FOXP3基因与支气管哮喘

!!作者单位"
$,""$X 南京医科大学第一附属医院呼吸内科.1)%!基因与支气管哮喘
王正东!毛!辉!黄!茂
!!!摘!要"!调节性/细胞#/<C Q B $特征性表达.1)%!).1)%!与/<C Q B 发育和功能密切相关(近年来发现/<C Q B 功能异常在哮喘发病过程中具有重要作用)诱导.1)%!表达是糖皮质激素和特异性免疫治疗缓解哮喘作用机制之一(.1)%!是哮喘的发病机制和治疗研究中的又一个潜在热点(
!关键词"!.
1)%!基因’调节性/细胞’哮喘’气道重构!!过敏性哮喘是以免疫系统对一些无害过敏原
#P E <I F C B B E F F C <Q C ?B $过度反应为特征)抗原特异性/P $细胞辅助2细胞产生&Q
*)导致速发型超敏反应和气道阻塞等一系列症状(调节性/细胞#<C Q G F E H 8<L /M C F F B )/<C Q
B $是免疫系统维持免疫稳态的重要组成成分(效应/细胞#包括/P ,和/P $$都受/<
C Q
B 调节(近年研究认为转录基因.1)%!是/<
C Q B 的一个相对特异性标记)与/<C Q
B 的发育和功能有关*,+
(本文就.1)%!基因与哮喘
相关研究进展作一综述(
<!I 6J D ?与@%"A
#<=<!.1)%!的结构和功能!.1)#78<T P C E @N 8J $是脊索动物叉状头转录因子的简称(人类和小鼠的叉状头转录因子基因分别用.1)和.8J 表示)其蛋白产物都用大写字母.1)表示(这类转录因子结构非常相似)都呈双翅蝴蝶样结构)但功能差异很大(.1)%!是叉状头转录因子家族的一个新成员)由$"",年2<G ?T 8A 等在;M G <7L 小鼠时首次发现.8J K
!)它存在于哺乳动物中)而且基因序列高度保守*$
+(.1)%!&.8J K !基因位于染色体)K ,,+$!)小鼠.8J K !基因全长!"9#9N K )编码一个含3$X 个氨基酸蛋白质)人.1)%!的M [0(全长,9:X N K )编码一个含3!,个氨基酸的蛋白质#叉状头蛋白&;M G <7>?$(叉状头蛋白包括,个锌指结构%,个亮氨酸拉链序列和,个叉状头结构域#叉状头[0(结合区&.d 4$
(现在已知锌指结构是蛋白作用的位点)亮氨酸拉链是.1)%!形成同二聚体&异二聚体的结构域).d 4是叉状头蛋白在核中定位以及和[0(结合中发挥关键作用(叉状头蛋白是一种转录阻遏物)它结合在一些细胞因子基因的转录启动区)减少细胞因子的产生)对维持免疫稳态十分重要(;M G <7L 小鼠的.8J K
!基因中插入了$个碱基)导致移码突变)产生的蛋白缺少.d 4而失去功能)引起致命的淋巴细胞增殖性疾病)伴随着多器官组
织的淋巴细胞浸润)小鼠出生后!!3周即死亡*!+
(
人类.1)%!基因突变导致免疫功能紊乱%多发性内分泌腺病%炎症肠病和)连锁综合征#&%*)$)也称为)连锁自身免疫及过敏失调综合征
#)W (([$)通常表现为新生儿,型糖尿病%甲状腺炎%炎症性肠病和过敏性疾病等)患者多在新生儿期夭折(
<=>!/<C Q B 的分类!/<C Q
B 是根据其免疫调节功能命名的)表达.1)%!&.8J K !是它的最重要特征(/<
C Q B 确切的分型还未统一(一般将/<C Q
B 分为两类"自然发生的\[3a \[$#a /<
C Q B 及适应性/<C Q B )而后者又包括\[$#a /<C Q B #/<,$和/Z .R -依赖的/<C Q
B #/P !$等多种亚型*3)#+
(自然发生的/<C Q B 是在胸腺中发育的/<C Q B 的一部分)有诱导免疫系统对自身抗原产生有效免疫耐受的潜能*3+
(
切除胸腺的小鼠外周血中仍然存在/<C Q
