非甾体抗炎药的现状与进展

非1甾75体0抗炎药1的7现70状与进1展790 1810 1830 1850 1870 1890 1910 1930 1950 1970 199第011页
NSAIDs依据化学结构不一样分类
（1）各种羧酸类: 阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠(扑热息 痛)
（2）丙酸类: 布洛芬、酮洛芬、芬必得
非甾体抗炎药的现状与进展
第24页
长久使用选择性和传统NSAID比较: 并发性溃疡
CLASS 20:24
VIGOR 16:37
总计
36:61
非选择性NSAIDs 选择性NSAIDs 并发性溃疡 并发性溃疡
0.2
0.5
1
2
相对危险性和95%置信区间
▪ 赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠发生率没有区分 ▪ 罗非昔布发生率显著低于萘普生 ▪ 综合起来看, 选择性NSAID与传统NSAID之间差异不显著
应发生率可能与NSAIDs相同。
▪ 药品有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合物、D-青霉胺、甲氨碟 呤、来氟米特等。
非甾体抗炎药的现状与进展
第8页
▪ 肾上腺皮质激素(Corticosteroids): ▪ 在一些情况下依然用于治疗炎性关节炎如RA。有研究显示强松
(7.5mg/d)能有效地减慢RA关节破坏速度。 ▪ 有较多不良反应。
非甾体抗炎药的现状与进展
第23页
长久使用选择性和传统NSAID比较: 严重不良反应
非选择性NSAIDs 选择性NSAIDs 严重副反应 严重副反应
CLASS 230:270 VIGOR 315:378 总计 545:648
0.5
0.7
1
1.5
2
相对危险性和95%置信区间
▪ 严重不良反应包含死亡、住院、致命事件或引发其它严重障碍事件 ▪ 选择性NSAID显著高于传统NSAID
▪ 抑制血栓素A2(TXA2)合成, 能使原有溃疡出血或造成憩 室和血管畸形出血；
▪ 使嗜中性粒细胞黏附在血管壁, 从而降低黏膜血流量； ▪ 使局部黏膜产生自由基, 后者可引发血管内皮细胞损伤,
进而发生黏膜糜烂。
非甾体抗炎药的现状与进展
第20页
药名
❖ 抚慰剂
塞来昔布
罗非昔布 双氯芬酸
布洛芬
RA和OA患者不良反应发生率(%)
▪ 以美国为例, 预计有4000万人患有致残率很高各类关节炎； 每年新发病例预计为10～20万。
▪ 在我国, 骨关节炎发病率亦很高, 约占人口10%, 50岁以上 人口中发病率更是高达60～70%。65岁老年人中, 70%有 OA症状, 在这些OA患者中, 46%严重丧失关节功效以及劳 动力。
非甾体抗炎药的现状与进展
例数
CLASS(塞来西布)
8059
VIGOR(罗非西布)
8074
❖ 抚慰剂
23407
*与pla比差异显著
非甾体抗炎药的现状与进展
% 0.80* 0.74* 0.52
第22页
长久使用选择性和传统NSAID比较: 死亡率
非选择性NSAIDs 选择性NSAIDs 总体死亡率 总体死亡率
CLASS 17:19
药品名称
给药方案
溃疡检出率
塞来昔布
100mg 2/日
6.0
200mg 2/日
4.0
萘普生
500mg 2/日
26.0
❖ 抚慰剂
4.0
非甾体抗炎药的现状与进展
第17页
OA 患者溃疡检出率(>5mm,12ws, %)
药品名称
给药方案
溃疡检出率
罗非昔布
25mg 1/日
1.8
50mg 2/日
5.5
布洛芬
26.0
▪ 如TNF生物反应调整制剂etanercept和infliximab。
非甾体抗炎药的现状与进展
第10页
NSAID发展史
桃金娘 科植物: 古埃及 用干叶 子煎药 涂于背 部和腹 部，缓 解子宫 疼痛
白杨木树 皮/柳树 皮: 希腊 人用其阳 树皮提取 物治疗眼 疾；咀嚼 柳树皮提 取物缓解 分娩疼痛 和退热
mg/d
100 200 400 12.5 150 2400
例数 1329 690 1311 1208 2829 498 847
高血压 0.2 0.3 0.8 1.2 3.5 1.6 3.0
水肿 1.3 2.2 1.6 3.0 3.7 3.4 3.8
非甾体抗炎药的现状与进展
第21页
心肌梗塞年发生率
组别
11
塞来昔布
9
非选择性NSAIDs
双氯芬酸
4
布洛芬
0.4
萘普生
0.3
吲哚美辛
0.2
人全血测定COX-2与COX-1 80%抑制浓度比值
