医学课件神经病理疼痛治疗进展普瑞巴林Pregabalin

疼痛的分类
疼痛持续时间 病理生理学角度
急性疼痛 慢性疼痛
伤害感受性疼痛 神经病理性疼痛
急性疼痛到慢性疼痛的转归1
发作
急性疼痛
<3个月
经常有明显的组织损伤 神经系统活动增强 损伤修复后疼痛消失 是机体保护功能
病程
慢性疼痛
≥3-6个月
疼痛长达3-6月甚至更久2 损伤修复后疼痛仍存在2 多不属于保护性机制3 机体健康下降3
神经病理性疼痛机制
病因学
神经损伤
代谢 缺血 遗传 压迫性
外伤 中毒 感染 免疫相关
病理生理学 症状
外周或中枢神经系统病变或功能紊乱 相关机制
自发性疼痛
刺激诱发性疼痛
综合征
神经病理性疼痛
Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.
神经病理性疼痛的潜在机制
神经病理性疼痛的症状和体征
症状/体征
描述
自发症状
自发性疼痛1 持续性烧灼痛，间歇性电击样或刀割样疼痛
感觉迟钝/触物感痛2 令人不愉快的异常感觉 如：抽搐样、烧灼样、撕裂样
感觉异常2 异常感觉，并非令人不愉快的 如：麻木感
刺激诱发的症状
疼觉异常2 非疼痛性刺激引起的痛觉反应 如：温度，压力，摩擦
痛觉超敏2 对疼痛刺激的痛觉反应增强 如：针刺、寒冷、高温
普瑞巴林可显著减少P物质释放
0.75 0.50
辣椒碱
同侧CFA注射
0.75
0.50
辣椒碱+普瑞巴林
P物质 (%总体/分) P物质 (%总体/分)
0.25
0.25
0.00
0.00
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0
时间(分)
• 普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放 • 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态
绝对生物利用度
高，预期低剂量时即产 生临床疗效，剂量范围 跨度小，利于剂量调整
低，需高剂量才产生临床疗效； 剂量范围大，不利于剂量调整
3 mg/kg (MED)
10 mg/kg (MED)
治疗剂量下不饱和
可饱和：生物利用度随剂量的增加 而降低
≥ 90%，是加巴喷丁的 1.5-3倍，且和剂量无关
≤ 50%
ID Pain: 患者自评的NeP筛选工具
ID pain的6个问题 根据上一周的情况回答下列问题
ID pain的评分
上图的数据来源于Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565.
ID pain（繁体中文版）已在中国香港验证
新一代钙离子通道调节剂： 普瑞巴林（Pregabalin）
睡眠障碍
神经病理性疼痛的问诊要点
注意以下几点
• 疼痛的类型、分布、位置 – 疼痛的特点(如烧灼样、 电击样、针刺样痛等) – 解剖位置(神经支配区域 及扩散区域)
• 患者病程 • 患者近期的疼痛强度(0-10分) • 疼痛对日常生活的影响程度
(0-10分)
进一步了解的情况
• 药物治疗既往史 • 毒物或其他药物的接触史
不同情况下的神经病理性疼痛 患病率/发病率
• 20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围神经病理性疼痛1 • 50岁以上感染带状疱疹的患者，在疱疹治愈3个月后，25-50%会发
展为带状疱疹后神经痛1 • 高达20%行乳房切除术的患者患术后神经痛2 • 1/3的肿瘤患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)3 • 7%腰背痛患者可能伴有神经病理性疼痛4
神经病理性疼痛常见病因
外周性神经病理性疼痛
创伤：手术、神经卡压、截肢 代谢紊乱：糖尿病、尿毒症 感染：带状疱疹、 HIV 中毒：化疗、饮酒 血管病：SLE、结节性动脉炎 营养障碍：叶酸、维生素缺乏 肿瘤：转移灶、浸润灶
中枢性神经病理性疼痛
卒中 脊髓损害 多发性硬化症
肿瘤
Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999; Galer BS, Dworkin RH (Eds) A clinical guide to neuropathic pain. 2000: Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.