B )提示/细胞可以在外周血中发育成/<
C Q B )这部分细胞通常归适应性/<C Q
B (它们高分泌&W R ,")/<,还表达.1)%!&.8J K
!*:+
(现在还不清楚/<,和/P !属于不同的细胞群)还是同一群细胞中两个独立的表型
或重叠的表型)
或是细胞发育过程中暂时的表型(<=?!.1)%!与/<C Q B 发育和功能!多个独立研究证实)小鼠/<C Q B 表达.8J K !基因与其功能密切相关(6G @C ?B T 等用互补实验方法发现小鼠.8J K
!促进\[3a \[$#a /<C Q
B 的发育和功能形成*,+(;M G <7L 小鼠淋巴细胞增殖性疾病和敲除小鼠.8J K !基因引起的疾病与人自身免疫变态反应失调综合征
非常相似(这两种小鼠体内存在\[3a
\[$#a /细
胞)但是这种/细胞不是/<C Q B )因为这种细胞高表达\[:X )而且在体外可以增殖)没有免疫调节活性)这与正常小鼠的/<C Q B 特性相反(虽然这类细胞和正常/<C Q
B 一样也表达\[$#)但是仅是细胞激!
Y Y #!国际呼吸杂志!$"":年!第$:卷!第9期!&?H U6C B K ><)(G Q +$"":)-8F +$:+08+9　
万方数据
活的标志)与免疫调节活性无关*Y +(通过移植\[3a
\[$#a /<C Q B 可以治愈新生;M G <7L 小鼠的淋
巴增殖病变)进一步证明.8J K !缺陷的;M G <7L 小鼠
不能产生有功能的/<C Q B 细胞).8J K !是/<C Q B 发育所必需的(致敏的.8J K !转基因小鼠的血清总免疫球蛋白和抗原特异性免疫球蛋白水平下降)说明小鼠体内/P 细胞功能缺失(用逆转录病毒载体将.8J K
!基因转染小鼠裸/细胞后)/细胞向/<C Q B 转化)这与\[3a
\[$#a /<C Q
B 在体内自然发育过程非常相似*:+
(将这种转基因/细胞移植给淋巴细胞增多的小鼠)这些细胞没有导致消耗性疾病)相反体内\[3a \[$#V 数量下降)\[9
V /的增殖受到抑制(体外进一步研究发现)这种转基因/
细胞和\[3a
\[$#a /<C Q B 一样)都高表达&W R ,"I 60((&W R ,"已知是/<C Q
B 发挥免疫抑制功能的重要细胞因子(有研究发现通过转启动子基因过度表达.8J K !的小鼠体内/<
C Q
B 数量比野生型小鼠多)并且前者体内的\[a \[$#V /细胞)\[3
V
\[9a
/细胞和2细胞也表达)
前两种细胞在体外也有抑制原始/细胞增殖的作用(这些实验进一
步证明表达.8J K !&.8J K !是/<C Q
B 发挥功能所必需的(
<=F !.1)%!表达的调节!/<C Q
B 表达.1)%!&.8J K !的调节机制仍然不完全清楚(逆转录病毒载体将小鼠.8J K !基因转染小鼠裸/细胞后)裸/细胞向/<
C Q B 转化)提示这个基因表达可能主要在转录水平调控(现在还不清楚是否存在转录后调节(目前已经发现很多因素可以影响.1)%!&.8J K !的表达(%C ?Q 等发现小鼠胰岛中瞬间表达/Z .R -)可以诱导.8J K !a /<C Q
B 产生)从而抑制糖尿病的发生*9+(\8N N 8F @等认为\[a \[$#a
/<C Q B 训导未分化\[a
3\[$#V /细胞成为具有调节活性的\[a 3\[$#a
/细胞)可能也是通过/Z .R -诱导
.8J K !的表达而实现的(/Z .R -R 小鼠中存在正常的\[a 3\[$#a
/<C Q B #出生后!!Y 天$)说明/Z .R -不是自然发生的\[a
3\
[$#a /<C Q B 产生必需的*X +(但是在外周)/Z .R -可以诱导.
