ一线 治 疗 的 主 要 临 床 研 究 见 表 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ－ＴＫ 中位无进展生存期（ Ｇ Ｆ Ｒ 突 变 患 者， １。 对于 Ｅ Ｐ Ｆ Ｓ） 能达到 ９～１ 与一线应用化疗比较有非常显著差 ０月， 别； 而中位 Ｏ 可能与后续接 Ｓ 约为 ２ 年 ， Ｏ Ｓ 并无差异 ， 受交叉治疗的患者比例高有关 ， 提示二线接受 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ － 这种获益同一线 ＴＫ Ｉ治 疗 也 能 让 突 变 患 者 Ｏ Ｓ 获 益， 相比 ， 目前的研究结果显示没有差异 。 总疗上的地位虽然没有被根本动摇 ， 但化疗的疗效已达到一个平台且 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ） 【 化疗在晚期非小细胞肺癌 （ 毒副反应限制了它的应用 ， 而随着人们对肿瘤 分 子 生 物 学 和 基 因 水 平 的 逐 渐 深 入 认 识 ， 靶向治疗已成为目前研究和应 再到 Ａ 用的热点 ： 从贝伐单抗的临床应用开始 ， 到具有里程碑 意 义 的 Ｅ Ｋ Ｉ用 于 突 变 患 者 的 治 疗 ， Ｌ Ｋ 抑制剂迅速 Ｇ Ｆ Ｒ－Ｔ 进入临床 。 靶向研究正在使肺癌逐渐走上真正意义的个体化治疗道路 。 本文就晚 期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的分子靶向治疗研究进展 及思考做一述评 。 【 关键词 】 晚期非小细胞肺癌 ；靶向治疗 ；进展 【 ： ／ 中图分类号 】 文献标识码 】 文章编号 】 ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ ３ ５ １ １ ． ２ ０ １ ２ ． ０ １ ． ０ ０ １ ７ ３ ４ ． ２ Ｏ Ｉ １ ０ ． ３ ９ ６ ９ － Ｒ 【 Ａ 【 Ｄ ｊ
ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展课件
0
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无进展生存期 (%)
天
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112
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15
Alectinib
克唑替尼
151
152
2
克唑替尼
Alectinib
No. at Risk
月
10.4 月
分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2) 种族 (亚裔 vs 非亚裔) 脑转移 (有 vs 无)
N=286
Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008
13
ALEX主要终点：研究者评估的PFS
Alectinib PFS获益显著
Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008
9
Alectinib vs crizotinib：J-ALEX
首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究
首要终点：独立评审（IRF）评估的PFS次要终点：OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNS PFS、HRQOL、安全性、PK
10
J-ALEX：Alectinib显著延长PFS
5
ALK 阳性NSCLC治疗现状－Ceritinib
晚期非小细胞肺癌诊疗现状
第二页，共四十一页。
驱动基因检测的趋势
复杂→便捷
Clin Cancer Res; 20(6) March 15, 2014
静态→动态
单一基因→多基因
第三页，共四十一页。
肿瘤异质性进一步凸显血液检测的临床应用价值
Burrell,et al,Nature 2013
第四页，共四十一页。
伴驱动基因的晚期NSCLC患者生存优势明显
Met
FGFR1 HER-2 RET/ROS融合基因
RAS/MAPK通路
PI3K/PTEN/AKT PD-1/PDL-1 HSP 90 …..
药物 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、 阿法替尼、CO-1686, AZD9291 克唑替尼、Alectinib
Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab) Cabozantinib(XL184)
两药化疗较单药化疗 改善PS 2患者的生存期
Nivolumab 获批 用于二线治疗 肺鳞癌
1995 2000 2002 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
二线多西他赛 改善生存期
培美曲赛二线治疗获批
吉非替尼有效患者中 发现EGFR突变
Ramucirumab联合多西他赛二线治疗获批
近十年靶向药物的开发上市逐步开启肺癌精准治疗时代
Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26.
