基于配体的药物与设计ppt课件
药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计
第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
13章基于配体结构的药物分子设计(1)
最高占据分子轨道能级
ELUMO — Energy of Lowest Unoccupied
Molecular Orbital
最低未占据（空）分子轨道能级
5. 其它参数
电离常数(Ka)
分子极性表面积Polar surface area (PSA)
分子连接性指数 (nχ)
指示变量 Indicator variable (I)
3. 立体参数－特定原子间的距离
O
肌神经阻 断活性
CH 3
+ N CH 3
HO R
O + N CH 3
CH 3
3. 立体参数－特定原子间的距离
O N N O
O
NH HO O R
OH
O O R1
NHR
N~O 6Å
N~O 8Å O~O 3Å 肌神经阻 断活性
O
NH
NHR
4. 量子化学参数
分子几何构型、生成热、原子净电荷 EHOMO — Energy of Highest Occupied Molecular Orbital
0 0 1 2 3 4
相关系数 r=0.8930
三、多元线性回归分析
x 1 y 1 logy 0
3 y = 1.2385x - 1.2177 R 2 = 0.9992 2
2
20
300
1.301
1
2.477
0 0 1 2 3 4
相关系数 r=0.9996
三、多元线性回归分析
r, correlation coefficient, 相关系数
n 1 MW MR 2 n 2 d
2
n—分子折光率 MW—分子量 d—密度
合理药物设计
合理药物设计合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。
合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。
1.基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。
1.1定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。
该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。
不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。
利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。
全新药物设计.ppt
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是 结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义 了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个 或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根 据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片 段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件 有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模 拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学 模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提 高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片 如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻 分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量 优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二） 产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些 经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物 理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量 计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段 和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分 为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上， 用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体 活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分 子的最佳作用区域
第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规 律并对各物理量进行计算。
药物设计
合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。
合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。
1.基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。
1.1定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。
该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。
不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。
利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。
全新药物设计
➢ 例如神经递质受体，它是膜结合蛋白质， 由于提纯和结晶都非常困难，所以到目前 为止，它们的三维结构还没有被测定。
三维结构未测定的情况下，只能根据
一系列化合物（通常为药物小分子）的结 构和性质以及它们与受体的结合实验参数 或其他活性数据，进行定量构效关系分析 和药效团模建，由此推测化合物与受体结 合的假想模型，在此基础上再进行新化合 物的设计、活性预测、合成和药理测试。 这种药物设计的模式被称为间接药物设计。
