P2X7受体在结肠癌进展中的作用
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[Keywords] Receptors, purinergic P2X7 ； Colonic neoplasms ； Adenosine triphosphate Fund program: National Natural Science Foundation of China (81770915 , 81301737) DOI: 10. 3760/cma. j. cn371439-20200903-00050
【关键词）受体，瞟吟能P2X7 ；结肠肿瘤；三磷酸腺昔 基金项目：国家自然科学基金（81770915、81301737） DOI: 10. 3760/cma. j. cn371439-20200903-00050
Role of P2X7 receptor in colon cancer progression Li Qianqian, Zhu Xiaodi, Zhao Ronglan , Peng Xiaoxiang Institute of Nanomedical Technology, School of Laboratory Medicine, Weifang Medical University & Key Lciboratory of Clinical Laboratory Diagnostics, 12th 5-Year Project of Shandong Province, Weifang Medical University, Weifang 261053, China Corresponding author： Peng Xiaoxiang, Email: pxx74@ sina. com
[Abstract ] P2X7 receptor is an ion channel receptor with adenosine triphosphate ( ATP) as its ligand, which is widely expressed in various immune cells and tissues. Activated P2X7 receptor is involved in a variety of physiological and pathological processes. P2X7 receptor is abnormally expressed in colon cancer, and plays a duel role of cancer-promoting and cancer-suppressing in colon cancer progression. When P2X7 receptor is activated by extracellular ATP, it can effectively inhibit proliferation and induce apoptosis of colon cancer cells through varioபைடு நூலகம்s mechanisms. In addition, P2X7 receptor can also promote the growth , invasion and metastasis of colon cancer. Understanding the activation of P2X7 receptor and its effect mechanism is of great significance for the treatmenl of colon cancer.
度ATP刺激下，可形成非选择性质膜孔道,从而诱导 细胞凋亡〔冊。鉴于ATP-P2X7受体诱导的细胞内信