非甾体抗炎药的现状与进展
第14页
非甾体抗炎药适应证
❖ 各种炎性关节炎 ❖ 软组织风湿病 ❖ 运动性软组织损伤 ❖ 癌性疼痛 ❖ 牙痛
▪ 痛经 ▪ 术后疼痛 ▪ 发烧 ▪ 其它
▪ COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表示， 在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表示量会 数十倍增加，产生前列腺素参加炎症反应。
非甾体抗炎药的现状与进展
第5页
COX-1(结构酶?) 内环境稳定
保护胃肠粘膜(PGE2, I2) 调整血小板聚集(PGI2,
TXA2) 肾血流量 (PGI、E) 调整外周血管阻力(PGI2)
VIGOR 15:22
总计
32:41
0.2
0.5
1
2
3
相对危险性和95%置信区间
▪ 长久(8-9个月)选择性NSAID治疗没有降低死亡率，反而比传统NSAID高， 只是没有显著性
▪ 胃肠道相关死亡: CLASS研究无；VIGOR研究中有4例，包含3例罗非昔布 和1例萘普生
▪ 心血管相关死亡是主要原因: 69%CLASS死亡和46%VIGOR死亡
非甾体抗炎药的现状与进展
第9页
▪ 生物制剂 ▪ 作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体分子，针对参加炎性反
应细胞分子，及影响细胞因子分子（如白细胞介素1（IL-1）受体 拮抗剂、肿瘤坏死因子α（TNFα）、TNF受体融合蛋白、α干扰素、 IL-6.IL-10、IL-4）。 ▪ 可用于治疗严重各种DMARDs无效RA。 ▪ 不良反应包含感染（尤其是结核，真菌和细菌脓毒症）、狼疮样 综合症以及脱髓鞘病变。
❖ 抚慰剂
8.2
非甾体抗炎药的现状与进展
第18页
关节炎患者溃疡检出率(%)
药品名称
例数
溃疡检出率
美洛昔康(莫比可)
4635
0.10
萘丁美酮(瑞力芬)
44935
<0.95
❖ 依靠度酸(罗丁)
8334
0.05
非甾体抗炎药的现状与进展
第19页
NSAIDs引发胃肠道不良反应主要原因
▪ 抑制COX-1合成, 减弱内源性PG合成, 减弱了PG对胃肠 道保护作用以及对胃酸抑制作用, 降低了胃黏膜对外来侵 袭原因防御功效, 使黏膜在一些损伤原因作用下发生糜烂, 溃疡甚至出血；
▪
是一类含有抗炎与镇痛作用药品，能够改进风湿性疾病症状并
能够有效缓解疼痛。NSAIDs经过抑制环氧化酶(Cyclo-oxygenase，
COX)活性阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2
（TXA2）而发挥药理作用。
▪ COX-1诱导产生前列腺素主要起生理和保护功效，如维持胃肠道黏膜 完整性、调整肾血流量和血小板功效；
COX-2(调整酶?) 病理性: 炎症、疼痛、发烧、
异常调整增殖
组织修复
生理性: 生殖、肾功效、胃 保护、心血管、其它
发育: 肾 抗炎
非甾体抗炎药的现状与进展
第6页
Leukotrienes
Phospholipid
PLA2
Corticosteroids
LOX Arachidonic acid
COX-1
（11）磺酰苯胺类: 尼美舒利(美舒宁)
（12）昔布类: 罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)
非甾体抗炎药的现状与进展
第12页
依据对COX抑制作用将NSAIDs分类
(1)非特异性COX抑制剂(NSCOXI) 大部分传统NSAIDs属于这一类。它们对COX-1和COX-2都有显著抑
制作用, 现有较强抗炎镇痛作用, 也有较显著胃肠道副作用。 (2)特异性COX-1抑制剂(SCOX-1I)
（3）苯乙酸类: 双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克)
（4）奈乙酸类: 奈普生
（5）吲哚乙酸类: 吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥)
（6）吡咯酸类: 托美汀
（7）吡唑酮类: 保泰松
（8）苯丙噻嗪类: 炎痛昔康
（9）苯基烷酮类: 奈丁美酮(瑞力芬)
（10）烯醇酸类: 美洛昔康(莫比可)
▪ 预防心脑血栓 ▪ 降低肠癌发生
非甾体抗炎药的现状与进展
第15页
NSAIDs不良反应
▪ 胃肠反应: 对胃肠道黏膜直接损伤 ▪ 肝、肾毒性 ▪ 心血管: 心肌梗塞 ▪ 血液: 血栓形成、血细胞降低 ▪ 过敏反应 ▪ 神经系病变 ▪ 其它
