前列地尔注射液治疗2型糖尿病并发下肢动脉闭塞症的临床

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・糖尿病足：危险因素及治疗・
前列地尔注射液治疗２型糖尿病并发下肢动脉闭塞症的临床
研究——多中心、随机、双盲、阳性药平行对照研究
王爱红姬秋和徐向进张胜兰李强薛耀明邱明才王长江冉兴无夏结来
许樟荣
【提要ｌ以前列地尔注射液凯时（北京泰德制药有限公司生产）为阳性对照药物，评价前列地尔注射
液（陕西正康医药化丁有限公司生产）治疗２型糖尿病合并的下肢动脉闭塞症的疗效，发现两种药物在改
善患者步行距离、减轻下肢疼痛和提高ＡＢＩ方面均有良好的治疗效果，两组间疗效差异无统计学意义（均
Ｐ＞０．０５）。

【关键词】前列腺素Ｅｌ；糖尿病；下肢血管病变
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（ＣｈｉｎＪＥｎｄｏｃｄｎｏｌＭｅｔａｂ，２００９，２５：６０８－６０９）
前列地尔（前列腺素Ｅ１，ＰＧＥＩ），系前列腺素大家族中的一员，具有显著的扩张血管、增加血流量和抑制血小板聚集、防止血栓形成等作用。

ＰＧＥｌ的化学性能不稳定，在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有６０％一９０％失活。

常规前列地尔制剂为粉针剂静脉滴注时间长，血管疼痛不良反应难以忍受。

前列地尔注射液采用脂微球靶向制剂在高压均质机中将其封人直径仅０．２ｐ，ｍ的脂微球中，使其易于聚集于病变部位、肺部的灭活明显降低、血管刺激小且使用简便。

本研究旨在对比陕西正康医药化工有限公司生产的脂微球制剂——前列地尔注射液与目前临床广泛应用的北京泰德公司生产的脂微球包裹的前列地尔注射液（凯时）在治疗２型糖尿病并发下肢动脉闭塞症的疗效与安全性。

一、对象与方法
１．对象：本研究在９个中心同时进行。

共入组２１５例病例，
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６６９９．２００９．０６．００７
作者单位：１００１０１北京，中国人民解放军第３０６医院内分泌科，全军糖尿病诊治中心（王爱红、许樟荣）；第四军医大学西京医院内分泌科（姬秋和）；南京军区福州总医院内分泌科（徐向进）；济南军区总医院内分泌科（张胜兰）；哈尔滨医科大学第二附属医院内分泌科（李强）；南方医科大学附属南方医院内分泌科（薛耀明）；天津医科大学总医院内分泌科（邱明才）；安徽医科大学第一附属医院内分泌科（王长江）；四川大学华西医院内分泌科（冉兴无）；第四军医大学统计学教研室（夏结来）
通信作者：许樟荣，Ｅｍａｉｌ：ｘ口１０２１＠ｒｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ符合方案完成２０４例。

入选标准：（１）了解试验全过程，同意参加本研究并签署书面知情同意书的患者；（２）年龄加一７５岁，男女不限；（３）２型糖尿病患者（１９９９年世界卫生组织标准）；（４）体重指数：１９—３０ｋｓ／ｍ２；（５）经临床诊断下肢动脉闭塞症并得到下列之一的检查证实：踝肱血压指数（ＡＢＩ）测定≤０．９；或经血管超声、血管减数造影（ＤＳＡ）、ＣＴ或ＭＲ造影检查证实下肢动脉有ｌ处以上动脉硬化斑块凸起、钙化斑、管腔不规则狭窄，管腔内径狭窄＞５０％。

２．研究方法：由第四军医大学统计教研室编制随机表，按受试者入组顺序号对应的药物编号进行临床分组（凯时组和前列地尔组），每日前列地尔ｌＯ“ｇ（对照药与研究药外包装完全一致）静脉滴注，连续给药２０天。

