盐酸(或草酸)L—麻黄碱异构化为盐酸d—伪麻黄碱的方法[发明专利]

[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 1958558A
[43]公开日2007年5月9日
[21]申请号200510117267.X [22]申请日2005.11.03
[21]申请号200510117267.X
[71]申请人新疆大学
地址830046新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市胜利
路14号
[72]发明人刘玉梅 刘奎钫 尹承烈 刘罡 陈德军
刘玉英 张丽静 [51]Int.CI.C07C 215/30 (2006.01)C07C 213/08 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 4 页
[54]发明名称
盐酸(或草酸)L—麻黄碱异构化为盐酸d—伪麻黄
碱的方法
[57]摘要
本发明涉及一种以盐酸(或草酸)L－麻黄碱为
原料，不经过碱化游离麻黄碱、有机溶剂萃取等步
骤，直接进行酰化、异构化、水解等反应步骤，该
反应在同一容器中一次完成，制备盐酸d－伪麻黄
碱。

该方法具有工艺简单、设备投资少、原料便宜、
成本低、环境污染少、转化率高等优点。

200510117267.X权 利 要 求 书第1/2页 1、一种用酰化、异构化、水解等反应由盐酸(或草酸)L—麻黄碱制备盐酸d—伪麻黄碱的方法，其特征是该方法的主要操作步骤为：
(1)将原料盐酸(或草酸)L—麻黄碱放入容器中，依次加入乙酸酐、浓盐酸、稀盐酸或水进行酰化、异构化、水解等反应；
(2)反应完成后，加碱游离得到的产物主要为d—伪麻黄碱和少量的L—麻黄碱，调节PH值为11~14；
(3)过滤分离游离的d—伪麻黄碱晶体，然后用水洗涤晶体，除去NaCl、NaAc、Na2C2O4和L—麻黄碱，得d—伪麻黄碱粗品。

滤液打入草水中再重复提取；
(4)用盐酸溶解d—伪麻黄碱粗品，调节PH＝6~7，得盐酸d—伪麻黄碱水溶液经脱色、除铁等杂质后浓缩重结晶得到盐酸d—伪麻黄碱精品。

2、根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d—伪麻黄碱的方法，其特征是步骤(1)中所说的原料是指盐酸L—麻黄碱、草酸L—麻黄碱或其它L—麻黄碱的盐类。

原料不需要经过碱化游离和萃取的过程，而直接进行酰化、异构化、水解反应制备盐酸d—伪麻黄碱。

3、根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d—伪麻黄碱的方法，其特征是步骤(1)中的具体步骤为：将原料放入反应釜中，加入酸酐，加热搅拌2~8小时，加入酸酐的摩尔量与麻黄碱摩尔量之比为1∶2以上，最佳量为1∶3~3.5，反应温度为100℃~140℃。

冷却后加入浓盐酸，麻黄碱的质量(g)与加入的浓盐酸的体积数(m l)之比为1∶1~1.5左右。

再加热搅拌，回流4~8小时后冷却加入稀盐酸或蒸馏水，再回流6~12小时。

4、根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d—伪麻黄碱的方法，其特征是：
200510117267.X权 利 要 求 书 第2/2页
(1)酰化试剂为：醋酸酐、丙酸酐。

苯甲酸酐等以及乙酰氯、丙酰氯等
(2)所用碱为：NaOH、KOH等
(3)所用酸为：HCl、H2S O4等
200510117267.X说 明 书第1/4页盐酸(或草酸)L-麻黄碱异构化为盐酸d-伪麻黄碱的方法
技术领域：天然有机化学，盐酸(或草酸)L-麻黄碱异构化为盐酸d-伪麻黄碱的方法。

背景技术：当今世界大规模生产麻黄碱产品的国家主要有中国、德国、印度等国。

印度以生物合成法为主，德国是用化学合成法，中国是世界上从天然麻黄草中提取麻黄碱最主要的国家。

不论用什么方法生产的麻黄碱产品均为多种麻黄碱的混合物，需要分离。

早期人们多用L-麻黄碱为药用原料，因而L-麻黄碱市场需求很好，后来人民发现L-麻黄碱的毒副作用大，成瘾性强，而且是制冰毒、摇头丸的原料，现在国内、外市场已限制L-麻黄碱的销售，原药典规定用L-麻黄碱的药品已改为用d-伪麻黄碱代替。

而从麻黄草中提取的麻黄碱主要为L-麻黄碱和d-伪麻黄碱，有的麻黄草如木贼麻黄含碱量很高，其中L-麻黄碱占80％左右，根据药典的规定、市场需求和天然资源的有效利用，必须将L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱。

根据查新报告结论：“国内有关L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱的研究及专利未见报道”，国外虽有报导，但文献中工艺是多步单元操作，转化率低，溶剂残留高。

发明内容：为了解决麻黄碱生产企业大量积压的盐酸(或草酸)L-麻黄碱和生产过程中不断产生的L-麻黄碱，为了充分合理的利用天然资源，本发明提供了一种以盐酸(或草酸)L-麻黄碱直接经过酰化、异构化、水解等步骤产生盐酸d-伪麻黄碱的工艺。

