CRRT抗菌药物使用

• 连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）：通过对流和弥散梯度清除溶质。
• 三种模式清除效率：CVVHDF ＞ CVVHD ＞ CVVH
Blood Purif. 2011 Aug; 32(2): 82–88.
• 超滤过程中，通过对流原理清除溶质的多少可以用筛选系数（Sc）,即超滤液中某溶质 浓度（Cuf）和血浆中的浓度（Cp）比值来表示 Sc=Cuf/Cp
的分子），且透析液或置换液流速相对较慢，药物分子可以充分进行跨膜转运，
故总体来说，抗菌药物相对分子质量大小对于其在CRRT时的清除影响不大。
抗菌药物 利奈唑胺 替考拉宁 万古霉素 替加环素 甲硝唑 替硝唑
分子 量 337 1875 1486 585.65 171.15 247.28
CRRT时药物的剂量 无需调整600mg/q12h 负荷剂量12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维 持剂量为24小时一次，6mg/kg 负荷剂量15-20mg/kg 维持剂量500mg q24-48h 首剂100mg，维持50mg/q12h 7.5mg/kg q6h 800mg/qd
蛋白结合率（PB） 90% 哌拉西林 21% 他唑巴坦 23% 10% 头孢哌酮 70-90% 舒巴坦 38% 40-65% 2% 13-21% 0-30%
CRRT时药物剂量 2g/q12-24h 2.25-3.375g/q6h 2g/q12h 3g/q8h1 1-1.5g/q8h 1g/q12h 0.5g/q6h 3-5mg/kg qd
CRRT治疗中 抗菌药物剂量调整 CRRT
目 录
CONTENTS
1 抗菌药物药代动力学 2 CRRT影响药物清除的因素
3 ICU常用抗菌药物的剂量调整 4 总结
01
PART
抗菌药物的 药代动力学
血药浓度-时间曲线
3C 2 1 0
0
ü Î Õ Ê à Ï
Cmax
Ö ² · ¼ Ï à û ³ Ï ý Ï à
二、机体因素
血清中的足够浓度不等同于组织浓度达标，组织穿透受损 也会对达到足够的组织浓度有影响
药物清除因全并肝、肾功能损害及应用不同的 体外血液净化治疗受到影响 由于血 pH 值、血白蛋白浓度变化，使药物 的蛋白结合率发生改变，继而影响药物浓度 细胞外液增加引起药物的 Vd增大，比如：胸 水、腹水、纵膈炎、大量输液、水肿等情况 引起药物的稀释，从而引起有效浓度的降低
抗菌药物 氟康唑 伏立康唑 卡泊芬净
表观分布容积 （Vd） 0.7 L/kg 4.6 L/kg 9-10
蛋白结合率 （BRPP） 12% 58% 97%
CRRT时药物剂量 200-400mg/q24h 4mg/kg q12h口服 首剂70mg，维持50mg
米卡芬净
伊曲康唑（口服） 两性霉素B及脂质体
以在靶部位达到足够的药物浓度。
抗菌药物 利奈唑胺 替考拉宁 万古霉素
表观分布容积 （Vd） 0.63 L/kg 0.7-1.4 L/kg 0.43-1.25（0.65）L/kg
蛋白结合率 （BRPP） 31% 87.6-90.8% 55%
CRRT时药物剂量 600mg/q12h 负荷剂量12mg/kg， 每12小时给药一次，三次后，维 持剂量为24小时一次，6mg/kg 1g/q24h
• 重症患者Vd可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异
• 影响Vd的因素包括：全身液体量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性、pH值等
3 血浆蛋白结合率（PB）对CRRT清除的影响
• 药物吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，治疗剂量的药物与血浆蛋白结合的百分率。
• 药物的结合和解离可逆，在任何时间内和任何实际环境中都处于平衡状态。
阿米卡星
妥布霉素 环丙沙星
0.25 L/kg
0.26-0.4L/kg 2-3 L/kg
20%
＜5% 20-40%
7.5mg/kg qd
首剂3mg/kg，维持 2mg/kg q24-48h 50%
左氧氟沙星
1.1-1.5 L/kg
24-38%
500mg/q48h
药品说明in Pharmaco, 2016, 72(7)1-8.