号转导通路非常复杂，进一步明确ATP-P2X7受体诱 导的细胞毒性相关信号通路的组成，对于发现有效的 肿瘤治疗靶点具有重要意义。Bian等I闵在结肠癌抗 肿瘤的研究中提出一种分子机制，将ATP-P2X7受体 信号与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin , mTOR )通路联系起来，P2X7受体经 ATP激活后将细胞外的杀伤信号传至细胞内的 AMPK-PRAS40-mTOR 信号轴和 P13K-AKT 信号轴， 诱导细胞自噬和生长抑制 ，导致结肠癌细胞凋亡 。 Coutinho-Silva等网研究发现P2X7受体在人HCT8 和Caco-2结肠腺癌细胞中表达，高浓度ATP (2 mmol/L)刺激肿瘤细胞48 h可使细胞存活率下 降，其与诱导肿瘤细胞凋亡有关;用P2X7受体拮抗 剂预处理细胞可将ATP的促凋亡作用降低约50%。 Souza等通过研究经ATP处理后的结肠癌细胞相 关形态变化来分析ATP的诱导效应，结果表明P2X7 受体经ATP激活后，可通过诱导巨噬细胞产生活性 氧来介导肠上皮细胞凋亡。de Andrade等⑺」研究发
P2X7受体基因位于12号染色体长臂 （12q24.31）上，由595个氨基酸构成。P2X7受体由 一个富含半胱氨酸的胞外结构域、两个跨膜结构域 （TM1和TM2）及一个胞内氨基末端和一个胞内竣基 末端组成⑸。P2X7受体与P2X受体的其他亚型有 35% -40%的同源性，其所特有的结构是竣基末端， 是P2X受体家族成员中最长的序列 ，这种独特结构 在调节P2X7受体的功能中起至关重要的作用 。 P2X7受体是以三磷酸腺昔（adenosine triphosphate, ATP）为配体的质膜离子通道型受体，对其天然激动 剂ATP的亲和力较低，需要较高浓度的ATP
P2X7受体在结肠癌中异常表达，并在结肠癌进 展中发挥抑癌和促癌双重作用。 2. 1 P2X7受体的抑癌作用
P2X7受体经高水平的细胞外ATP激活后可通 过多种机制发挥抗肿瘤作用，在结肠癌的相关研究中 发现,P2X7受体主要通过抑制细胞增殖和(或)诱导 细胞凋亡来发挥抑癌作用。 2. 1. 1抑制结肠癌细胞增殖和生长：P2X7受体与 结肠癌进展密切相关，可通过直接或间接方式调节肿 瘤细胞生长和增殖。研究发现P2X7受体在炎症介 导的结肠癌生长中具有一定的抑制作用。Hofman 等g使用P2X7受体基因敲除小鼠和P2X7受体抑 制剂干预的小鼠来研究P2X7受体在建立的结肠炎 相关结肠癌(colitis-associated cancer, CAC )小鼠模型 中的作用。该研究发现P2X7受体基因敲除小鼠表 现出结肠上皮细胞增殖增加和细胞凋亡减少。该研 究还揭示P2X7受体的失活能够导致受损的结肠黏 膜募集调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)增加，结 肠癌组织中Treg具有免疫抑制功能，可促进结肠癌 细胞免疫逃逸;结肠黏膜增加的转化生长因子卡1不 仅能将CD4 + T细胞转化为诱导型Treg,还能刺激肠 上皮细胞的增殖。上述研究结果表明P2X7受体可 抑制结肠上皮细胞增殖。另外，陆嫄等［①研究了艾 灸对CAC的治疗作用,结果发现艾灸能上调 CAC大 鼠结肠组织中P2X7受体的表达，提示艾灸可能通过 激活P2X7受体来抑制结肠癌细胞的生长。有研究 发现抗菌肽可抑制CAC的发展，因此Wang等［⑷研 究了抗菌肽对结肠癌细胞迁移和细胞骨架的影响 ，结 果显示，抗菌肽可通过P2X7受体依赖性途径有效抑 制结肠癌细胞的生长和转移。Adinolfi等〔”研究了 P2X7受体的宿主遗传缺失对CT26结肠癌细胞生长 的影响，将CT26结肠癌细胞分别接种到P2X7受体
国际肿瘤学杂志2021年4月第48卷第4期 J Int Oncol, April 2021, Vol. 48, No. 4
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(>100 ixmol/L)才能将其激活⑹。与正常组织相 比,肿瘤微环境中含有的ATP浓度(数百微摩尔)足 以激活P2X7受体。P2X7受体为双功能受体，与 ATP刺激的强度、持续时间及细胞类型等因素有关。 P2X7受体经ATP短暂或低浓度刺激后，会导致选择 性阳离子通道打开，从而促进Na+、Ca?+流入和K + 流出；在ATP持续或高浓度刺激下，P2X7受体可形 成非选择性膜孔，允许相对分子质量低于900 000的 分子和离子通过戶；。随着对P2X7受体功能的深入 研究,大量研究表明P2X7受体可直接或间接调节肿 瘤细胞的生长,并与细胞生长速度加快、血管生成、侵 袭性和远处转移能力密切相关®“］。 2 P2X7受体在结肠癌进展中的作用
