细胞信号转导异常与疾病分类

粘附分子）
受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白
核受体
膜受体
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细胞信号转导的过程
（一）细胞信号的种类 1. 按信号的性质分 （1）化学信号：通过受体起作用，又称配体 A 可溶性体液因子（激素、神经递质和神经肽、细胞 生长因子、 细胞因子、细胞代谢产物、药物和毒物） B 气体分子 C 细胞外基质成分和质膜结合的部分（如细胞粘附因 子） 作用方式包括内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等
路信 过号 度转 激导 活通
如肢端肥大症和巨人症
生长激素（GH）是腺垂体分泌 的多肽激素，其功能是促进机 体的生长。
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分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编
码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨
酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些
2.通过调控基因表达 产生缓慢生物效应
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pathophyiology
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二、信号转导异常的发生环节
•
无论是配体、受体或受体后信号转导通路的
任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，
使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导
致疾病。
以尿崩症为例
ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接
直接接触型 非直接接触型—化学通讯
释放出化学物质（信 号分子），信号分子通过 血液、体液的帮助到达相 应的靶细胞，传递各种各 样的信息。 细胞信号转导异常和疾病分类
旁分泌 内分泌
突触连接 自分泌
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基本概念
➢细胞信号转导
指细胞通过胞膜或胞内受体，接受胞外信息刺激，通过 细胞内复杂的级联信号转导，进而影响细胞内蛋白质的 活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。
细胞信号转导过程的组成
✓ 上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分 ✓ 中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 ✓ 下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器
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细胞间的通讯与信号转导的作用：
①调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入 分裂和增殖阶段； ②控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地 分化为有特定功能的成熟细胞； ③调节代谢,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的 物质和能量代谢； ④实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释 放； ⑤影响细胞的存活。
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当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和 对细胞的损害。
但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变， 可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应 用某一药物时出现药效减退。
脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。
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• 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应 反应的过程。
• 细胞通讯主要有三种方式：
√细胞间隙连接 √膜表面分子接触通讯 √化学通讯
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G蛋白偶联受体
酪氨酸蛋白激酶
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细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构 象、活性或功能变化来实现。
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信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。
➢控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体 ➢核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活， 使受体型离子通道开放 ➢IP3可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上Ca2+通道的 IP3受体，使Ca2+通道开放 ➢cAMP和DAG能分别激活蛋白激酶A和蛋白激酶C
突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增
多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
垂体腺瘤
Gsα基因突变
GTP酶活性↓
Gsα持续激活
❖肢端肥大（成人） ❖身材高大（儿童）
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2、自身免疫性受体病
受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起
高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。
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（三）受体后信号转导异常
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。
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2、膜受体介导的信号转导通路
（2）酪氨酸蛋白激型受体 （3）与PTN连接的受体 （4）丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 （5）肿瘤坏死因子（TNF）受体家族 （6）离子通道型受体
3、核受体介导的信号转导通道
包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。 存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变
腺苷酸环化酶 信号转导通路
2)通过Gi， 抑制AC活 性，导致 cAMP水平 降低，导 致与Gs相 反的效应
核内
L型Ca2+通道磷酸化 磷酸化酶激酶磷酸化 cAMP反应元件结合蛋白
促进心肌钙转运 增加肝脏糖原分解
（CREB）磷酸化
心肌收缩性增强
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激活靶基因转录
3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，产生双信使DAG和IP3
受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 膜受体（绝大细多胞信数号转）导异、常和核疾病受分类体、浆受体
细胞信号转导的过程
（一）细胞信号的种类 1. 按信号的性质分 （2）物理信号： 各种射线、光信号、电信号、机械信号 可激活细胞内的信号通路 如：视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起 相应的细胞信号系统激活。
DAG激活蛋白激酶C（PKC）
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4)G蛋白-其他磷脂酶途径