第一页，共四十一页。
越来越多的驱动基因被发现， 肺癌诊断由传统病理向分子病理转变
分子靶点 EGFR ALK
培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的进展分析
培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的进展分析一、培美曲塞简介培美曲塞（Pembrolizumab）是一种抗PD-1单抗药物，可以通过抑制免疫抑制信号通路，从而恢复机体对肿瘤的免疫反应。
其通过与PD-1（程序性死亡蛋白1）结合，阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复T细胞的活性，促进机体对肿瘤的免疫反应，达到抗肿瘤的效果。
目前，培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的临床研究主要集中在三个方面：一线治疗、晚期治疗和辅助治疗。
1. 一线治疗针对晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，国际上已经进行了多项临床试验。
其中最具代表性的是KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项临床试验。
KEYNOTE-024试验是一项随机、双盲、对照、多中心的临床试验，研究了培美曲塞与化疗在未接受化疗的PD-L1表达高的非小细胞肺癌患者的一线治疗中的疗效和安全性。
结果显示，培美曲塞治疗组的总生存期显著延长，无疑证实了培美曲塞在非小细胞肺癌一线治疗中的有效性。
而KEYNOTE-042试验则是在PD-L1表达比较广泛的晚期非小细胞肺癌患者中开展的一项研究，结果也证实了培美曲塞在一线治疗中的疗效。
2. 晚期治疗对于晚期非小细胞肺癌患者，培美曲塞也是一个备受关注的治疗选择。
多项临床试验显示，培美曲塞在晚期非小细胞肺癌患者的治疗中可以显著延长患者的生存期，改善患者的生存质量，并且在一些患者中还可以获得持久的疗效。
培美曲塞已经被纳入了晚期非小细胞肺癌的治疗指南，成为了治疗晚期非小细胞肺癌的重要药物之一。
3. 辅助治疗三、培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的优势和局限1. 优势2. 局限尽管培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中有着明显的优势，但其也存在一些局限。
个体差异较大，不同患者对培美曲塞的疗效有所不同，因此需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。
培美曲塞的治疗成本相对较高，对患者的经济负担也较大。
一些临床研究还需要更多的数据来证实培美曲塞的长期疗效和安全性。
EGFRm+非小细胞肺癌靶向治疗策略(推荐)精选全文
1(<1)
ALT/AST升高 (≥3级)
17 (10.7)
28 (12)
0
2 (0.9)
1(<1)/2(<1)
发生剂量调整
3 (1.9)
18 (8.0)
67 (41.9)
150 (66.1)
15(5.4)
1+3 vs 2+3安全性：1+3 安全性更优
LUX-LUNG 7：易瑞沙 vs 阿法替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；阿法替尼40%以上患者需要剂量调整ARCHER 1050：易瑞沙 vs 达可替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；达可替尼60%以上患者需要剂量调整；易瑞沙生活质量评分显著更高
ARCHER1050：FDA认为达可替尼较易瑞沙OS无显著改善
第二代与第一代TKIs头对头研究小结
01
对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但数据的延长是否能转化为实际临床中的获益值得探讨
02
Lux-Lung8提示提示对于EGFRm+患者，二代TKI疗效与一代TKI相当，但副作用更大
03
Lux-Lung7提示一代与二代PFS获益相当，OS相当。ARCHER1050提示二代较一代OS无显著获益
9 12 15 18从随机开始的时间 (月)
21
24
27
奥希替尼 EGFR-TKI对照组
中位 PFS, 月 (95% CI)
HR (95% CI)
奥希替尼组
18.9 (15.2, 21.4)
0.46 (0.37, 0.57); p<0.001
14.7 (11.1, 16.6)
晚期非小细胞肺癌靶向治疗和化疗引起血小板减少的机制和诊治进展
.综述°晚期非小细胞肺癌靶向治疗和化疗引起血小板减少的机制和诊治进展杨锦戴然然项轶肺癌是所有癌症患者中死亡率最高的,其中非小细胞肺癌患者约占肺癌病人的85%左右［1］，由于晚期局部浸润和转移,大多数临床诊断的患者不适合进行根治性的手术，被迫接受系统化学疗法。
2009年+期临床研究FASTACT/,在2013年的ASCO会议中揭示了接受GC(吉西他滨+顺X或者卡X)序贯厄洛替尼组较安慰组的患者的PFS有明显的延长。
然而，由于造血，肝肾和胃肠道毒性，大多数患者在治疗的过程中经常会发生多种药物不良反应！ADR)$此外，化学治疗剂还会损害宿主的免疫系统并下调抗肿瘤免疫力。
最终,这些事件降低了患者接受进一步治疗的可能性并导致严重的并发症，不良的生活质量！QOL)和预后的恶化。