疼痛表现形式复杂多样
神经病理性疼 神痛经系统的原发性损伤或
功能障碍所致的疼痛1 (中枢和外周神经系统)
如： 周围性
• 带状疱疹后神经痛 • 三叉神经痛 • 糖尿病周围神经痛 • 术后神经病变 • 创伤后神经病变
中枢性
• 卒中后神经痛
疼痛的描述2
• 灼烧感 • 麻刺感 • 对针刺觉或温度觉的超敏反应
2 4 6 8 10 12 14 16
10M普瑞巴林
时间(分)
Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141
普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考
普瑞巴林调控过度兴奋的神经元
过度兴奋神经元
普瑞巴林调控过度兴奋的神经元
ห้องสมุดไป่ตู้
突触 神经递质
2-亚基 Ca2+通道
混合性疼痛
神经病理性疼痛和伤害感受性 疼痛并存
如：
• 腰背神经根病所致疼痛 • 颈神经根病 • 癌痛 • 腕管综合征
伤害感受性疼痛
组织损伤所致的疼痛 (肌肉骨骼,皮肤或内脏)2
如：
• 炎性疼痛 • 骨折后肢体疼痛 • 骨关节炎的关节痛 • 术后内脏痛
疼痛的描述2
• 锐痛 • 搏动样跳痛
1. International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology. 2. Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57
普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考
普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合
细胞外
普瑞巴林 结合位点
γ
α2
δ
脂质双分子层
细胞内
β
Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307
普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考
80
n=126
60
40
20
0
睡眠障碍 精神萎靡 嗜睡 注意力分散 抑郁
焦虑 食欲减退
Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389
疼痛、睡眠、焦虑/抑郁之间的联系
神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能受损
疼痛
焦虑症或抑郁症
功能损伤
Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27
疼痛的定义
1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义：
• 疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的 一种不愉快感觉或精神体验
Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.
外周机制
细胞膜兴奋性增高 – 异常放电
外周敏化
中枢机制
细胞膜兴奋性增高 – 异常放电
上扬现象(Wind up) 中枢敏化 去神经超敏现象 正常抑制作用缺失
1. Attal N, Bouhassira D. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24 2. Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 (9168) :1959-1964 3. Roberts, et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991
IASP定义: 神经病理性疼痛
神经病理性疼痛
来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛
周围性神经病理性疼痛
周围神经系统的原发病变或功能失 调（或紊乱）导致的疼痛
中枢性神经病理性疼痛
中枢神经系统的原发病变或功能失 调（紊乱）导致的疼痛
Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.
1. Schmader KE. Clin J Pain. 2002; 18(6): 350-354 2. Stevens PE, et al. Pain. 1995; 61(1): 61-68 3. Davis MP et al. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21(2): 137-142 4. Deyo RA et al. N Engl J Med. 2001; 344(5): 363-370
突触
突触
普瑞巴林 2-亚基
Ca2+通道
神经递质 突触
普瑞巴林作用机制
普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用
调控电压门控Ca2+通道 调节兴奋性神经递质的释放
调节突触传递
普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考
普瑞巴林吸收呈线性剂量依赖性
血浆药物浓度(µg/mL)
12
10
普瑞巴林
加巴喷丁
8
6 4
2
0
每天服用次数
Data on file, Pfizer Inc
BID/TID
TID
普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考
与普瑞巴林无相互作用的药物
抗惊厥药
• 苯妥英 • 卡马西平 • 丙戊酸 • 拉莫三嗪 • 托吡酯 • 苯巴比妥 • 硫加宾 • 加巴喷丁
其他药物
• 口服避孕药 • 劳拉西泮 • 羟氢可待酮 • 乙醇 • 利尿剂 • 口服降糖药 • 胰岛素
1. Cole BE. Hosp Physician 2002;38:23-30 2. Turk DC, Okifuji A. Bonica’s Management of Pain 2001:17-25 3. Chapman CR, Stillman M. Pain and Touch. 1996:315-342
痛觉敏感2 对任一疼痛刺激产生的延迟性异常疼痛反应
1. Baron R. Clin J Pain 2000;16(2 Suppl):S12-S20. 2. Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain
慢性疼痛综合征中的神经痛成分
混合性疼痛即神经病理性疼痛 和伤害感受性疼痛并存1
例如：
• 合并有神经根病成分的颈椎痛或腰椎痛1 ： 颈椎病、 腰椎病、多发性神经根病
• 癌痛2,3: 转移、浸润
1. Baron R, Binder A. 2004 Orthopade 2004;33(5):568-575 2. Cherny NI, et al. Neurology 1994;44(5):857-861 3. Grond S, et al. Pain 1999;79(1):15-20
(如紫杉醇、放射物等) • 止痛药物的使用 • 伴随精神及情绪障碍情况
Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1-8
DN4问卷
4个问题，共10个选项； 每个选项回答“是”则记1分；
≥4分时考虑诊断为NeP （敏感性82.9%，特异性89.9%）
Bouhassira D, et al. Pain, 2005;114:29-36.
Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.
神经病理性疼痛患者常见伴随症状
患者中度到极度不适感发生率(%)
评估疼痛相关的生活质量、疾病负担以及治疗情况。1级代表无不适感，7级代表严重不适感； 60%患者存在从中度到极度的睡眠障碍(中度，4级；极度，7级)；睡眠障碍、焦虑、抑郁及其他 相关症状在周围性神经病理性疼痛患者中的发生率高。
600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800
每日剂量(mg/d)
Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:261
普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考
普瑞巴林与加巴喷丁的区别
普瑞巴林
加巴喷丁
和a2-δ亚基的亲和力
治疗神经痛的活性 (rat diabetes) 吸收