磷脂酶A2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2 磷脂酶D：产生磷脂酸和胆碱
5)PI-3K-PKB通路
调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动
6)离子通道途径
直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能
I、磷酸化和非磷酸化是最重要方式 II、增敏与减敏 3.受体后调节 （1）通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性 （2）通过调控基因产生较为缓慢的生物效应
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1.通过可逆磷酸化快速 调节效应蛋白活性
丝裂原激活的蛋白激 酶家族（MAPK）的激 活机制都通过磷酸化 的三级酶促级联反应
当ADH与受体结合时
激活Gs
AC活性
PKA
使微丝微管磷酸化
促进位于胞浆内的水
通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜
管腔内水进
入细胞
肾小管腔内的尿液浓缩
按逆流倍增机
制
尿量减少
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尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：
ADH分泌减少
中枢性尿崩症
ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常
的疾病。 抗受体抗体的类型： 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定 的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。
如Graves病（毒性甲状腺肿）
阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体 的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导 致靶细胞功能低下。
如桥本病细、胞信重号转症导异肌常和无疾病力分类。
细胞 ❖ 配体与细胞膜受体的识别与结合；
信号 ❖ 跨膜信号传递；
转导 ❖ 细胞内蛋白级联的信号转导；
的典 ❖ 细胞反应；
型过 程
❖
信号终止。
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（一）信号的接受与转导：
1、受体： 细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质） 能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。 分为膜受体、浆受体和核受体三类 ➢ 膜受体（占大多数） G蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超 家族、丝/苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、离子通 道型受体以及粘附分子等。
集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
家族性尿崩症
不同受体介导的信号转导通路存在交互通话， 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病
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一、信号转导异常的原因
（一）细胞外信号发放异常
➢配体过少
胰岛素不足——糖尿病 生长激素不足——侏儒症
➢配体过多
甲状腺激素过多——甲亢 兴奋性神经递质过多——神经兴奋性毒性作用
异常与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病 以及多种遗传病密切相关
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细胞信号种类：
1. 物理信号
射线、紫外线、光、热、电流、机械信号
2. 化学信号（配体）
（1）可溶性化学分子：内分泌激素、神经递质、生 长因子、化学介质、细胞代谢产物、药物、毒物
（2）气味分子
（3）细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞
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2、膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
其配体包括多种激素（如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状 腺激素释放素等）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。 功能：调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并 可介导多种药物（肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能 药物、阿片制剂等）的作细胞用信号。转导异常和疾病分类
(1)G蛋白耦联受体
七次跨膜受体
Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G蛋白
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激素（第一信使） 腺苷酸环化酶
G蛋白
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（第二信使）
依赖于cAMP 的蛋白激酶 蛋白质磷酸化
效应
1)通过 Gs,激活 腺苷酸
环化酶 (AC),引 发cAMPPKA途径
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细胞信号转导的过程
（一）细胞信号的种类 2.按信号引起的细胞生物效应分 （1）调节细胞增殖的信号 （2）促进细胞分化的信号 （3）促进细胞凋亡的信号 （4）调节细胞代谢、功能的信号 （5）诱发细胞应激反应的信号
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细胞信号转导的过程
（二）信号的接受和转导
3、继发性受体异常
受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变化） 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露
配体与受体之间还存在异源性调节
甲状腺激素可使肾上腺素受体明显增多 甲亢患者易出现心悸症状
➢病理性或损伤性刺激
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（二型抗体的作用 受体功能所需的协同或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷
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特
定
信
号
转 导 过 程 减 弱
激 素 抵 抗 征
或
中
断
1、遗传性受体病
（1）受体缺陷导致的疾病 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑 制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的 免疫与炎症反应。 细胞信号转导异常和疾病分类
（二）信号对靶蛋白的调节
1.信号调节： （1）配体与信号蛋白结合改变信号蛋白活性 （2）配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导 2.受体的调节： （1）受体数量的调节：上调和下调 （2）受体亲和力的调节：
原因和机制：
AR减少和失活性突变 AIS可分为：
男性假两性畸形
性分化发育障碍（睾丸女性化
综合征，尿道下裂，阴茎短小）
特发性无精症和少精症
延髓脊髓性肌萎缩
运动神经元变性疾病，表现为
进行性的延髓和脊髓性的肌无
力及肌萎缩
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（2）受体转导过度激活导致的疾病
• 某些信号转导蛋白过度表达 • 某些信号转导蛋白组成型激活突变 • 刺激型抗受体抗体
➢细胞信号转导系统
由细胞信号、能接受信号的受体或其他类似成分（如离 子通道和细胞粘附分子、细胞内的信号转导通路以及细 胞内效应器组成。 ✓ 上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分 ✓ 中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 ✓ 下游成分（细胞内效细胞应信号）转导：异常通和疾路病分作类 用的终端效应器