药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶

药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶
王备战编译
摘要：埃克森公司的卤化丁基橡胶在全世界广泛用于医药瓶塞和密封件，它具有的高度不透气、不透水性、化学惰性和纯净性（助剂和杂质含量低）使其成为医药瓶塞和密封件等用途的必然选择。

本文介绍了一些进一步改善使用埃克森卤化丁基橡胶制造的医药瓶塞“药品相容性”的最新研究成果，以帮助中国用户满足非常严格的“药品浊度”标准要求；并讨论了药品浊度的产生机理和影响因素，通过对先锋5＃抗生素和各种瓶塞进行的实际药品浊度的研究，重点阐明所用聚合物品种和硫化剂对获得良好药品相容性的重要性。

关键词卤化丁基橡胶胶塞相容性
前言
高聚物材料作为医药包装保存药物和医疗器械使用已经有很久的历史了，它们包括天然橡胶、合成聚异戊二烯、丁腈橡胶，三元乙丙橡胶，丁基橡胶，氯化丁基橡胶，溴化丁基橡胶和Exxpro TM高聚物等。

直到最近一段时间，选择材料才主要依靠其适用性、费用和物理性能上，例如，天然橡胶由于其极好的密封性、针刺落屑性和较低费用的适用性等，已在欧洲和美国连续使用了五十年。

医药用塞子现在已被广泛应用于注射剂瓶，输液瓶，预封装注射器，医疗装置，冻干制剂容器，血液和生物样品采集管等器具上。

药品开发（例如新一代抗菌素）和人体健康标准的进一步提高导致了人们对药品储存过程中与之接触的包装材料更高洁净度的需求，高的不透水、不透气性材料也需要能够阻止药品的水合或氧化，并且允许药品在真空或者惰性气体下进行封装，而且，现代的包装材料要求的化学和生理惰性与良好的耐热、耐老化一样，还要具有耐老化和耐灭菌处理过程的性能。

医药用塞子和密封件正朝着更高洁净度的方向发展，它包括：
（1）运用与现代敏感药物相容性好的高洁净的弹性体
（2）运用高纯度的组分，减少任何可以从塞子中迁出并干扰药品性质的化学物质的种类
（3）使用少量洁净的硫化剂
（4）严格控制可见与不可见微粒的污染
药用瓶塞和密封件用弹性体材料
在所有用在医药塞子和密封件的配方组分中弹性体材料的性能最重要，并且量最大（－在50wt％以上）。

这种弹性体材料的选择必须满足以下要求：
（1）用较少的“洁净”硫化剂即可容易的进行硫化
（2）助剂和不纯物质的量要尽可能的低
（3）高的不透水、不透空气和其它气体的性能
（4）良好的化学和生理惰性
（5）良好的耐氧老化和热灭菌过程
现在在发达国家中医药用塞子和密封件主要是由卤化丁基橡胶制造的，天然橡胶杂质含量很高，质量不稳定，并且会产生乳胶过敏，因此它不适宜用在医药包装上。

合成聚异戊二烯、丁腈橡胶和三元乙丙橡胶具有很高的空气和水气的不透过性。

聚异戊二烯和丁睛橡胶在热老化和氧老化情况下容易损坏，并且在硫化时需要用有细胞毒性的有机硫。

普通丁基橡胶虽然具有较好的阻隔性，但是在硫化时很容易抽出促进剂和硫，除非经过内部涂膜或者更深层次的处理才能用在医药包装上。

氯化丁基橡胶用洁净的非传统的硫化剂就可以很容易的进行硫化。

第一个无硫药用胶塞配方就是在氯化丁基橡胶基础上研制成的。

溴化丁基橡胶许可
更少量的硫化剂，并且是无锌的硫化配方。

EXXPRO TM聚合物不含抗氧剂，并且助剂的含量也很低，这种高阻隔性、易硫化、耐氧化和耐热老化的聚合物是超洁净药用胶塞发展的首选材料。

药物相容性
药品储存和施用之间的效能、纯度、稳定性和安全性很大程度上依赖与于所用包装材料高聚物部分的性能和洁净度，在这些体系中最重要的而且是不希望相互影响的因素之一是药物在储存时挥发物的释放，药物的相容性是药物储存过程中药物与塞子间相互反应造成药物污染的重要评价。