8J K !的表达及/<C Q B 的产生)从而维持外周免疫稳态*,"
+(目前的研究结果表明)/Z .R -信号途径与胸腺细胞的.8J K !表达无关)而与维持/<C Q
B 细胞在外周的存活和扩增有关(但是/Z .R -诱导.
8J K !表达的机制仍不清楚(.8?H C ?8H 等发现活性\[a 3\[$#a /细胞结合/\6后).8J K
!表达增加)免疫抑制能力增强(’8?H E Q
?8F >等也证实在体外/\6)\[$9刺激和/Z .R -的联合作用未分化\
[a 3\[$#V /细胞可以诱导.8J K
!的表达)使这些细胞转化为具有免疫调节活性的\[a 3\
[$#a
/细胞(这说明/\6的刺激信号对于.1)%!的表达具有肯定的重要作
用*X ),"+.8?H C ?8H 等认为高亲和力的/\6可能在翻译水平作用改变\[a 3\
[$#a /细胞的.8J K !表达)从而改变细胞的功能(此外)有学者认为Z &/6也参与维持外周/<C Q
B 的存活和扩增)可能与.1)%!&.8J K !表达有关(<=G !叉状头蛋白发挥功能的机制!.1)%!&.8J K
!基因编程的调节性表型具有免疫抑制和免疫无反应性特征(这在/<C Q B 发挥功能时至关重要(通过对U G <T E H 细胞研究证实叉状头蛋白是一个转录调节子(叉状头蛋白在核中的定位以及和[0(的结合依赖.d 4)它在[0(上的结合位点紧邻转录因子
0.(/的结合位点(后者是/\6介导的\E
$a
信号通路中一个关键因子*,,
+(这个通路在诱导一些与
免疫反应相关的细胞因子#例如"&W R $$的产生过程中发挥重要作用(最近2C H H C F F >等发现叉状头蛋白也能和0.(/可以相互结合)干扰0.(/发挥功
能)从而减少&W R $等细胞因子的生成*,$+
(并且叉状头蛋白可以与共刺激信号通路激活的0.R /2结合)干扰共刺激信号)抑制0.R /2的促进转录活性(由此U G <T E H 等提出.1)%!&.8J K !导致细胞免疫无反应性的双信号假说#H P CH A 8RB >Q ?E F K E <E @>Q I $"干扰抗原信号#信号,$和#或$干扰共刺激信号#信号$$(参与/<C Q B 介导的免疫抑制的细胞分子都与上述信号途径有关(信号,也是抗R \[3单克隆抗体和’4\结合受体W (Z R !#\[$$!$诱导免疫耐受的基础(在体内和体外试验中)抗\[$$!抗体都
可减弱/<C Q
B 免疫抑制能力(自然发生的\[$#a /<
C Q
B 激活时表达\[$$!)有效应/细胞存在时表达增加(敲除\[$$!基因小鼠的\[$#a /<
C Q B 免疫调节活性下降(抑制性细胞因子#例如"&W R ,"%/Z .R -$通过干扰信号,&信号$下游信号)也参与/细胞免疫无反应性的形成(
>!I
6J D ?与哮喘许多证据显示哮喘和其它过敏性疾病患者与自然发生的/<C Q B 产生异常和#或$功能障碍有关(首先)卫生学推测童年自然发生/<C Q B 和#或$/P ,细胞诱导缺陷是近数十年过敏性疾病发病率增高的主要原因)发达国家人群童年时致病微生物定居和慢性感染机会的减少)诱导免疫调节的途径中断)因此
更易患过敏性疾病*,!