➢ 意思是由一系列化合物的活性数据和结构 特征，推测化合物与受体结合的重要原子 或基团，以及它们的空间排列结构。
步骤
➢ （1）选择一系列与受体亲和性较高的化合物组 成一个分子集合，从这些分子中选出药效基团元 素。
➢ 对于分子集合中的所有分子，药效基团元素的数 目必须相同，但生物等排体可被当作相同的药效 基团元素。
➢ 所选择分子的可旋转键尽量少，即所选分子的刚 性要大，化合物的活性数据质量要高，最好是同 位素标记配体方法测定的配体与受体结合常数， 所测定的生物活性数据来自同一实验的同一批数 据。
➢ （2）对化合物集合中的每一个活性化合 物进行构象搜寻，以便得到低能构象。
➢ 由于分子的柔性越大（可旋转键越多，分 子的低能构象就越多），这会给化合物活 性构象的选择造成一定的困难。这是为什 么建立化合物集合时，尽量选择刚性较大 的化合物原因。
➢ 对于同一种受体，一系列化合物所共有的 原子或基团，这些原子或基团对分子与受 体的结合起重要的作用，则称这些原子或 基团为药效基团元素；药效基团元素的集 合就叫做药效基团；药效基团及药效基团 元素在空间的分布构成三维药效基团。
12.6.1构建三维药效基团的步骤
《药物设计学》PPT课件
医学PPT
36
氟原子电负性最大，体积却与 氢原子大小相近，和碳原子形 成的C-F键很稳定，因此在药 物的结构改造中经常被使用。
5-氟尿嘧啶
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37
药物与受体的互补性
分子识别是由两个分子的多个相应的原 子或基团在空间和性质上的高度特异性的契 合和适配，这种特异性的本质就是双方的互 补性。药物与受体的分子识别和相互作用是 物理化学过程，主要是由非键作用引起的。 用以识别的药物和受体之间的非键作用与维 持生物大分子空间构型的键合力在本质上是 相同的。
的不同所形成的异构现象称为构象异构。
医学PPT
43
O R
NH
NH R
O
(E)-型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物
具有抗惊活性
具有中枢兴奋活性
医学PPT
44
Cl CH3
H3C OH
a
Cl
Cl CH3
某些化学物质（药物、 毒等）可以与生物大分子 （受体蛋白或酸）不可逆地 构成共价键，对酶来讲是不 可逆抑制作用。 如：有机磷 杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和 烷化剂等都属于此类。具有 高张力的三元环或四元环内 酯或内酰胺类也具有类似作 用。这种作用常常形成长期 的药理作用剂毒理效应，如 抗癌药、抗寄生虫药、化疗 药、抗生素、杀虫剂等。
药物设计学
第二节 分子药 理学基础
医学PPT
1
知识要点
❖ 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活 性的关系。
❖ 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的 关系
❖ 熟悉信号转导过程及相关内容
医学PPT
2
摘要
❖ 信号转导与疾病机理研究
❖ 药物与受体作用的化学本质
药物设计学(第一章先导化合物)PPT课件
先导化合物优化中的药效团模型
构效关系是研究化合物结构与活性之间关系的科学，对于先导化合物优化具有重要意义。
通过构效关系的研究，可以了解化合物中哪些结构因素对活性有影响，从而指导化合物的结构优化。
常见的构效关系研究方法包括定量构效关系（QSAR）和活性基团分析等。
先导化合物优化中的构效关系
04
先导化合物的合成与制备
基于已知的化学反应和合成路径，逐步构建目标分子的结构。
经典合成法
利用固相或液相的组合化学技术，快速生成大量结构类似的小分子库。
组合合成法
利用生物酶作为催化剂，在温和的条件下进行高效、专一的合成。
酶促合成法
先导化合物的合成方法
先导化合物的制备工艺
优化反应条件
通过调整温度、压力、溶剂等反应条件，提高目标产物的收率和纯度。
化学结构修饰、生物电子等排、拼接、类药性预测等。
03
02
01
先导化合物优化的目标与方法
药效团模型是药物设计中的一种重要工具，用于描述和预测药物与靶点之间的相互作用。
通过药效团模型，可以预测新化合物的活性，指导化合物的设计与合成，提高成功率。
药效团模型的建立需要基于已知活性化合物的数据，通过统计分析、三维构象分析等方法确定药效团特征。
特点
药物设计学的定义与特点
药物设计学是疾病治疗的重要基础，通过设计具有特定作用机制的药物，实现对疾病的预防和治疗。
疾病治疗
药物设计学是药物创新的核心环节，通过发现和设计具有新作用机制的药物，推动医药行业的创新发展。
药物创新
药物设计学的进步直接关系到人类健康水平的提高，对于保障人民生命安全具有重要意义。
人类健康
药物设计学的重要性
药物化学中的配体设计与药效评价
药物化学中的配体设计与药效评价药物化学是一门研究药物分子结构和性质之间关系的学科，其中配体设计和药效评价是药物研发过程中的两个重要环节。
本文将介绍配体设计和药效评价的基础知识，讨论其在药物化学中的应用，并探讨未来的发展趋势。
一、配体设计配体是指与受体（通常是蛋白质）相互作用并结合的分子，通过与受体特定位点的结合，配体能够调节受体的生物活性。
配体设计旨在通过合理地设计和合成化合物，以增强其与受体之间的相互作用，从而调节受体的功能。
1. 配体结构构效关系配体的结构对其与受体的相互作用和生物活性具有重要影响。
通过分析不同结构的配体与受体的相互作用模式和活性差异，可以建立配体结构构效关系模型，为合理设计具有更好活性的配体提供指导。
2. 分子对接技术分子对接技术是一种用于预测和模拟配体与受体之间结合的方法。
通过计算和模拟，可以预测候选配体与受体的结合能力和结合位点，并优化设计出具有更好活性的配体。
3. 引物设计引物是指在生物系统中诱导或抑制特定受体活性的小分子。
通过对目标受体的结构和活性的深入了解，可以设计出具有高选择性和亲和力的引物，用于调控目标受体的功能。
二、药效评价药效评价是对合成的配体进行生物活性测试，以评价其作为药物的潜力。
药效评价的主要目的是确定化合物是否具有期望的药物活性，并为药物研发提供参考。
1. 细胞实验细胞实验是对化合物在细胞水平上的活性进行评价的一种方法。
通过在细胞系中测试化合物的药理活性、细胞毒性和生物可用性等参数，可以初步评估化合物的药物潜力。
2. 动物实验动物实验是对药物候选化合物进行药理学和毒理学评价的重要手段。
通过给动物模型灌胃、静脉注射等方式给予化合物，观察其药物代谢、药物动力学和药物疗效，可以评估化合物的药物效果和毒副作用。
3. 临床试验临床试验是药物研发的最后一步，也是最关键的一步。
通过在人体中测试化合物的安全性和疗效，确定其是否适合用于治疗特定疾病。
三、配体设计与药效评价的应用配体设计和药效评价在药物研发中起着至关重要的作用。
学习课件第讲基于配体的药物设计ppt课件
grid spacing/A
grid point probe atom
Electrostatic field
EC
Natoms i 1
QiQj DijRij
Steric field
Evdw