最终使用前所有弹性体部件与所封装药品的相容性都必须要进行测试，混浊度和色度是药物相容性评价的基础。

大部分抗生素粉末是用橡胶塞封装在小瓶子里后储存，使用前用水稀释后形成一种混浊的溶液（药物的浊度）。

混浊是由于药品在储存期间从橡胶塞中挥发出了低分子量的不纯物质，并且随后吸附在药品的表面而形成的。

这会阻止药品的正确溶解，原因是释放出的小分子量不纯物质会在药物粒子上形成一层薄膜，从而阻止了它们的溶解。

这些不溶的药物粒子的形成造成了分散的困难，从而导致了混浊。

应该注意的是从橡胶塞中挥发出的物质不但可以从弹性体中产生，而且也会从其它组分如：填料、增塑剂、油、颜料、加工助剂、抗氧剂、抗臭氧剂、硫化剂、促进剂等中产生，所以对制造药用橡胶瓶塞来说特别重要的是要选择合适的高纯度的组分以满足现代敏感药物的相容性。

药物的浊度测定
事实上药物的浊度用一个浊度计即可以很容易的测量到，基本原理是任何粒子的污染包括无溶解的药粉都会导致光的散射，而散射光的密度与样品液的浊度有关。

浊度可以用散射浊度系统（Nephelometric Turbidity Unity,简称NTU）测定，精度可以达到0.01NTU。

工业上对药品浊度的测定方法较多的是采用观察法，它是比较测试液与标准浊度液之间的不同而进行的。

标准浊度液的配置是稀释储备液而得的。

储备液是用1％硫酸肼溶液和等量10％六甲撑四胺溶液混合而成。

储备液的浊度值在4000NTU左右（我们的测量值是4077NTU）。

基本的浊度标准液是把15.0ml储备液用水稀释到1000ml，稀释后的浊度标准是60NTU（我们的测量值是60.1NTU）。

表1中显示的是中国药品的浊度值，它的基础是一系列更多的稀释的基本浊度标准液。

稀释的比例随同计算的浊度值（用NTU表示）一起列在表中，实际测量的浊度值也列在表中，它们与计算的值比较接近。

现在中国的制药工业要求胶塞与药品接触三个月后在40℃条件下浊度值不能大于1，用NTU表示即浊度值要小于3.4NTU。

稀释的比例（浊度标准液/水） 2.5/97.5 5/95.0 10/90 30/70 50/50
计算的浊度/NTU 1.5 3.0 6.0 18.0 30.0
测量的浊度/NTU 1.9 3.4 6.6 18.9 30.8
影响药物浊度的因素
药品的浊度依赖于储存药粉的表面积（吸附力），挥发物质的特性，化学性质，储存的环境和储存的时间。

表2显示药物的浊度（用浊度计测量，NTU）随药粉表面积的增加而增加，这表明药物的表面积越大，药粉的吸附力越强。

表2 不同抗生素暴露18个小时后所测量的浊度
抗生素名称状态表面积(m2/g) 浊度值/NTU
阿帕西林钠（青霉素）冻干0.16 6±2
美洛西林钠（青霉素）粉剂 5.6 49±6
头孢噻釫钠(头孢菌素) 粉剂9.0 58±10
头孢地嗪钠(头孢菌素) 粉剂<100 96±12 表3显示的是极性挥发物比非极性挥发物更易诱发药品混浊，这表明极性物质更易吸附在所用抗生素的表面。

表3 抗生素暴露18个小时后所测量的浊度（用NTU表示）
测试的挥发物阿帕西林（0.16m2/g）头孢地嗪（>1002/g）
测试的挥发物（非极性）
n-正己烷<5 5
环己烷5<5
正己烷异构体<5<5
测试的挥发物（极性）
Octamethyltrisiloxane（硅油）<542 Dexamethyltetrasiloxane（硅油）<574
低聚物<5176
抗氧剂21 172
除了挥发物的性能外，药粉的化学性能和表面的水分含量也对挥发物和药粉自身的相互反应和吸附有很大的影响。

我们已进行过研究对比相同的溴化丁基橡胶（BB2211）胶塞或氯化（CB1066）胶塞在不同类型的抗生素中对药物的浊度引起的影响，结果显示在图1中。

图1 不同的抗生素与同样的胶塞接触存放以后，测试抗生素药液的浑浊度很明显Pansporin头孢菌素（左手规则）对从胶塞中挥发出的污染物最敏感，而Cephazolin 头孢唑啉（从中国药厂选取的先锋5＃抗生素）可能由于具有较高的表面含水量，对胶塞中挥发出的污染物最不敏感。