因此,迫切需要改进治疗策略［2］$对于检测出有基因突变的患者，使用分子靶向药物治疗能够显著提高患者的客观缓解率,延长病人的生存时间。
靶向治疗引起血小板减少的机制还不是很明确，虽然靶向药物总体相对安全，但也有文献报道其引起的血小板减少。
本文将对靶向治疗和化疗引起血小板减少的机制和诊治进展进行综述$血小板减少血小板减少症的定义为血小板计数＜150x 109/F o血小板计数！70-150)x109/F为轻度减少，血小板计数＜20x109/F为重度减少［3］$对于恶性肿瘤患者，血小板减少症被分为4级：1级血小板减少症患者的血小板计数为(75-150)x109/F, 2级血小板减少症为!50-70)x109/F,3级血小板减少症为(25~50)x109/F,4级血小板减少症为＜doi：10.3969/j.Ow.1009-6663.2021.04.021基金项目：国家自然基金面上项目(No.81672271)&上海交通大学转化医学协同创新中心合作研究项目(No.TM201514)&上海交通大学医工交叉基金(No.YG2G15MS6G)&上海市卫和科研(NoQ201740032)作者单位：200025上海,上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科通信作者：戴然然,E-mail：drcyy@ 25x109/F［4］o化疗相关的血小板减少、定义化疗相关的血小板减少症！chemotherapy induced thcmbacympenix,CID)［5］是指肿瘤患者在使用化疗药物抗肿瘤的过程中，由于化疗药物对于骨髓的造血功能具有一定的抑制作用，导致患者的外周血中血小板计数＜100x109艾。
驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗
驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤，严重威胁人们的健康。
近年来，肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，引领肿瘤的精准治疗模式。
对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 患者，多种程序性死亡受体 1( programmed death 1，PD-1) 和程序性死亡配体 1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 抑制剂取得显著疗效，在晚期NSCLC 一线、二线治疗中获得适应证，并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局，使得“chemo- free”有望成为可能。
免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时，也对肺癌治疗方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。
20n 年 Nature 发表的《Cancer immunotherapy comes of age》点燃了免疫治疗的燎原之火，众多研究陆续推出，主要集中于程序性死亡受体1( programmed death 1，PD-1) 、程序性死亡配体1( programmed death-ligand 1 PD-L1)和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T lympho- cyte-associated antigen 4，CTLA-4) 抑制剂。
自 2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来，PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。
2014 年美国食品药品监督管理局( Federal Food and Drug Adminstra- tion，FDA) 首先批准pembrolizumab 和nivolumab用于晚期黑色素瘤治疗，其适应证不扩大。
其中，对非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer NSCLC)治疗的不断探索：从二线到一线，从晚期到局部晚期再到早期，从单药到联合，从泛人群到精准治疗，使得免疫治疗遍地开花。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期，患者很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者，无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平，又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现，相应的靶向治疗药物不断开发成功，肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。
现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。
