盐酸苯海索的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102030723 A
(43)申请公布日 2011.04.27C N 102030723 A
*CN102030723A*
(21)申请号 201010566438.8
(22)申请日 2010.12.01
201010527374.0 2010.11.02 CN
C07D 295/092(2006.01)
(71)申请人常州康普药业有限公司
地址213172 江苏省常州市武进区前黄镇景
德东路6号
(72)发明人王苏南 汤金春
(74)专利代理机构北京市惠诚律师事务所
11353
代理人雷志刚
(54)发明名称
盐酸苯海索的制备方法
(57)摘要
本发明涉及盐酸苯海索的制备方法，先制备
盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，盐酸苯
海索粗品的制备，盐酸苯海索粗品精制，盐酸苯
海索粗品制备过程中采用了甲基叔丁基醚代替乙
醚，解决了现有的盐酸苯海索制备工艺中采用乙
醚做为格氏试剂反应溶剂存在的安全问题。

(66)本国优先权数据(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 4 页
1.一种盐酸苯海索的制备方法，其工艺步骤为：先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，再制备盐酸苯海索粗品，再将盐酸苯海索粗品精制得盐酸苯海索成品，其特征在于所述的盐酸苯海索粗品的制备工艺步骤如下：
将镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片混合搅拌至反应引发，在回流状态下滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚混合液，滴完，保温回流反应60～90分钟，温度控制在55～65℃，再向其中缓慢滴加苯丙酮哌啶盐酸盐，滴毕保温反应2～2.5小时，温度控制在55～65℃，保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，起水解作用；水浴加热，缓慢升温至55～65℃，回收甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚回收完成后冷却至30℃时，滴加水和盐酸，在回流状态下滴加，在30～40分钟之间地滴完，同时回收甲基叔丁基醚；滴毕，继续回收甲基叔丁基醚，待温度达65℃时即可停止回收，再冷却至15～25℃，过滤，用水冲洗2～3次，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品。

2.根据权利要求1所述的盐酸苯海索的制备方法，其特征在于：所述的盐酸苯海索粗品的制备中所用各原料质量配比：
盐酸苯海索的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及盐酸苯海索的制备方法。

背景技术
[0002] 盐酸苯海索的化学名称为1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状，但是现有的盐酸苯海索的制备工艺一直采用的是先制备中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，苯丙酮哌啶盐酸盐与格氏试剂聚合制成盐酸苯海索，而现有的盐酸苯海索的制备工艺中采用的格氏试剂都是采用的乙醚作为反应溶剂，但是乙醚的性质易挥发，具有较强的麻醉性，同时乙醚易燃，生产安全系数低。

常见的醚类溶剂大多存在着和乙醚相似的物理性质及毒性。

发明内容
[0003] 为了克服上述缺陷，本发明要解决的技术问题是：针对现有的盐酸苯海索制备工艺中采用乙醚做为格氏试剂反应溶剂存在的安全问题，提供一种不使用乙醚的盐酸苯海索的制备方法。

[0004] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种盐酸苯海索的制备方法，其工艺步骤为：先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，再制备盐酸苯海索粗品，再将盐酸苯海索粗品精制得盐酸苯海索成品，其中所述的盐酸苯海索粗品的制备工艺步骤如下：[0005] 将镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片(A料)混合搅拌至反应引发，在回流状态下滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚混合液(B料)，滴完，保温回流反应60～90分钟，温度控制在55～65℃，再向其中缓慢滴加苯丙酮哌啶盐酸盐(C料)，滴毕保温反应2～2.5小时，温度控制在55～65℃，保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，引水解作用；水浴加热，缓慢升温至55～65℃回收甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚回收完成后冷却至30℃时，滴加水和盐酸(D料)，在回流状态下滴加在30～40分钟之间地滴完，同时回收甲基叔丁基醚；滴毕，继续回收甲基叔丁基醚，待温度达65℃时即可停止回收，再冷却至15～25℃，过滤，用水冲洗2～3次，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品。