该方法具有工艺简单、原料便宜、成本低、产率高等优点。

本发明的方法由以下四步组成：
(1)将原料盐酸(或草酸)L-麻黄碱放入容器中，依次加入乙酸酐、浓盐酸、稀盐酸或水进行酰化、异构化、水解等反应；
(2)反应完成后，加碱调节PH值为11~14，游离得到的产物主要为d-伪麻黄碱和少量的L-麻黄碱。

d-伪麻黄碱晶体，然后；
(3)过滤分离游离的d-伪麻黄碱晶体，用水洗涤沉淀，除去NaCl、NaAc、Na2C2O4、L-麻黄碱，得d-伪麻黄碱粗品；
(4)用盐酸溶解d-伪麻黄碱粗品，调节PH＝6~7，得盐酸d-伪麻黄碱水溶液经活性炭脱色、除铁等步骤后浓缩重结晶得到盐酸d-伪麻黄碱精品。

下面详细说明本发明的各步骤：
(1)盐酸L-麻黄碱经酰化、异构化、水解制备盐酸d-伪麻黄碱的具体过程是：将盐酸L-麻黄碱加入搪瓷反应釜中，然后加入乙酸酐搅拌升温，乙酸酐与麻黄碱的摩尔质量之比为1∶2以上，最佳量为1∶3~3.5，反应温度控制在100~140℃，反应2~6小时，冷却后加入浓盐酸，麻黄碱的质量(g)与浓盐酸的体积数(ml)之比为1∶1~1.5左右。

搅拌回流4~8小时，冷却加入稀盐酸或蒸馏水，再回流6~12小时，反应结束；
(2)反应体系中含有盐酸d-伪麻黄碱、少量尚未异构化的盐酸L-麻黄碱、盐酸、醋酸及其它杂质，用稀碱水中和盐酸、醋酸，调pH值为11~14，使d-
伪麻黄碱和L-麻黄碱游离析出。

(3)离心分离游离的d-伪麻黄碱结晶，用水洗涤结晶，除去NaCl、NaAc、Na2C2O4、L-麻黄碱等杂质，得d-伪麻黄碱粗品，粗品经过HCl化，除杂脱色、重结晶，得到盐酸d-伪麻黄碱精品。

本发明的特点：
①充分利用麻黄碱生产企业现有的工艺、设备，不需要大的投入、工艺简单、能耗低；
②用盐酸(或草酸)L-麻黄碱直接进行酰化反应，工艺更加简单、节省原料，不需要有机溶剂、减少环境污染，提高安全度：
③酰化、异构化、水解等反应，依次在同一个反应器中完成，不需要单元操作，需要设备少；
具体实施方式：
以下述例举具体实施例，进一步详细说明本发明的操作步骤。

<实施例1>称量盐酸L-麻黄碱20g，经分析含纯盐酸L-麻黄碱19.28g。

反应条件：①乙酰化条件：加入乙酸酐的量为30ml，升温至100℃，反应时间为4小时，然后降至室温；
②加浓盐酸反应条件：加入36％的浓盐酸16ml，升温至100℃反应8小时：
③水解条件：加水36ml，在100℃下反应12小时。

实验结果：得盐酸d-伪麻黄碱晶体15.83g，盐酸L-麻黄碱1.32g，滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.94g，盐酸L-麻黄碱2.09g，盐酸d-伪麻黄碱总产量为16.77g，d-伪麻黄碱转化率为87.0％，未参加反应盐酸L-麻黄碱总量为3.41g，总碱回收率为100.9％。

<实施例2>称量盐酸L-麻黄碱20g，经分析含纯盐酸L-麻黄碱19.28g。

反应条件：①乙酰化条件：加入乙酸酐的量为30ml，升温至120℃，反应时间为4小时，然后降至室温：
②加入浓盐酸的反应条件：加入36％的浓盐酸16.5ml，升温至100℃反应8小时；
③水解条件：加水36ml，在100℃下反应12小时。

实验结果：得盐酸d-伪麻黄碱晶体15.35g，盐酸L-麻黄碱1.36g，滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.69g，盐酸L-麻黄碱2.39g，盐酸d-伪麻黄碱总产量
为16.04g，盐酸d-伪麻黄碱转化率为83.20％，未异构化的盐酸L-麻黄碱总量为3.75g，总碱回收率为102.6％。

<实施例3>称量草酸L-麻黄碱20g，经分析含相当于纯盐酸L-麻黄碱17.24g。

反应条件：①乙酰化条件：加入乙酸酐的量为30ml，升温至100℃，反应时间为4小时，然后降至室温；
②加入浓盐酸的反应条件：加入36％的浓盐酸16.5ml，升温至100℃反应8小时；
③水解条件：加水36ml，在100℃下反应12小时。

实验结果：得盐酸d-伪麻黄碱晶体15.53g，滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.27g，盐酸L-麻黄碱0.77g，盐酸d-伪麻黄碱总产量为15.80g，盐酸d-伪麻黄碱转化率为91.65％，未异构化的盐酸L-麻黄碱总量为0.77g，总碱回收率为96.4％。

<实施例4>称量草酸L-麻黄碱100K g，经分析含碱量75.4％。

反应条件：①乙酰化条件：加入乙酸酐的量为170Kg，升温至100℃，反应时间为8小时，然后降至室温：
②加入浓盐酸的反应条件：加入31％的浓盐酸100Kg，升温至100℃反应8小时；
③水解条件：加水180Kg，在100℃下反应12小时。

实验结果：得盐酸d-伪麻黄碱晶体65.27Kg，L-麻黄碱5.06g，回收率为93.46％，转化率为86.57％。