标签：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；基因；进展在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。
第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。
2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。
这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。
非小细胞肺癌治疗现状及进展
非小细胞肺癌治疗现状及进展摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。
关键字：非小细胞肺癌；治疗进展随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。
其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。
随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。
1.外科手术治疗目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。
随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。
目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。
2.常规化疗非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗新进展
够与血管表皮生长因子（Ⅵ粥Ｆ）结合的重组人体
单克隆抗体，由人类ＩｇＧｌ的框架结构区域和鼠
ＴＫＩ已经批准作为晚期非小细胞肺癌
单抗的抗原结合决定区域组成，可识别所有主要
的人ＶＥＧＦ同分异构体，该药物通过与血液中的
一线治疗失败后的二线和三线治疗，但还不知道 能否作为一线治疗。在２００８年的欧洲肿瘤内科 （ＥＳＭＯ）年会中报告一项亚洲进行的表皮生长因 子酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩ）吉非替尼与一 线化疗比较的大型Ⅲ期临床研究（ＩＰＡＳＳ研 究）…Ｊ。ＩＰＡ＆Ｓ研究是一项亚洲多中心临床研 究，比较ＥＧＦＲ ＴＫＩ作为晚期非小细胞肺癌的一 线治疗与标准一线化疗的疗效比较，选择腺癌及 不吸烟病人，随机分为单药吉非替尼组或紫杉醇 ＋卡铂治疗，吉非替尼治疗失败组可转入紫杉醇 ＋卡铂化疗组，而紫杉醇＋卡铂化疗组失败病人 可选择其他标准治疗。主要研究终点是无进展生
了顺铂／紫杉醇、卡铂／紫杉醇、顺铂佶西他滨、顺
铂／多西紫杉醇４种第３代含铂方案，发现有效率 １７％－－２１％，到进展时间３．３～４．５个月，中位生 存期７．４～８．２个月，１年生存率３１％～３６％，２ 年生存率１０．５％～１５．７％，４种化疗方案之间没 有显著性差异【５Ｊ５。一线化疗后疾病复发或进展 的患者，需要进行二线治疗。最佳的二线治疗方 案还不清楚，目前主要推荐多西紫杉醇、培美曲赛 或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ —ＴＫＩｓ）［６－９］。作者就近年来晚期ＮＳＣＬＣ靶向治
ＥＧＦＲ
４８％、４１％，Ｐ＝０．０１４８；试验结果指数（ＴＯＩ）分
别为４６％、３３％。Ｐ＜０．００１］。生存数据尚不成 熟，但２种治疗方法的总生存相似（ＨＲ
９５％Ｃ１
０．９１，
０．７６～１．１０；３７％的患者已死亡）。进一
晚期非小细胞肺癌内科治疗的新进展
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ８ ７ ７ ￣ ｍａ ｄ ． ｉ ｓ ｍ． １ ６ ７ ４ ・ ０ ７ ８ ５ ． ２ ０ １ ３ ． １ ８ ． ０ ０ ５ 基 金 项 目： 国家 自然 科 学基 金 （ ８ １ １ ０ １ ７ ５ ９ ） ；江 苏 省 自然 科 学 基 金
分析显示化学治疗对于晚期肺癌优于最佳治疗 ，一年 生存率 由 ５ ％ 提高到 １ ５ ％，奠定 了化学治疗在 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 治疗 中的基石地位【 ５ 】 。随后美国医学会杂志上另一项
包含 了化学治疗 ，分子靶 向治疗，免疫生物治疗等， 取得 了一定的进展。以铂为基础的两药联合化疗的临
的方法 已经远远无法满足 当代 医疗 的需求，而传统血 清癌胚抗原等肿瘤标记物也缺乏很好的特异性和敏感 性，对指 导肿瘤个体化治疗的作用极其有 限。这些都 再次提 醒我们 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ 是 一类分子水平上高度异质性 的疾病，因此，基于分子差异的个体化诊治是其治疗 的方 向。特征性的分子标 志物不仅能先于其他 手段而 早期诊断，还能精准的预测患者 的预后 以及对 治疗的
晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ的化学治疗的现状 早在 １ ９ ９ ５年，发表在英国医学杂志的一项 Ｍｅ ｔ ａ
一
、
ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ）占肺癌总数 的 ８ ５ ％。由于大多数患 者就诊时 已经是 晚期，丧失 了手术根 治的机会 ，所 以 Ｍｅ ｔ ａ 分析结果显示，以铂类为基础 的两药联合化疗优 内科治疗在晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 的治疗 中占据十分重要的地 。 于单药治疗或 三药治疗，从 而奠定 了以铂类为基础的 Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ治疗领域 的首席地位［ ６ ］ 。 位。近年来有关 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ的个体化诊治是研究的热点， 两药联合方案在 晚期 Ｎ
晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展
晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展摘要维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗。
研究证实，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗、也可用于继续维持治疗的晚期非小细胞肺癌化疗药物。
另外，酪氨酸激酶抑制剂亦是一类非常有效的维持治疗选择，其中吉非替尼和厄洛替尼已被有关指南推荐用作维持治疗药物，但目前只能用于换药维持治疗。
关键词晚期非小细胞肺癌维持治疗靶向治疗晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的传统治疗模式是患者先经4～6个周期的一线化疗，当疗效评估达到缓解或稳定后停止化疗、进入观察等待期，待复发后再接受二线化疗。
但文献报道，50%～60%的患者因疾病进展时体力状态变差而无法接受二线化疗[1]。
对在完成4～6个周期的一线化疗后疾病无进展且可耐受进一步治疗的患者，继续治疗有可能推迟疾病进展、延长生存期和改善生活质量。
不过，以往研究显示，在经4～6个周期的化疗后继续原方案化疗并无生存改善的确切证据，反而会因毒性累积而使患者的生活质量恶化。
那么，如果在延长治疗的同时尽可能不增加毒性是否能使患者获益呢？随着多种有效、低毒药物的出现，尤其是靶向药物的诞生，相关的维持治疗临床试验已经提供了肯定的答案。
根据维持治疗前后所用药物是否相同，维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗。
前者是指经4～6个周期化疗后疾病未进展的患者使用至少1种在一线方案中使用过的药物进行治疗，后者则指换用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。
理想的维持治疗药物应具备单药治疗有效、毒（副）反应少、使用方便等特点。
维持治疗还可根据药物的分类分为化疗药物维持治疗和靶向药物维持治疗。
1 化疗药物维持治疗法国学者2005年报告了一项长春瑞滨单药维持治疗的临床研究结果，后者显示长春瑞滨组和观察组的1年生存率分别为42.2%和50.6%、2年生存率分别为20.1%和20.2%，两组数据无统计学差异（P=0.65），疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）也没有差异（P=0.32）[2]。
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R
Paclitaxel 200mg/m2
A
Carboplatin AUC=6
N
q 3 weeks x 6 cycles
D
O
M
I
PC x 6 cycles + Avastin 15mg/kg
S
q 3 wks to PD
E
Sandler A, NEJM 2006
Avastin significantly improves overall survival: E4599
FAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗 ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机、双盲Ⅱ期研究
筛选
治疗
疗后
亚洲 初治 IIIb/IV期
NSCLC
(n=150)
吉西他滨 + 顺铂或卡铂
(6周期)
1
+ Tarceva (d15–27)
Tarceva 150mg/day
PD
随 按中心、分期、病理类型、吸烟否分层 机
GC-安慰剂 (n=78) 35% 15% 15% 6% 5% 8% 76.9% 24.4% 5.5个月 NR
＊ HR 0.57(95%CI 0.38;0.84),P=0.005
结论：化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期NSCLC应进一步研究
CALGB 30406：厄洛替尼±化疗
一线治疗,从不/曾轻度吸烟,肺腺癌患者
● 化疗与EGFR-TKI ● 化疗联合VEGF单抗 ● 化疗联合EGFR单抗 ● 化疗联合多靶点药物 ● 化疗联合其他靶向药物 ● 维持治疗
(一)化疗联合EGFR-TKI一线治疗NSCLC
( INTACT1,INTACT2; TALENT,TRIBUTE)
TKI + 化疗
单用TKI
进展
随 机
安慰剂 + 化疗
单用安慰剂
进展
结论:EGFR-TKI和化疗联合并不增加化疗的疗效.