患者４天或以上未给药，视为脱落。

给药前后观察患者的疼痛感，测定无痛行走距离和能耐受疼痛的最大行走距离及ＡＢＩ。

给药后每天监测患者的血压、脉搏、临床症状及体征。

３．统计学方法：采用ＳＡＳ软件包，过程全部程序化。

计量数据用均数、中位数、标准差、最大值、最小值进行统计描述；计数数据或等级数据用频数、频率表述。

组间比较采用￡检验、／检验或秩和检验。

二、结果
１．一般情况：凯时组１０３例和前列地尔组１０１例病例的性别（男：女分别为５５：４８和５４：４７），年龄［（６３±９和６３＋９）岁］、身高［（１６５±８和１６５＋８）ｅｍ］、体重［（６８±９和６８±ｉ２）ｋｓ］
差异无统计学意义。

凯时组和前列地尔组合并高血压、缺疵性心脏病、缺血性脑血管病、糖尿病神经病、视网膜病变、肾病差异也无统计学意义。

２．疗效分析（表１）：凯时组和前列地尔组的无痛行走距离有明显提高，中位数分别增加了２７３１１１（ｔ＝５．４１７，Ｐ＜Ｏ．０１）和２３７ｎｌ（ｔ＝５．８７９，Ｐ＜Ｏ．０１），两组之间比较无明显差异（ｔ＝０．２０５，Ｐ＞Ｏ．０５）；最大行走距离中位数分别增加了４３２１１３（ｔ＝６．６６４，Ｐ＜Ｏ．０１）和３８０ｍ（ｔ＝６．１９５，Ｐ＜０．０１），两组之间比较无明显差异（ｔ＝０．６９６，Ｐ＞０．０５）；凯时组、前列地尔组下肢疼痛积分分别由基线时的（２．４４±Ｏ．８５）分、（２．５０±１．００）分下降到试验结束时的（１．５７±Ｏ．５２）分、（１．５５±０．６４）分（凯时组ｔ＝１２。

７７１，前列地尔组ｔ＝１２．２２７，均Ｐ＜０．０１），两组之间差异无显著性；凯时组、前列地尔组ＡＢＩ值左侧分别由基线时的０．８８±０．２８、０．８１±Ｏ．２１增加到治疗结束时的０．９４±０．２３、０．９０±０．２２（凯时组ｔ＝４．１５０，前列地尔组ｔ＝８．３７９，均Ｐ＜Ｏ．０１）；右侧分别由０，９０±Ｏ．２４、０．８５±Ｏ．２２增加到０．９６±０．２１和０．９３＊０．２３（凯时组ｔ＝４．６５３，前列地尔组ｔ＝７．０２４，Ｐ＜Ｏ．０１），两组之间无显著差异。

表１两组综合疗效比较［／７，（％）］
注：显效指符合以下任一条件：（１）行走距离增加１０１）％以上；（２）麻木、疼痈及感觉异常改善２级以上；（３）踝肱血压指数（ＡＢＩ）增加１０％以上。

有效指符合以下任一条件：（１）行走距离增加５０％一９９％；（２）麻木、疼痛及感觉异常改善ｌ级；（３）ＡＢｌ增加不到１０％
３．安全性指标及不良事件：所有入选病例在基线和研究结束时均进行了血常规、血生化和凝血功能以及心电图检查，治疗前后两组的有关指标改变相似，无统计学差异。

最常见不良事件的是血管反应，两组各有２３例和１８例。

其中凯时组中１６例、前列地尔组中５例与药物肯定有关。

各系统合计与药物肯定相关的不良事件凯时组和前列地尔组分别为６例和９例，两组间无显著差异。

其它的反应发生率均很低。

三、讨论
糖尿病较非糖尿病患者下肢血管疾病的发病率增加５倍，截肢风险增加１５倍¨引。

我国有关研究发现，有１／５—１／４的糖尿病患者合并下肢血管病变，７０岁以上糖尿病患者和病程超过２０年的糖尿病患者中将近一半有下肢血管病变”。

有下肢血管病变的糖尿病患者有更严重的心血管病危险因素。

与非糖尿病合并的下肢动脉病变相比，糖尿病患者多病变广泛，呈现多部位多节段的远端更为严重的动脉病变，尤其是膝以下的动脉病变更多且程度更为严重＂１，因此，外科治疗的难度更大，目前多数患者仍以内科药物治疗为主。