A Natoms ij
i 1
R12 ij
Bij Ri6j
Biological Activity = a Steric0001 + b Steric 0002 + ...........+ m Steric4913
2、计算分子中的原子的电荷。
获取原子净电荷以便能计算分子的静电力场
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3、选择合适的叠加规则叠加分子，这是CoMFA的关键步骤
叠合一般分为骨架叠合和场叠合。对于结构差异大的化合物，
叠加规则的选取对于研究的结果有很大的影响。
骨架叠合有以下几种规则可供选择：
1）在了解作用机理的前提下，可以用已知的活性构象作为 模板，构建其余分子的结构，并进行局部优化后与已知 的活性构象叠合。
2）在活性构象未知的情况下，用活性最高的分子低能构象 作为模板，构建并局部优化其他分子的结构，与模板分 子进行叠合。
3）或者在活性构象未知的情况下，可以用活性类似法（Active Analogue Approach，AAA）对分子进行系统构象搜索， 找出其共同的构象，从而确立活性构象进行叠合。
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1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA），是QSAR研究领域中的一个 重大贡献。
该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药 物分子的生物活性定量的联系起来，用以推测靶点的某 些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物， 定量的预测其活性强度。
药物分子设计ppt课件
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
基于配体的药物设计
格中点阵的所有能量值，然后与每个分子的生物活性相关联，得到假
象的受体点阵模型。 对某一分子而言，其对应分子点阵与复合点阵所共享点的局部活性的 加和，即为该分子的预测活性。
PART TWO假想受体点阵
作用：模拟酶 - 抑制剂的相 互作用，并为一组竞争的 抑制剂提供预测的结构 - 活 性关系。
例： Doweyko ，1988
5-HT1A thienopyrimidinone
ligands
5-HT
DGM 距离几何法
PART THREE
PART TWO距离几何法
观点 严格来讲是一种介于二维和三维之间的QSAR方法。 药物与靶点相互作用是通过药物的活性基团和受体结合部位相应的结合点直接 作用实现的。 药物的活性高低可以通过其活性基团和受体结合点的结合能来衡量。 基本步骤
确 定 公 共 重 叠 体 积
建 立 模 型
QSAR
PART ONE分子形状分析
药 物 分 子
参 照 分 子
Eq. 1 Eq. 2
公共重叠体积Vo
Eq. 3
第一代：重 叠 体 积参 数 Vo Hopfinger等使用重叠体积参数，分别对二氢叶酸还原酶(DHFR)的三类抑制剂作了QSAR分析根据MSA
总结
位点定义主观性大；计算繁琐
PR 虚拟受体
PART FOUR
PART TWO虚拟受体
观点 是DG 3D-QSAR和CoMFA方法的延伸与发展
基本思路 是采用多种探针粒子在药物分子周围建立一个虚拟的受体环境，以此研
究不同药物分子之间活性与结构的相关性。 其原理较之CoMFA方法更加合理，是目前定量构效关系研究的热点之 一。
comparative molecule／
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Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
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表示化合物上取代基对化学反应的影响。
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指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连续性变 量说明的某种特征。
PRESS (ypredymea)n2
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优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以用来解释和推测药物
分子的作用机理，进而指导新药的设计，因此在药物设计中取得了广泛的应用。例 如当系数a大于0时，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0， 表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。
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Hansch模型应用举例
Br CH3
X
N
CH3
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Y
疏水性 Hammett 立体参
参数 常数
数
1177
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Hansch模型应用举例 预测结果
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4.三维定量构效关系
3D-QSAR
分子性状分析法（MSA）
基于配体的药物设 计
二维定量构效关系 2D-QSAR
Hansch 方法
三维定量构效关系 3D-QSAR
CoMFA 方法
药效团
5
6
QSAR的定义 QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化学结构因素与特定生物活 性强度之间的关系。
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QSAR的发展史 ◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。 ◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分子的相对麻醉作
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其静 电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可 以独立相加。据此提出Hansch模型：
lo 1 /C g ) a ( lo P b g E s d
C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体 参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数