50% 500mg/q48h
药品说明书、热病（44版）
1 Eur J Clin Pharmaco, 2016, 72(7)1-8.
抗菌药物 氟康唑
分子 量 306.28
CRRT时药物的剂量 200-400mg/q24h
伏立康唑
卡泊芬净 米卡芬净
349.3
1213 1292.26
4mg/kg q12h口服
需调整
需调整 需调整 需调整 需调整 需调整
庆大霉素
阿米卡星 妥布霉素 环丙沙星 左氧氟沙星
90%肾脏排泄
95%肾脏排泄 85-93%肾脏排泄 50-70%肾脏排泄 75-90%肾脏排泄
需调整
需调整 需调整 需调整 需调整
药品说明书 《热病》44版
抗菌药物 氟康唑
清除途径 80%肾脏排泄
CRRT时药物剂量调整 需调整 不需调整，但CrCL＜ 50ml/min时，因β-环糊精蓄 积，改口服或停药 不需调整 不需调整 不需调整 不需调整
需调整
需调整 需调整
药品说明书 《热病》44版
抗菌药物 头孢曲松
清除途径 肾脏、肝胆各50%
CRRT时药物剂量调整 不需调整
哌拉西林他唑巴坦
头孢他啶 头孢哌酮舒巴坦 氨曲南 美罗培南 亚胺培南西司他丁
哌拉西林70%肾脏排泄 他唑巴坦80%肾脏排泄
80-90%肾脏排泄 头孢哌酮25%肾脏排泄 舒巴坦84%肾脏排泄 60-70%肾脏排泄 70%肾脏排泄 75%肾脏排泄
• CRRT时透析器或滤器孔径截点一般不超过50000，只要不与蛋白结合的游离药物都能 被CRRT清除。 • 药物的PB越高，CRRT清除越少，血浆蛋白结合率大于80%，表明大部分药物不能通过 扩散或主动转运而被清除。
• 蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异，尿毒症毒素潴留、
伏立康唑
卡泊芬净 米卡芬净 伊曲康唑（口服） 两性霉素B及脂质体
＜2%肾脏排泄
1.4%肾脏排泄 8%肾脏排泄 35%肾脏排泄 2-5%原型排泄（慢）
药品说明书 《热病》44版
2 表观分布容积（Vd）对CRRT清除的影响
• Vd（L/kg）=药物剂量（mg/kg）/药物血浆浓度（mg/L） • Vd代表药物在体内组织分布的广泛程度 • Vd高（Vd ＞ 2L/kg，亲脂性）表示药物组织结合率高，清除率低；Vd低 （Vd ＜ 0.6L/kg，亲水性）表示药物组织结合率低，大多数需要CRRT后追加 补充剂量
02
03
04
三、CRRT因素
透析方式
• 连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）：对流，液体在半透膜两侧的静水压和（或） 渗透压梯度作用下跨膜发生超滤的过程中，通过溶剂的拖拽作用，溶解在液体中 的溶质随着液体一起清除； • 连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）：弥散梯度清除溶质，药物清除依赖透析 液和血液的流速；
药品说明书 热病（44版）
抗菌药物
头孢曲松
分子 量
661.6
CRRT时药物的剂量
2g/q12-24h
哌拉西林他唑巴坦
头孢他啶 头孢哌酮舒巴坦 氨曲南 美罗培南
哌拉西林 539.5 他唑巴坦 322.3
637.7 头孢哌酮 667.65 舒巴坦 255.22 435.43 437.51 亚胺培南317.36 西司他丁358.43 477.6
Intensive Care Med, 2003, 29(10):1844-1848.
抗菌药物
利奈唑胺 替加环素 替硝唑
清除途径
30%肾脏排泄 22%肾脏排泄 20-25%肾脏排泄
CRRT时药物剂量调整
不需调整 不需调整 不需调整
替考拉宁
甲硝唑 万古霉素
80%肾脏排泄
60-80%肾脏排泄 80-90%肾脏排泄
pH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质的分子比等均会影响PB。
CLINICAL PHARMACOKINETICS CONCEPTS AND APPLICATIONS, 1994.