脂微球包裹的前列地尔具有靶向性、持续性和高效性，能够特异地作用于狭窄和有斑块的动脉，明显地改善间歇性跛行症状和降低下肢动脉血管阻力、改善下肢动脉血流。

日本的研究报导，应用这种脂微球包裹的前列腺素Ｅ．治疗３—４周，麻木感和无知觉症状改善最为明显，症状改善至少持续６个月【６】。

本研究以凯时注射液（凯时组）为阳性对照药物，对比观察了陕西正康医药化工有限公司研制的脂微球包裹的前列地尔注射液（前列地尔组）的疗效和安全性。

共有２０４例２型糖尿病患者完成了该研究。

治疗后，凯时组和前列地尔组的无痛行走距离分别达到１７７．７１％和１９３．０９％，最大行走距离分别改善率达到１１２．７７％和１５３．６３％。

两组患者的疼痛均明显改善，从治疗后第５天开始，疼痛积分已经明显下降。

两组的ＡＢＩ值也均有增加。

上述指标两组治疗前后比较差异显著，而组间无差异。

这些充分说明，前列地尔和凯时注射液均具有良好的改善下肢血管病变的作用，两种药物的疗效相等。

最常见的不良事件是血管反应，包括了不同中心报告的血管反应、静脉炎、血管炎和局部反应（注射部位疼痛、发红）发生率凯时组、前列地尔组分别为２２．３３％和１７．８２％，其中凯时组中１６例（１５．５３％）、前列地尔组中５例（４．９５％）与药物肯定有关，但患者多数可耐受，无因此而退出研究。

陕西正康医药化工有限公司研制的脂微球包裹的前列地尔注射液与凯时注射液比较，两种脂微球前列地尔在改善患者步行距离、减轻下肢疼痛和提高ＡＢＩ方面均有良好的治疗效果，综合有效率分别为９７．０８％和９７．０３％，两种药物之间并无疗效差异，不良反应方面均主要为血管反应，两药间也无显著差异。

参考文献
ｌ中华医学会糖尿病学分会．２１１０７年版中国２型糖尿病防治指南．中华内分泌代谢杂志，２１１０８，２４：增录２ａ．１－２ａ－２３．
２许樟荣．于世界糖尿病日重谈糖尿病足的诊治与预防．中华内分泌代谢杂志，２００５，２１：４９１－４９３．
３Ｄｉａｂｅｔｅｓｌ瑚ｆｔｉｎｇＧｒｏｕｐ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｓｍａｌｌａｎｄｌａｒｇｅｖｅｓｓｅｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｆｒｏｍ１４ｅｅｎｔｅｂ．ｎｍＷＴｏｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆ
ｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９８５，２８（ｓｕｐＰｌ）：６１５－６４０．
４王爱红，许樟荣，王玉珍，等．足背动脉搏动消失的糖尿病患者有更高的大血管病危险性－４６７５病例分析．第四军医大学学报，２０１１５，２６：１１３７—１１３９．
５许樟荣，敬华，译．糖尿病与周围血管病变．见：国际糖尿病足工作组编写：糖尿病足国际临床指南．北京：人民军医出版社，２００３，２３－３１．
６ＡｋａｌＩｏｒｉＨ，Ｔａｋ锄哦Ｔ，ｔｔａｙａｋａｗａＴ，ｅｌａ１．ＰｍｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ１ｉｎｌｉｐｉｄｍｉｅｎ”ｐｈｅｒｅｓ锄ｅｌｉｏｍｔｅｓｄｉａｂｅｔｉｃｐｅｒｉｐｈｅｍｌｎｅｕｎ枷ｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ０ｆｓｅｍｍ∞－Ｗｅｉ略ｔｅｉｎｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎ协ｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇｄｉａｂｅｔｉｃｓｅｎｓｏｒｙａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ．Ｄｉａｂ印∞ｌｌｅ∞ａｒｅｈａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌ嘲∞，２００４。

６４：１５３．１５９．
（收稿日期：２００９埘也）
（本文编辑：朱钱达）。