新药仿制药制剂的研发流程

新药及仿制药制剂开发研究流程282828/ 3．一、新注册管理办法对化药6 类的要求根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。

第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。

第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。

药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。

药品注册标准不得低于中国药典的规定。

第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。

已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

第七十三条仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。

按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。

新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。

同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。

仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。

新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点：1. 对被仿制药品选择提出要求注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。

已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。

其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。

人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础2. 增加生产现场检查项目注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。

样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。

原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证28/ 4．的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。

这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。

只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。

3. 需要提供工艺验证工作八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。

制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。

工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。

其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。

随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。

工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。

因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100 对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。

4. 按照申报生产的要求提供申报资料申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。

5. 强调对比研究管理办法附件2 要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。

仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。

通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法学验证工作，有充足的理由。

对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。

对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力28/ 5．学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。

仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品，在立体方向上把好质量关，选准仿制品种和参比制剂，全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种薄收、粗制滥造的思路不可取，应精耕细作，质量为上，不断创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路。

二、化学6类申报资料目录根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下：（一）、综述资料：1、药品名称2、证明性文件3、立题目的与依据4、对主要研究结果的总结及评价5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献6、包装、标签设计样稿（二）、药学研究资料：7、药学研究资料综述8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料｛单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式 2 份，分别放入资料项目 2 的资料和资料项目13 号的资料中。

使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。

使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。

药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

｝9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料10、质量研究工作的试验资料及文献资料11、药品标准草案及起草说明，12、样品13、辅料的来源及质量标准14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准（三）、药理毒理研究资料：16、药理毒理研究资料综述21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

（局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。

）（四）、临床研究资料：28、国内外相关的临床研究资料综述29、临床研究计划及研究方案30、临床研究者手册31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32、临床研究报告28/ 6．注：其中，29～32 项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为18 至24例。

需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100 对。

原料药一般不用进行临床试验。

的检验报告书三、研究前期准备工作仿制药的立项准备工作药物研发立项三大主要因素1）市场因素：企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说“除了利润，什么都是假的”；2）法规因素：一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要“知其不可而为之”；3）技术因素：自己研发还是采用外协，与人合作方式。

一、调查产品相关资料初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的研究历史等安全有效性信息，有无专利和保护信息和技术壁垒情况。