但是… …
对于重症患者和脓毒血症的患者
由于补液、毛细血管渗漏、低蛋白等因素，使得其药代动力学情况更为复
杂，会使绝大多数药物的Vd增加，游离药物浓度增加，使用常规剂量难
未知
＞10 L/kg 1.1 L/kg
99.8%
99.8% 91-95%
50-150mg qd
100-200mg/q12h 非脂质体：0.5-1mg/kg/d 脂质体：5mg/kg/d
药品说明书 热病（44版）
4 药物的分子量对CRRT剂量的影响
• 多数药物的分子量小于500，大于1500的药物常规透析难以清除，但现有 CRRT大多是使用高通量透析器或血滤器（可通过相对分子质量10000-50000
替加环素 甲硝唑 替硝唑
7-9 L/kg 0.6-0.8L/kg -
71-89% ＜5% 12%
首剂100mg，维持50mg/q12h 7.5mg/kg q6h 800mg/qd
药品说明书
抗菌药物 头孢曲松 哌拉西林他唑巴坦 头孢他啶 头孢哌酮舒巴坦 氨曲南 美罗培南 亚胺培南西司他丁 庆大霉素
表观分布容积（Vd） 0.15 L/kg 哌拉西林 0.18L/kg 他唑巴坦 0.3L/kg 0.28-0.4 L/kg 头孢哌酮 0.28 L/kg 舒巴坦 0.14 L/kg 0.29 L/kg 0.29 L/kg 0.17-0.3 L/kg 0.2 L/kg
时间依赖型抗菌药物：β内酰 胺类、糖肽类、噁唑烷酮类， 药物疗效主要取决于给药期间 的血浆血药浓度超过最低抑菌 浓度（MIC）的时间占给药期 间的百分比。
AUC
T max
MIC
t
3
6
9
12
T%>MIC
浓度依赖型抗菌药物：氟喹诺 酮类、氨基糖苷类，氨基糖苷 类药物疗效取决于药物血浆峰 浓度与MIC的比值： Cmax/MIC；氟喹诺酮类药物 疗效取决于血药浓度-时间曲 线下面积与MIC的比值： AUC/MIC
药物分子量 药物的分布容积
1 药物清除途径对CRRT清除的影响
• 体内清除包括肝、肾及其他代谢途径
• 体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等 ClT=ClR+ClNR+ClEC
（ClT ：药物的总清除率；ClR：肾脏对药物的清除率；ClNR：肾外途径对药物 的清除率；ClEC：体外对药物的清除率) 如果药物主要通过肾脏清除（≥30-50%），则CRRT也通常可清除部分药物，需要调 整药物剂量；如果药物主要由肾外途径清除（≤30%），CRRT时一般无需调整剂量
首剂70mg，维持50mg 50-150mg qd
伊曲康唑（口服） 两性霉素B及脂质体
705.64 924.08
100-200mg/q12h 非脂质体：0.5-1mg/kg/d 脂质体：5mg/kg/d
药品说明书 热病（44版）
5 药物的溶解性对CRRT的影响
• 亲水性抗菌药物：β内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类，不易以被动方式通过有 核细胞的细胞膜，这类药物Vd较局限在血浆及其他一些细胞外液中，主要以药 物原型从肾脏排出。CRRT清除明显，除头孢曲松。 • 亲脂性抗菌药物：大环内酯类、氯霉素类、利福平、四环素类、氟喹诺酮类、 噁唑烷酮类，能自由通过细胞膜，Vd较大，可进入细胞内液，通常经过多种代 谢途径从体内排出。CRRT清除影响较小，除左氧氟沙星及环丙沙星。
2.25-3.375g/q6h
2g/q12h 3g/q8h1 1-1.5g/q8h 1g/q12h
亚胺培南西司他丁
庆大霉素
0.5g/q6h
3-5mg/kg qd
阿米卡星
妥布霉素 环丙沙星 左氧氟沙星
585.6
467.5 331.4 307.38
7.5mg/kg qd 首剂3mg/kg，维持 2mg/kg q24-48h
注意
• 有些药物在肾脏清除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很 大时，其剂量需要特别进行调整。 • 如肾功能CCr 19.8-30ml/min时，氟康唑经肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很
高，而同样CCr的CRRT没有肾小管的重吸收作用，此时氟康唑清除率明显增加，
每日需要剂量在800-1000mg。
02
PART
CRRT影响药 物清除的因素
药物
机体
CRRT
CRRT实施期间影响药物清除的三大因素
指南和参考书提到的CRRT给药剂量似乎不足，难以达到药效学指标，高死亡率持续存在
Semin Dial. 2014 Sep-Oct;27(5):441-5.
一、药物因素
药物的清除途径 蛋白结合率
药物溶解性