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CoMFA的流程图
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3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三维网格中， 该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个探针原子（如Csp3+） 在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算格点上探针与化合物相互作用 能（一般是立体场、静电场），以此确定化合物周围各种力场的空间分布。 4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能力，并确定 最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分析，拟合QSAR模型。
基于配体的药物设计
1
2
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构的情况下，直接考虑药物与靶 点的相互作用来进行药物设计。
量体裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下，通过研究与靶点具有特异性结 合配体的结构性信息，发现先导化合物的方法。
量衣裁衣
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基于配体的药物设计流程
4
定量构效关系 QSAR
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5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。图中各取代基性 质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进一步设计新的化合物，并 预测其活性。
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国外应用CADD成功的实例
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国内药物设计成功的实例
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比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
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氢键 CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后的应用将更为广泛。
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1.定义 药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响ห้องสมุดไป่ตู้一部分结构。
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QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定其活性 部位是一致的。 不同点：
定量构效关系QSAR
药效团
研究的是基于同一母核（或骨架）
的系列化合物，侧重于对先导化合 物的优化
研究不同结构类型的多种先导化合 物的构效关系，更体现了活性配体 分子的抽象特征。涵盖了设计新的 配体分子所需要的三维结构信息， 为我们发现先导化合物新结构类型 特供有效途径。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结构特征 对活性的贡献。
举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右旋定为 1，左旋定为0
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QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性和内部 预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表示方式（均方 根误差、标准偏差等）等。
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来建立构 效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的活性，重复这个 操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算预测误差的平方和 PRESS和交互检验相关系数rcv 。
PR E (y p S r e S y e dx )2p
QLOO 1
相关系数(R)
R 1
(yexpypre)d2 (yexpym ea)n2
标准偏差(s)
s
(yexpypre)d2
nk1
R, F越高，s越小， 表明模型的拟合能 力越强
F检验值
F
R2(n k 1) k(1 R)2
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最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
举例几何法（DG）
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法 （CoMSIA）
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CoMFA的计算步骤 1.确定化合物的活性构象 2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。通常以活性 最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重 叠。
用与其脂水分配系数呈平行关系。 ◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基电性效应对反应
活性的定量分析原则，并进一步外推到构效关系的研究中，才真正确立了定 量构效关系方程。
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3.二维定量构效关系
2D-QSAR
Hansch方法 Free-Wilsom方法 分子链接性指数法
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经典的QSAR模型——Hansch模型