与上述P2X7受体在结肠癌中的抗肿瘤作用相 悖，有研究发现P2X7受体还能促进结肠癌的生长、 侵袭和转移。
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2.2. 1促进结肠癌细胞增殖和生长：Adinolfi等122〕 研究发现,P2X7受体在体内具有促生长作用，实验中 将转染小鼠(mP2X7)受体的结肠癌细胞株CT26接 种至同源免疫力正常的BALB/c小鼠，产生CT26mP2X7衍生的肿瘤,结果发现在该模型中，肿瘤生长 速率加快且体积增大，使用P2X7受体拮抗剂可降低 肿瘤的生长速率;该研究还发现CT26-mP2X7肿瘤具 有发达的血管网络且VEGF染色阳性。研究表明 P2X7受体的促生长活性可能与细胞增殖速率加快 、 细胞凋亡减少及高水平的活化转录因子NFATcl和 VEGF分泌有关。Janakiram等旧研究发现Treg的过 继转移可促进肠道肿瘤形成，在结肠癌进展和侵袭中 发挥积极作用;该研究在Treg过继转移时观察到肠 肿瘤中P2X7受体的表达增加，表明P2X7受体可激 活促炎信号转导途径，有助于促进细胞增殖及诱导肠 肿瘤形成。 2.2.2促进结肠癌侵袭和转移：结肠癌是具有侵袭 性的肿瘤之一。研究已证实ATP是肿瘤微环境中新 型的促侵袭因子，而P2X7受体可介导ATP的促侵袭 作用卸。Zhang等为了分析P2X7受体表达与结
缺失型和野生型小鼠体内，检查评估肿瘤大小和扩散 情况。研究结果显示，在P2X7受体缺失小鼠体内肿 瘤生长和转移性扩散明显加快,肿瘤内的血管内皮生 长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF )和白 细胞介素-10释放明显减少，炎症细胞浸润几乎完全 消失;植入P2X7受体缺陷型骨髓细胞的野生嵌合体 小鼠体内肿瘤生长速度加快;P2X7受体缺失小鼠的 树突状细胞对肿瘤细胞的刺激无反应。上述结果表 明，宿主P2X7受体的表达可能是抗肿瘤反应的关键 因素,其缺乏使肿瘤生长和转移扩散明显加速。现有 研究结果提示，宿主P2X7受体的表达对于支持抗肿 瘤免疫应答、抑制肿瘤生长和转移扩散至关重要。 2. 1.2诱导结肠癌细胞凋亡：P2X7受体是一种细 胞毒性受体和(或)凋亡受体〔⑷。P2X7受体在高浓
【摘要】P2X7受体是以三磷酸腺昔（ATP）为配体的离子通道型受体,在多种免疫细胞和组织中广 泛表达，其激活后可参与多种生理和病理过程。P2X7受体在结肠癌中异常表达，并在结肠癌的进展中 发挥抑癌和促癌双重作用P2X7受体被细胞外的ATP激活后，可通过多种机制有效抑制结肠癌细胞的 增殖，并诱导细胞凋亡。另外,P2X7受体还能促进结肠癌的生长、侵袭和转移。了解P2X7受体的激活 及其效应机制对于结肠癌的治疗具有重要意义。
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・综述・
P2X7受体在结肠癌进展中的作用
李倩倩朱晓娣赵荣兰彭效祥 潍坊医学院医学检验学院纳米医学技术研究所潍坊医学院临床检验诊断学山东省 “十二五”高校重点实验室261053 通信作者：彭效祥,Email: pxx74@ sina. com
结肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤 ，已成为一种 严重影响人类健康和生活的疾病⑷。P2X7受体是 配体门控离子通道型P2X受体亚家族的重要成员， 其可通过参与细胞信号转导、炎症介质的释放以及介 导细胞的增殖与凋亡等发挥生物学调控功能"6。近 年来,P2X7受体在肿瘤研究领域受到广泛关注 ，大量 研究发现P2X7受体在结肠癌中异常表达，并通过影 响结肠癌细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等参与结肠癌 发生和发展。现就P2X7受体在结肠癌中的作用机 制作一综述。 1 P2X7受体概述