非甾体抗炎药的现状与进展
第16页
RA 患者溃疡检出率(12ws, %)
1899, 阿 司匹林 (A(乙酰)
spirin (柳树所 属树种)
1967, 布洛芬 1963, 消炎痛 1949, 保泰松
1763, 英格兰Edward Stone发觉柳树皮中起 镇痛作用苦味物质水 杨苷
1830, 德国设法从柳树皮中 1893, 扑热息痛首
提取了水杨苷
次用于药品
1933, Goldblatt 开始试图揭示作 用机理
小剂量阿司匹林主要是针对COX-1, 而不是针对COX-2, 所以临床上主 要是将其用于抑制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变。 (3)相对选择性COX-2抑制剂(PCOX-2I)
主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依靠度酸。这类药品在常规 剂量时, 主要是抑制COX-2, 对COX-1作用甚弱, 胃肠道不良反应较少； 但当大剂量时, 也会抑制COX-1, 并产生较显著胃肠道不良反应。 (4)特异性COX-2抑制剂(SCOX-2I)
当前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药品在使用较大治疗剂量时, 也主要是抑制COX-2, 而几乎不抑制COX-1, 所以胃肠道不良反应较少。
非甾体抗炎药的现状与进展
第13页
各种NSAIDs对COX-1和COX-2抑制程度
NSAID类型 COX-2选择性抑制剂
罗非昔布
❖ 对COX-2选择性
80
美洛昔康
1897,Hoffman和Dressler从 柳树皮中分离出活性成份 合成乙酰水杨酸
1950,
FDA 同意 扑热 息痛
1992, Cox-2
1999, 赛来 昔布
1988 Cox-1
1974, 萘普生
1960’s, Harry Collier认为, 阿 司匹林及其它 相关药品“抑制 了一些细胞机 制”
第3页
风湿性疾病治疗标准
皮质激素 (SAIDs)
改变病情抗风湿药 (DMARDs)
非甾体类抗炎药品 (NSAIDs)
自我管理: 休息、运动
非甾体抗炎药的现状与进展
第4页
骨关节炎和类风湿性关节炎治疗 惯用药品
▪ 非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs):
1969, Piper和John Vane: 前列腺素产生 和阿司匹林作用机制 之间相关性
1860, 德国 Kolbe和
Lautemann 合成了苦味 水杨酸
1875, 德 国拜耳
Hoffman 合成美 味乙酰 水杨酸
1971, John Vane: NSAID
经过抑制环氧化酶而抑 制前列腺素
1976, 双氯 芬酸钠
非甾体类抗炎药(NSAIDs)现 实状况与进展
中国药科大学 于锋
Logo
非甾体抗炎药的现状与进展
第1页
非甾体类抗炎药现实状况
Logo
非甾体抗炎药的现状与进展
第2页
▪ 关节炎是100各种关节疾病统称, 它引发关节疼痛、肿胀和 关节及其连接组织活性受限, 甚至丧失关节功效。它包含 骨关节炎（Osteoarthritis, OA）、类风湿性关节炎 （Rheumatoid arthritis, RA）、强直性脊柱炎等, 其治愈 率很小, 致残率相对较高, 而且发病相当普遍。
非甾体抗炎药的现状与进展
5
第25页
塞来昔布不良反应
▪ 溃疡发生率4%~6% ▪ 高血压水肿同对照剂 ▪ 血栓倾向 ▪ 心梗年发生率高于抚慰剂 ▪ 皮肤过敏反应 ▪ 非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器
官衰竭 ▪ 与华法令并用增加出血危险
非甾体抗炎药的现状与进展
第26页
罗非昔布不良反应
▪ 溃疡发生率 1.8%-5.5% ▪ 高血压水肿同对照剂 ▪ 心梗发生率高于萘普生 ▪ 无菌性脑膜炎 ▪ 肢体麻木 ▪ 抵消并用降压药作用 ▪ 与华法令并用增加出血危险
NSAIDs
COX-2
SCOX-2 inhibitors Prostaglandins, TXA2
非甾体抗炎药的现状与进展
Prostaglandins
第7页
▪ 改变病情抗风湿药(DMARDs):
Hale Waihona Puke ▪能够延缓关节破坏和降低功效损失。DMARDs起效通常较慢
（1~3月），而且作用机制不一样。不良反应相对常见，不过不良反