基于配体的药物与设计ppt课件

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药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计

第一节定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提供理论依据。
定量构效关系
化合物训练集参数计算统计分析定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开发软件。
每一药效特征元素包括：（1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信息系统公司的 ISIS/Base 、化学设计公司的 Chem-X 、 Tripos 公司的 Unity 和 MSI 公司（现为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一定应用。

13章基于配体结构的药物分子设计(1)

最高占据分子轨道能级
ELUMO — Energy of Lowest Unoccupied
Molecular Orbital
最低未占据（空）分子轨道能级
5. 其它参数
电离常数(Ka)
分子极性表面积Polar surface area (PSA)
分子连接性指数 (nχ)
指示变量 Indicator variable (I)
3. 立体参数－特定原子间的距离
O
肌神经阻断活性
CH 3
+ N CH 3
HO R
O + N CH 3
CH 3
3. 立体参数－特定原子间的距离
O N N O
O
NH HO O R
OH
O O R1
NHR
N~O 6Å
N~O 8Å O~O 3Å 肌神经阻断活性
O
NH
NHR
4. 量子化学参数
分子几何构型、生成热、原子净电荷 EHOMO — Energy of Highest Occupied Molecular Orbital
0 0 1 2 3 4
相关系数 r=0.8930
三、多元线性回归分析
x 1 y 1 logy 0
3 y = 1.2385x - 1.2177 R 2 = 0.9992 2
2

20
300
1.301
1
2.477
0 0 1 2 3 4
相关系数 r=0.9996
三、多元线性回归分析
r, correlation coefficient, 相关系数
n 1 MW MR 2 n 2 d
2
n—分子折光率 MW—分子量 d—密度

合理药物设计

合理药物设计合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。

主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。

合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。

合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。

1.基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。

1.1定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。

该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。

不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。

利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。

全新药物设计.ppt

（一）位点连接法
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二）产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上，用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分子的最佳作用区域

第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件

肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
：药效构象药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算。

药物设计

合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。

合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。

不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。

全新药物设计

➢ 然而许多对发展新药有用的受体生物大分子，其三维结构尚未被测定。
➢ 例如神经递质受体，它是膜结合蛋白质，由于提纯和结晶都非常困难，所以到目前为止，它们的三维结构还没有被测定。
三维结构未测定的情况下，只能根据
一系列化合物（通常为药物小分子）的结构和性质以及它们与受体的结合实验参数或其他活性数据，进行定量构效关系分析和药效团模建，由此推测化合物与受体结合的假想模型，在此基础上再进行新化合物的设计、活性预测、合成和药理测试。这种药物设计的模式被称为间接药物设计。
➢ 意思是由一系列化合物的活性数据和结构特征，推测化合物与受体结合的重要原子或基团，以及它们的空间排列结构。
步骤
➢ （1）选择一系列与受体亲和性较高的化合物组成一个分子集合，从这些分子中选出药效基团元素。
➢ 对于分子集合中的所有分子，药效基团元素的数目必须相同，但生物等排体可被当作相同的药效基团元素。
➢ 所选择分子的可旋转键尽量少，即所选分子的刚性要大，化合物的活性数据质量要高，最好是同位素标记配体方法测定的配体与受体结合常数，所测定的生物活性数据来自同一实验的同一批数据。
➢ （2）对化合物集合中的每一个活性化合物进行构象搜寻，以便得到低能构象。
➢ 由于分子的柔性越大（可旋转键越多，分子的低能构象就越多），这会给化合物活性构象的选择造成一定的困难。这是为什么建立化合物集合时，尽量选择刚性较大的化合物原因。
➢ 对于同一种受体，一系列化合物所共有的原子或基团，这些原子或基团对分子与受体的结合起重要的作用，则称这些原子或基团为药效基团元素；药效基团元素的集合就叫做药效基团；药效基团及药效基团元素在空间的分布构成三维药效基团。
12.6.1构建三维药效基团的步骤