现，热疗(40弋)可增强细胞外ATP对MCA38结肠 癌细胞介导的细胞毒性作用，由高温诱导的膜流动性 变化可增强P2X7受体活化，从而诱导肿瘤细胞凋 亡；当常规化疗药物与高温和细胞外ATP结合时，可 最大化诱导肿瘤细胞凋亡，同时避免化疗的不良反 应。该结果表明，高温增强P2X7受体活化可作为肿 瘤治疗的辅助疗法,提高常规肿瘤治疗的疗效。 2.2 P2X7受体的促癌作用
【关键词）受体，瞟吟能P2X7 ；结肠肿瘤；三磷酸腺昔 基金项目：国家自然科学基金（81770915、81301737） DOI: 10. 3760/cma. j. cn371439-20200903-00050
Role of P2X7 receptor in colon cancer progression Li Qianqian, Zhu Xiaodi, Zhao Ronglan , Peng Xiaoxiang Institute of Nanomedical Technology, School of Laboratory Medicine, Weifang Medical University & Key Lciboratory of Clinical Laboratory Diagnostics, 12th 5-Year Project of Shandong Province, Weifang Medical University, Weifang 261053, China Corresponding author： Peng Xiaoxiang, Email: pxx74@ sina. com
[Abstract ] P2X7 receptor is an ion channel receptor with adenosine triphosphate ( ATP) as its ligand, which is widely expressed in various immune cells and tissues. Activated P2X7 receptor is involved in a variety of physiological and pathological processes. P2X7 receptor is abnormally expressed in colon cancer, and plays a duel role of cancer-promoting and cancer-suppressing in colon cancer progression. When P2X7 receptor is activated by extracellular ATP, it can effectively inhibit proliferation and induce apoptosis of colon cancer cells through varioபைடு நூலகம்s mechanisms. In addition, P2X7 receptor can also promote the growth , invasion and metastasis of colon cancer. Understanding the activation of P2X7 receptor and its effect mechanism is of great significance for the treatmenl of colon cancer.
度ATP刺激下，可形成非选择性质膜孔道,从而诱导 细胞凋亡〔冊。鉴于ATP-P2X7受体诱导的细胞内信
号转导通路非常复杂，进一步明确ATP-P2X7受体诱 导的细胞毒性相关信号通路的组成，对于发现有效的 肿瘤治疗靶点具有重要意义。Bian等I闵在结肠癌抗 肿瘤的研究中提出一种分子机制，将ATP-P2X7受体 信号与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin , mTOR )通路联系起来，P2X7受体经 ATP激活后将细胞外的杀伤信号传至细胞内的 AMPK-PRAS40-mTOR 信号轴和 P13K-AKT 信号轴， 诱导细胞自噬和生长抑制 ，导致结肠癌细胞凋亡 。 Coutinho-Silva等网研究发现P2X7受体在人HCT8 和Caco-2结肠腺癌细胞中表达，高浓度ATP (2 mmol/L)刺激肿瘤细胞48 h可使细胞存活率下 降，其与诱导肿瘤细胞凋亡有关;用P2X7受体拮抗 剂预处理细胞可将ATP的促凋亡作用降低约50%。 Souza等通过研究经ATP处理后的结肠癌细胞相 关形态变化来分析ATP的诱导效应，结果表明P2X7 受体经ATP激活后，可通过诱导巨噬细胞产生活性 氧来介导肠上皮细胞凋亡。de Andrade等⑺」研究发
