专题七前药原理与新药设计

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可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过
程,以保障原药在作用部位快速释放,有足够 的药物浓度,并应尽量减低前药的直接代谢。
前药与药物制剂的区别:
药物制剂主要是改变药物的物理性质, 使之更容易发挥药效,它并不改变药物 分子的化学结构。
前药设计的目的在于克服药物在体内传 输性质的缺陷,也就是克服药物到达作 用部位的“障碍”。因此,在进行前药 设计之前首先要了解药物必须要克服哪 些障碍,这样才能有针对性地去设计前 药
前药设计的3个步骤:
1. 明确前药设计需克服的主要问题
2. 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理 化性质
3. 选择合理的结构修饰方式使药物具有合 适的理化性质并能在作用部位释放出母 药
种目的
引入大基团往往造成生物活性很大变化 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团,释放出母药而发挥治疗作用 可在N1上引入乙酰基,其能在肠道中转化为母体药物而发挥作用,且作用持久 一般思路:使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药,然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物,从而发挥药效
醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药 在进行前药设计时应考虑的核心问题是: 磷酸酯前药 明确前药设计需克服的主要问题 第三节 基团变化在药物设计中
的作用 *将在特异部位裂解的前药,进一步潜伏化,改善其转运性能,制成在体内具有良好转运性质,能有效地到达作用靶位的前药的前药 第二节 载体前药的设计 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团,释放出母药而发挥治疗作用 引入大基团往往造成生物活性很大变化 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药,然后在体内经酯酶水解释放母药。 在易变结构附近引入障碍基团,可稳定易变部位 羧基类药物酰胺化
? 酯类前药 氨基酸酯前药
羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药 *将在特异部位裂解的前药,进一步潜伏化,改善其转运性能,制成在体内具有良好转运性质,能有效地到达作用靶位的前药的前药
3. 释放的量
主要方法
前药的分类
载体前药 生物前体药物 协同前药(挛药)
第二节 载体前药的设计
载体前药: 是将活性分子与运转部分暂时连接
前药设计的目的和作用 提高药物的选择性
改变药物的物理化学性质,原药经修饰后, 可以达到提高药物对靶部位作用的选择性 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等 药代动力学过程 可延长药物作用时间 改善药物的吸收,提高生物利用度 降低毒副作用
提高药物的化学稳定性 可增加水溶性 改善药物的不良气味 消除特殊味道及不适应的制剂性质等多
,转运部分常具有亲脂性,在适当的时 候通过简单的水解反应将运转部分与原 药分开。这样的前药没有活性或只有较 低的活性。运转部分应该无毒,并能够 保证有效的动力学释放活性分子
小分子载体前药
酯类前药
羧酸酯前药 甘油酯前药 氨基酸酯前药 磷酸酯前药 磺酸酯前药
羧基类药物酰胺化 酰胺类前药 胺类药物酰化
磺胺类药物酰化
特布他林
在羧溶基液 类中药易物分酰解胺而化不能应谢用等水解,游离出羧酸基,可以选择性与活性中 心亲和,为一很强的血管紧张素转化酶(ACE )抑制剂
2. 甘油酯前药
羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯 前药
口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二 酯酯化成棕榈酸甘油酯前药(有利于靶 向传输),以播散的淋巴白血病小鼠为 模型,口服前药小鼠的存活时间延长
酰胺类前药 胺类药物酰化 这样的前药没有活性或只有较低的活性。
母药能否从前药分子中释放? 多巴胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺,可供口服,作用时间延长
1. N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磺酸酯前药双甲苯喘定。
甘油酯前药
在什么时候和什么部位以何种速度释放 胺类药物经酰化得酰胺前药
第三节 基团变化在2药. 物设计中 的作用
而前药相对于母药来讲是一个具有新化 学结构的分子
前药设计原则
前药设计原理是指为改善药物分子(通 常称为母药)在体内传输性质方面的缺 陷,在母药分子上通过化学修饰的方法 连接一个或多个载体基团形成在体外无 活性的前药
前药进入体内后在作用部位可以经酶促 或非酶促反应脱去载体基团,释放出母 药而发挥治疗作用
依那普利酸由于存在两个羧基,极性太大影响 前药可在体内断裂形成原药,为可逆性或生物可逆性药物
可在N1上引入乙酰基,其能在肠道中转化为母体药物而发挥作用,且作用持久
口服。依那普利酸经单酯化反应生成单乙酯前 羧基类药物酰胺化
磺胺二甲异噁唑是降糖和利尿的药物,味道极苦,为了消除它的苦味;
药依那普利,增加脂溶性。依那普利在体内代 双前药D2438中特戊酰氧酯基先被水解,生成双对羟基苯甲酸酯,这样活性母体在首关时被保护,双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药
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现代前药的概念
前药(prodrug)泛指一类体外活性较小或 无活性,在体内经酶或非酶作用,释出活 性物质而发挥药理作用的化合物。
前药特指将活性药物(原药)与某种化学 基团、片段或分子(或称暂时转运基团) 经共价键连接,生成的新化学实体。

前药的特征
原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药,为可逆性或生物
前药设计的方法 醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药
消除特殊味道及不适应的制剂性质等多种目的 在易变结构附近引入障碍基团,
在进行前药设计时应考虑的核心问题是 可稳定易变部位
前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷,也就是克服药物到达作用部位的“障碍”。
胺类药物经酰化得酰胺前药
: 引入大基团往往造成生物活性很大变化
酯类前药
含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类 前药,然后在体内经酯酶水解释放母药 。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或 组织中有着广泛的分布,酯类前药的应 用最为广泛
1. 羧酸酯前药 醇、烯醇和酚羟基类药物经酯化合成羧
酸酯前药
羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药
戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高3~5 倍,现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带 状疱疹的一线药物
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