《药物设计学》PPT课件

原子的引进位置对于活性的影响很大。
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氟原子电负性最大，体积却与氢原子大小相近，和碳原子形成的C-F键很稳定，因此在药物的结构改造中经常被使用。
5-氟尿嘧啶
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药物与受体的互补性
分子识别是由两个分子的多个相应的原子或基团在空间和性质上的高度特异性的契合和适配，这种特异性的本质就是双方的互补性。药物与受体的分子识别和相互作用是物理化学过程，主要是由非键作用引起的。用以识别的药物和受体之间的非键作用与维持生物大分子空间构型的键合力在本质上是相同的。
的不同所形成的异构现象称为构象异构。
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O R
NH
NH R
O
(E)-型桂皮酰胺类化合物（Z）-型桂皮酰胺类化合物
具有抗惊活性
具有中枢兴奋活性
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Cl CH3
H3C OH
a
Cl
Cl CH3
某些化学物质（药物、毒等）可以与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地构成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于此类。具有高张力的三元环或四元环内酯或内酰胺类也具有类似作用。这种作用常常形成长期的药理作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。
药物设计学
第二节分子药理学基础
医学PPT
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知识要点
❖ 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。
❖ 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的关系
❖ 熟悉信号转导过程及相关内容
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2
摘要
❖ 信号转导与疾病机理研究
❖ 药物与受体作用的化学本质

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Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。
Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发展历史中的里程碑。
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表示化合物上取代基对化学反应的影响。
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指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连续性变量说明的某种特征。
PRESS (ypredymea)n2
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优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以用来解释和推测药物
分子的作用机理，进而指导新药的设计，因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0，表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。
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Hansch模型应用举例
Br CH3
X
N
CH3
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Y
疏水性 Hammett 立体参
参数常数
数
1177
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Hansch模型应用举例预测结果
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4.三维定量构效关系
3D-QSAR
分子性状分析法（MSA）
基于配体的药物设计
二维定量构效关系 2D-QSAR
Hansch 方法
三维定量构效关系 3D-QSAR
CoMFA 方法
药效团
5
6
QSAR的定义 QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
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QSAR的发展史 ◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。 ◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分子的相对麻醉作
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
lo 1 /C g ) a ( lo P b g E s d
C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数
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CoMFA的流程图
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3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确定化合物周围各种力场的空间分布。 4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分析，拟合QSAR模型。
基于配体的药物设计
1
2
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行药物设计。
量体裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下，通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息，发现先导化合物的方法。
量衣裁衣
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基于配体的药物设计流程
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定量构效关系 QSAR
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5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进一步设计新的化合物，并预测其活性。
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国外应用CADD成功的实例
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国内药物设计成功的实例
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比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
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氢键 CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后的应用将更为广泛。
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1.定义药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响ห้องสมุดไป่ตู้一部分结构。
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QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定其活性部位是一致的。不同点：
定量构效关系QSAR
药效团
研究的是基于同一母核（或骨架）
的系列化合物，侧重于对先导化合物的优化
研究不同结构类型的多种先导化合物的构效关系，更体现了活性配体分子的抽象特征。涵盖了设计新的配体分子所需要的三维结构信息，为我们发现先导化合物新结构类型特供有效途径。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结构特征对活性的贡献。
举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右旋定为 1，左旋定为0
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QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算预测误差的平方和 PRESS和交互检验相关系数rcv 。
PR E (y p S r e S y e dx )2p
QLOO 1
相关系数(R)
R 1
(yexpypre)d2 (yexpym ea)n2
标准偏差(s)
s
(yexpypre)d2
nk1
R, F越高，s越小，表明模型的拟合能力越强
F检验值
F
R2(n k 1) k(1 R)2
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最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
举例几何法（DG）
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
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CoMFA的计算步骤 1.确定化合物的活性构象 2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重叠。
用与其脂水分配系数呈平行关系。 ◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基电性效应对反应
活性的定量分析原则，并进一步外推到构效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
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3.二维定量构效关系
2D-QSAR
Hansch方法 Free-Wilsom方法分子链接性指数法
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经典的QSAR模型——Hansch模型