P2X7受体基因位于12号染色体长臂 （12q24.31）上，由595个氨基酸构成。P2X7受体由 一个富含半胱氨酸的胞外结构域、两个跨膜结构域 （TM1和TM2）及一个胞内氨基末端和一个胞内竣基 末端组成⑸。P2X7受体与P2X受体的其他亚型有 35% -40%的同源性，其所特有的结构是竣基末端， 是P2X受体家族成员中最长的序列 ，这种独特结构 在调节P2X7受体的功能中起至关重要的作用 。 P2X7受体是以三磷酸腺昔（adenosine triphosphate, ATP）为配体的质膜离子通道型受体，对其天然激动 剂ATP的亲和力较低，需要较高浓度的ATP
P2X7受体在结肠癌中异常表达，并在结肠癌进 展中发挥抑癌和促癌双重作用。 2. 1 P2X7受体的抑癌作用
P2X7受体经高水平的细胞外ATP激活后可通 过多种机制发挥抗肿瘤作用，在结肠癌的相关研究中 发现,P2X7受体主要通过抑制细胞增殖和(或)诱导 细胞凋亡来发挥抑癌作用。 2. 1. 1抑制结肠癌细胞增殖和生长：P2X7受体与 结肠癌进展密切相关，可通过直接或间接方式调节肿 瘤细胞生长和增殖。研究发现P2X7受体在炎症介 导的结肠癌生长中具有一定的抑制作用。Hofman 等g使用P2X7受体基因敲除小鼠和P2X7受体抑 制剂干预的小鼠来研究P2X7受体在建立的结肠炎 相关结肠癌(colitis-associated cancer, CAC )小鼠模型 中的作用。该研究发现P2X7受体基因敲除小鼠表 现出结肠上皮细胞增殖增加和细胞凋亡减少。该研 究还揭示P2X7受体的失活能够导致受损的结肠黏 膜募集调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)增加，结 肠癌组织中Treg具有免疫抑制功能，可促进结肠癌 细胞免疫逃逸;结肠黏膜增加的转化生长因子卡1不 仅能将CD4 + T细胞转化为诱导型Treg,还能刺激肠 上皮细胞的增殖。上述研究结果表明P2X7受体可 抑制结肠上皮细胞增殖。另外，陆嫄等［①研究了艾 灸对CAC的治疗作用,结果发现艾灸能上调 CAC大 鼠结肠组织中P2X7受体的表达，提示艾灸可能通过 激活P2X7受体来抑制结肠癌细胞的生长。有研究 发现抗菌肽可抑制CAC的发展，因此Wang等［⑷研 究了抗菌肽对结肠癌细胞迁移和细胞骨架的影响 ，结 果显示，抗菌肽可通过P2X7受体依赖性途径有效抑 制结肠癌细胞的生长和转移。Adinolfi等〔”研究了 P2X7受体的宿主遗传缺失对CT26结肠癌细胞生长 的影响，将CT26结肠癌细胞分别接种到P2X7受体
国际肿瘤学杂志2021年4月第48卷第4期 J Int Oncol, April 2021, Vol. 48, No. 4
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(>100 ixmol/L)才能将其激活⑹。与正常组织相 比,肿瘤微环境中含有的ATP浓度(数百微摩尔)足 以激活P2X7受体。P2X7受体为双功能受体，与 ATP刺激的强度、持续时间及细胞类型等因素有关。 P2X7受体经ATP短暂或低浓度刺激后，会导致选择 性阳离子通道打开，从而促进Na+、Ca?+流入和K + 流出；在ATP持续或高浓度刺激下，P2X7受体可形 成非选择性膜孔，允许相对分子质量低于900 000的 分子和离子通过戶；。随着对P2X7受体功能的深入 研究,大量研究表明P2X7受体可直接或间接调节肿 瘤细胞的生长,并与细胞生长速度加快、血管生成、侵 袭性和远处转移能力密切相关®“］。 2 P2X7受体在结肠癌进展中的作用
与上述P2X7受体在结肠癌中的抗肿瘤作用相 悖，有研究发现P2X7受体还能促进结肠癌的生长、 侵袭和转移。