应该强调的是测试前的药粉状态也很关键，药品应有最好的来源，最好能直接从药厂中取用，以避免在选用前就与污染物接触而发生变化。

我们也比较了不同弹性体胶塞对药粉浊度的影响。

图2显示了普通丁基（RB）和天然橡胶（NR）所制胶塞比用溴化丁基（BB）或溴化丁基（BB）覆Teflon膜的胶塞与药品的
浊度值更高。

因为普通丁基橡胶和天然橡胶需要较高量的抗氧剂，因此在药物相容性和药物浊度上产生了相反的影响，而且，这些聚合物需要使用不希望使用的有机促进剂进行硫化，这些组分也会对药物的浊度有相反的影响，并产生细胞毒性。

溴化丁基橡胶可以使用少量的无硫硫化剂进行硫化。

溴化丁基橡胶自身也含有较低的助剂和抗氧剂，所以溴化丁基橡胶塞在药物相容性上与普通丁基和天然胶塞相比表现出了明显的优势。

为了表明基体聚合物中所含助剂所导致的药物浊度的影响，我们比较了用含有不同剂量助剂的溴化丁基橡胶和含有非常低量的助剂及不含有抗氧剂的Exxpro TM聚合物所制成
图2 不同弹性体对先锋5#抗生素药物浊度的影响
的胶塞对药品浊度的影响，具体情况见表3。

表3聚合物中助剂对抗生素浊度的影响
可以看出基体聚合物中助剂的含量对胶塞和药物的相容性有较大影响。

中国药物浊度标准的新发展
中国的药用胶塞工业正在努力满足药品浊度小于一的标准（例如药物浊度标准比5/95浊度标准液的稀释液要低），试验用药用级溴化丁基橡胶已经得到了发展，并通过了两个特殊的洁净胶塞配方，用高纯度组分制造的胶塞和中国自己的制药厂制造的先锋5＃抗生素的
浊度试验已进行研究。

试验的目的是用目测法评价浊度，结果显示在表4中。

表4 使用试验丁基橡胶所研发的洁净配方生产的胶塞与药物的浊度的评价结果
30℃，60％RH条件下的储存周期，天洁净配方1 洁净配方2
不接触药
品
接触药品不接触药
品
接触药品
0 ——0.25，0.25 ——0.25，0.25
1 0.25 1，1，1+，1+ 0.25 0.5+，1，1，1
3 0.25 1+，1+，1+，1+ 0.25 1+，1+，1+，1+
4 0.2
5 0.5+，0.5+，0.5+，1+ 0.25 0.25+，0.25+，0.5，0.5 7 0.25 0.5+，0.5+，1，1+ 0.25 0.5，0.5+，0.5+，1
21 0.25 1，1+，1+，1+ 0.25 0.5+，0.5+，0.5+，0.5+ 32 0.25 1，1+，1+，1+ 0.25 0.5，0.5，0.5+，0.5+ 64 1+ 1+，2，2，2 0.25+ 0.5+，0.5+，0.5+，1+ 95 0.5 2，1+，1+，1+ 0.25 0.5+，0.5+，1，1
可以观察到用洁净配方2生产的胶塞在与先锋5＃抗生素粉接触三个月后符合中国药典小于1的浊度标准。

结论
药品的浊度评价非常复杂，测试药粉的表面积、化学性能、水分含量与胶塞中挥发物的量和特性以及胶塞中存在的污物一样要影响浊度，药品浊度用目测法很难定量，但是通过光散射技术却可以很精确的测量到。

为了开发与现代敏感药物较好相容性的胶塞，选择低含量助剂的聚合物而且使用少量洁净的、非传统型的硫化剂即可有效进行硫化是很重要的。

目前在全世界范围内对药用胶塞和密封件的应用上从内在性能上讲卤化丁基橡胶是第一位的选择，这些聚合物具有很高的不透气和不透水性，并具有很高的饱和构架，因此就表现出了较好的抗氧性、耐热性（灭菌）和耐老化性，。

它们的化学性能和生理性能是惰性的，但是可以使用少量的无硫无锌硫化剂进行有效的硫化。

by W. K. Wong (Exxonmobil Chemical Europe, Hermeslaan 2, B1831 Machelen, Belgium)
注：本文选自《2004年国际橡胶会议论文集》，作者王维强博士是埃克森美孚化学公司比利时研发中心的首席科学家。