[0006] 作为优选，所述的盐酸苯海索粗品的制备中所用各原料质量配比：
[0008] 本发明的有益效果是，在本发明中盐酸苯海索粗品制备过程中采用甲基叔丁基醚代替经典反应中乙醚，而非采用了工业生产中常用的其他醚类，工业生产中常用的醚类主要为对称性结构醚类，经典反应中的对称性醚类具有反应速度快，但是反应剧烈，对称性醚类大多具有麻醉性、易燃的问题，工业生产中的安全隐患较大，本发明中采用非对称性的甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚在反应过程产生的蒸汽可用于隔绝空气的作用，甲基叔丁基醚中的叔丁基基团在反应过程中可以起到保护羟基基团的作用，同时甲基叔丁基醚的沸点(55.2℃)较乙醚沸点(34.6℃)高，反应过程较为平缓易于控制。

在本发明中盐酸苯海索粗品制备过程中采用甲基叔丁基醚代替经典反应中乙醚，原生产工艺其生产产率为40％，本发明生产产率为60％以上，生产产率有较大提高。

具体实施方式
[0009] 通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

尤其是实施例中的数据并不限制发明中各成分的用量。

[0010] 本发明中的盐酸苯海索粗品制备的化学反应式如下：
[0011]
[0012] 实施例1：
[0013] 盐酸苯海索的制备方法，其工艺步骤为：先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，再制备盐酸苯海索粗品，再将盐酸苯海索粗品精制得盐酸苯海索成品，其中所述的盐酸苯海索粗品的制备工艺步骤如下：
[0014] 盐酸苯海索粗品的制备中所用各原料质量配比如下表：
[0016] 向干燥洁净的反应锅中投入镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片(A料)，格氏反应须绝对无水，各种原料和中间体都须烘干，反应锅须洗净、烘干。

开搅拌，盖好反应锅投料口盖，控制内温55～65℃，待引发，引发时间约20分钟。

[0017] 待引发完毕，在回流状态下，控制内温55～65℃，滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚(B料)，引发必须完全。

如果镁片不变色，或滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚时，不起回流反应，则说明未引发，切不可再滴加，以防冲料。

[0018] 滴加完毕，在55～65℃条件下，搅拌1小时。

保持回流，加入苯丙酮哌啶盐酸盐(C 料)，滴加时间为一小时，滴加完毕，在55～65℃之间，保温2小时。

保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，引水解作用。

水浴加热，升温到60℃。

开冷冻，冷却至30℃时，滴加盐酸和水(D 料)，在回流状态下滴加，30～40分钟之间滴完，同时回收甲基叔丁基醚，滴毕，继续回收甲基叔丁基醚待温度达60℃时即可停止回收。

冷却至15～25℃，将物料放入离心机甩水，用水冲洗2次，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品。

[0019] 实施例2：
[0020] 盐酸苯海索的制备方法，其工艺步骤为：先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，再制备盐酸苯海索粗品，再将盐酸苯海索粗品精制得盐酸苯海索成品，其中所述的盐酸苯海索粗品的制备工艺步骤如下：
[0021] 盐酸苯海索粗品的制备中所用各原料质量配比如下表：
[0023] 向干燥洁净的反应锅中投入镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片(A料)，格氏反应须绝对无水，各种原料和中间体都须烘干，反应锅须洗净、烘干。

开搅拌，盖好反应锅投料口盖，控制内温55～65℃，待引发，引发时间约20分钟。

[0024] 待引发完毕，在回流状态下，控制内温55～65℃，滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚(B料)，引发必须完全。

如果镁片不变色，或滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚时，不起回流反应，则说明未引发，切不可再滴加，以防冲料。

[0025] 滴加完毕，在55～65℃条件下，搅拌90分钟。

保持回流，加入苯丙酮哌啶盐酸盐(C料)，滴加时间为1.5小时，滴加完毕，在55～65℃之间，保温2.5小时。

保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，引水解作用。

水浴加热，升温到60℃。

开冷冻，冷却至30℃时，滴加盐酸和水(D料)，在回流状态下滴加，30～40分钟之间滴完，同时回收甲基叔丁基醚，滴毕，继续回收甲基叔丁基醚待温度达65℃时即可停止回收。

冷却至15～25℃，将物料放入离心
机甩水，用水冲洗3次，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品。