+’其次).1)%!基因突变导致
人类)W (([(这种疾病不仅伴有自身免疫性内分泌疾病发病率的增加)同时伴有严重的湿疹)血浆
!9Y #!国际呼吸杂志!$"":年!第$:卷!第9期!&?H U6C B K ><)(G Q
+$"":)-8F +$:+08+9　万方数据
&Q*的上升)嗜酸性炎症和过敏’再次)在花粉热高发季节)过敏体质患者和对变应原高反应的特异人群)他们自然发生/<C Q B对/P$细胞因子反应的抑制能力差*,3+(
现已发现健康人抗原特异性/<C Q B数量比以速发型超敏反应为特征的过敏患者丰富许多(/<C Q B 在组织局部产生的&W R,"是保持过敏患者无过敏症状的重要条件)因此不难理解/<C Q B和免疫耐受的关系(然而/<C Q B在一些免疫性疾病#如特应性皮炎%哮喘$中并不减少的(4G E?Q报道)特应性皮炎患者静脉血免疫调节活性正常/<C Q B数量显著增加)但是这些/<C Q B却不能发挥免疫抑制功能*,#+( W>?Q等对照研究过敏患者和无过敏史者#无论他们有无症状$的/<C Q B抑制功能时发现)前者的/<C Q B 免疫抑制功能下降)过敏季节花粉热患者的/<C Q B 的免疫抑制能力更低*,:+(;M P I>@H R=C N C<等研究中重度哮喘患者的/细胞)发现.1)%!表达明显增加)并且于&W R,"表达有关)与/Z.R-表达无关(然而)d E<E Q>E??>@>B等发现中度哮喘患者未接受糖皮质激素#Z\B$治疗时.1)%!表达与健康人完全一样)Z\B治疗后.1)%!表达和/<C Q B数量增加(体外培养时Z\B也能诱导.1)%!的表达*,!+(从过敏患者和无过敏者分离\[$#a/<C Q B经Z\B处理后)再和\[$#V/细胞一起培养)在过敏原刺激下)这些\[$#a/<C Q B的免疫抑制活性明显增强(特异性免疫治疗#B K C M>7>M>I I G?8H P C<E K L) ;&/$可成功重构免疫耐受)预防哮喘发作*,:+(;&/治疗时)初次注射疫苗Y天后.1)%!%/Z.R-和&W R ,"表达增加(在1-(诱导的哮喘动物模型中通过输入特异性免疫耐受的树突状细胞诱导/<C Q B产生的策略)可有效降低气道高反应性(用抗豚鼠&W R :6抗体局部阻断1-(致敏的哮喘豚鼠的可溶性&W R:受体#B&W R:6$可以抑制肺的/P$细胞功能)诱导.8J K!a\[$#a/<C Q B数量增加)并且免疫抑制能力也增强*,Y+(U G H C F等发现;&/诱导哮喘患者对过敏原产生免疫耐受的机制是体内/Z.R-诱导/<C Q B产生(
许多动物模型中诱导/<C Q B依赖于/Z.R-存在(后者是组织修复的重要介质*,,+(但是d>H E?>等发现/<C Q B可能是组织修复中的不利因素)他与哮喘一系列并发症有关*,9+($"",年‘E I E I8H8等发现&W R,"可以调节基质的表达)使0#&$胶原和纤维连接蛋白减少而核心蛋白多糖增加(并且&W R,"减弱/0.R0促进人皮肤成纤维细胞增殖的能力*,X+(/Z.R-促进/<C Q B分泌&W R,")这有利于平衡免疫调节功能并防止/Z.R-介导的过度纤维化(因此推测/<C Q B有防止组织修复过度中纤维化延缓气道重塑进程的作用(
?!展望
自然发生/<C Q B是自身免疫耐受形成过程中重要参与者)维持外周一定数量功能正常的抗原特异性/<C Q B对阻止抗原特异性效应细胞介导的过敏症状至关重要(最近发现/<C Q B有延缓哮喘患者的气道重塑的作用(在哮喘和特异性皮炎患者中虽然有/<C Q B存在)但是它们的功能不正常)具体机制还不清楚(近年许多研究发现Z\B和;&/等治疗哮喘作用机制部分是通过诱导.1)%!表达实现得(诱导.1)%!稳定表达)维持外周/<C Q B数量正常)恢复/<C Q B正常功能)重建免疫耐受可以缓解哮喘等过敏疾病症状)可能是治疗哮喘的有效途径(因此) .1)%!和/<C Q B是未来哮喘研究的热点之一(
参!考!文!献
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