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2.2. 1促进结肠癌细胞增殖和生长：Adinolfi等122〕 研究发现,P2X7受体在体内具有促生长作用，实验中 将转染小鼠(mP2X7)受体的结肠癌细胞株CT26接 种至同源免疫力正常的BALB/c小鼠，产生CT26mP2X7衍生的肿瘤,结果发现在该模型中，肿瘤生长 速率加快且体积增大，使用P2X7受体拮抗剂可降低 肿瘤的生长速率;该研究还发现CT26-mP2X7肿瘤具 有发达的血管网络且VEGF染色阳性。研究表明 P2X7受体的促生长活性可能与细胞增殖速率加快 、 细胞凋亡减少及高水平的活化转录因子NFATcl和 VEGF分泌有关。Janakiram等旧研究发现Treg的过 继转移可促进肠道肿瘤形成，在结肠癌进展和侵袭中 发挥积极作用;该研究在Treg过继转移时观察到肠 肿瘤中P2X7受体的表达增加，表明P2X7受体可激 活促炎信号转导途径，有助于促进细胞增殖及诱导肠 肿瘤形成。 2.2.2促进结肠癌侵袭和转移：结肠癌是具有侵袭 性的肿瘤之一。研究已证实ATP是肿瘤微环境中新 型的促侵袭因子，而P2X7受体可介导ATP的促侵袭 作用卸。Zhang等为了分析P2X7受体表达与结
缺失型和野生型小鼠体内，检查评估肿瘤大小和扩散 情况。研究结果显示，在P2X7受体缺失小鼠体内肿 瘤生长和转移性扩散明显加快,肿瘤内的血管内皮生 长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF )和白 细胞介素-10释放明显减少，炎症细胞浸润几乎完全 消失;植入P2X7受体缺陷型骨髓细胞的野生嵌合体 小鼠体内肿瘤生长速度加快;P2X7受体缺失小鼠的 树突状细胞对肿瘤细胞的刺激无反应。上述结果表 明，宿主P2X7受体的表达可能是抗肿瘤反应的关键 因素,其缺乏使肿瘤生长和转移扩散明显加速。现有 研究结果提示，宿主P2X7受体的表达对于支持抗肿 瘤免疫应答、抑制肿瘤生长和转移扩散至关重要。 2. 1.2诱导结肠癌细胞凋亡：P2X7受体是一种细 胞毒性受体和(或)凋亡受体〔⑷。P2X7受体在高浓
【摘要】P2X7受体是以三磷酸腺昔（ATP）为配体的离子通道型受体,在多种免疫细胞和组织中广 泛表达，其激活后可参与多种生理和病理过程。P2X7受体在结肠癌中异常表达，并在结肠癌的进展中 发挥抑癌和促癌双重作用P2X7受体被细胞外的ATP激活后，可通过多种机制有效抑制结肠癌细胞的 增殖，并诱导细胞凋亡。另外,P2X7受体还能促进结肠癌的生长、侵袭和转移。了解P2X7受体的激活 及其效应机制对于结肠癌的治疗具有重要意义。
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国际肿瘤学杂志2021年4月第48卷第4期 J Int Oncol, April 2021, Vol. 48 , No. 4
・综述・
P2X7受体在结肠癌进展中的作用
李倩倩朱晓娣赵荣兰彭效祥 潍坊医学院医学检验学院纳米医学技术研究所潍坊医学院临床检验诊断学山东省 “十二五”高校重点实验室261053 通信作者：彭效祥,Email: pxx74@ sina. com
结肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤 ，已成为一种 严重影响人类健康和生活的疾病⑷。P2X7受体是 配体门控离子通道型P2X受体亚家族的重要成员， 其可通过参与细胞信号转导、炎症介质的释放以及介 导细胞的增殖与凋亡等发挥生物学调控功能"6。近 年来,P2X7受体在肿瘤研究领域受到广泛关注 ，大量 研究发现P2X7受体在结肠癌中异常表达，并通过影 响结肠癌细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等参与结肠癌 发生和发展。现就P2X7受体在结肠癌中的作用机 制作一综述。 1 P2X7受体概述
现，热疗(40弋)可增强细胞外ATP对MCA38结肠 癌细胞介导的细胞毒性作用，由高温诱导的膜流动性 变化可增强P2X7受体活化，从而诱导肿瘤细胞凋 亡；当常规化疗药物与高温和细胞外ATP结合时，可 最大化诱导肿瘤细胞凋亡，同时避免化疗的不良反 应。该结果表明，高温增强P2X7受体活化可作为肿 瘤治疗的辅助疗法,提高常规肿瘤治疗的疗效。 2.2 P2X7受体的促癌作用