化疗与EGFR-TKI联合不能增效的可能原因
EGFR-TKI将癌细胞同步化于G0-G1期,此阶段癌细胞 对化疗不敏感
EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群 EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用
两者序贯可能发挥疗效叠加作用 ➢先化疗，诱导细胞在M期停滞和凋亡 ➢再使用EGFR-TKIs，进一步增强该效应
Probability
1.0
12 mo. 24 mo.
Avastin + CP
52%
22%
PI: Prof P Janne
(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗 NSCLC
抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点
– 促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧 的改善，使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药，因此可 能使生存时间延长
(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗 NSCLC
针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)是第一个 被证实联合化疗在NSCLC中具有生存优势的靶向药物
初治 从不/曾轻度吸烟* IIIb/IV 期肺腺癌 PS 0–1
厄洛替尼
随 机
厄洛替尼 + 紫杉醇/卡铂
厄洛替尼
正进行，Ⅱ期随机研究 主要终点：TTP 次要终点： RR及TTP 与EGFR 和K-ras 突变的关系
*从不吸烟：总数≤ 100 支 *曾轻度吸烟 ：≤10 包/年，且停止吸烟1年以上 厄洛替尼150mg/day；紫杉醇200mg/m2；卡铂 AUCx6
分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用
靶向药物联合化疗作为一线治疗 多个靶向药物联合作为一线治疗 靶向药物联合放疗作为一线治疗 靶向药物单用作为一线治疗
分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用
靶向药物联合化疗作为一线治疗
★ 联合方式:
● 同步联合化疗 ● 序贯或间歇联合化疗 ● 维持治疗
★ 联合药物:
研究结束
1
吉西他滨 + 顺铂或卡铂
(6周期)
+ 安慰剂
安慰剂
PD
主要终点: 无进展率(CR+PR+SD >8 周)
吉西他滨 1250mg/m2 (d1,8); 顺铂 75mg/m2 OR
卡铂 5×AUC (d1);
Tarceva 150mg/day (d15–27)
次要终点: RR + duration; TTP; PFS; OS; 安全性
晚期非小细胞肺癌 一线靶向治疗现状及进展
军事医学科学院307医院 全军肿瘤中心肺癌科 刘晓晴
Randomised trials in NSCLC: new agents + platinum
Survival distribution function
Hale Waihona Puke 一线化疗疗效1.0
进入平台期 Cisplatin/paclitaxel
0.8
Cisplatin/gemcitabine
Cisplatin/docetaxel
Carboplatin/paclitaxel 0.6
0.4
中位生存 8-9 月
0.2
0 0 5 10 15 20 25 30
Months
Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92–8
迫切需要一种效/副比理想的新型药物
靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent) – 主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或 酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶) – 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑 制药(cytostatic drugs)
MO18633
FAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗 ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机、双盲Ⅱ期研究
皮疹相关事件 腹泻 中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 恶心 NPR at 8wks CR+PR ＊中位无进展生存时间 中位生存时间
GC-厄洛替尼 (n=76) 66% 20% 20% 8% 5% 3% 80.3% 36.8% 7.2个月 NR
Avastin in NSCLC: ECOG 4599 study design
Eligibility – non-squamous – no haemoptysis – no CNS metastases
Stratification variables – RT vs no RT – stage IIIB or IV vs recurrent – wt loss <5% vs ≥5% – measurable vs nonmeasurable