GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病
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RCT, 随机对照试验
临床3期试验
6个RCTs
至少26周 （LEAD-3包含2年的延长期研究）
40个国家
>5000名患者
成人18－80岁伴有T2DM
Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.
GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病
中国2型糖尿病患病率不断攀升
全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59.
利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围
长期临床实际应用研究显示： 利拉鲁肽高效“控”糖同时降低体重、缩减腰围
Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.
7.2 %
85.4kg
104.3cm
相较传统降糖药物，让更多患者在血糖达标的同时避免低血糖的发生以及体重的增加
患病率(%)
(年)
1980
1994
2001
2008
2010
0.67
2.5
5.5
9.7
11.6
10
6
4
2
0
8
糖尿病视网膜病变
糖尿病周围神经病变
糖尿病肾病
脑卒中
心血管疾病
成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1.5倍
糖尿病并发症危害多
40岁以上糖尿病患者中28.5%患有视网膜病变，易导致失明
每年新发肾功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因
1.12
0.79
***
利拉鲁肽 1.8mg
利拉鲁肽 1.2mg
格列美脲
罗格列酮
安慰剂
西格列汀
LEAD-6 联合二甲双胍和/或SU
8.2
8.1
***
***
利拉鲁肽高效“控”糖：有效降低HbA1c
***p<0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.
总体人群HbA1c 变化 (Lira vs. DPP-4i)
胰岛素 (n=409)
二甲双胍 (n=342)
体重变化 (kg)
0
1
5
0
3
6
9
12
8
7
6
4
3
2
当前的治疗很难同时解决化合物 代谢参数
时间
糖尿病前期
糖尿病
葡萄糖
需要药物治疗
糖尿病并发症
体重
心血管风险
低血糖
β细胞功能
有更有效的解决办法吗？
近年全球GLP-1RA发展迅猛
LEAD-1 联合SU
LEAD-2 联合二甲双胍
Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍
0.4
1.4
1.5
0.8
1.3 1.3
1.1
0.4
1.3
1.5
0.9
***
***
***
***
基线 HbA1c (%)
8.4
8.5
8.5
8.4
8.4
8.4
8.3
8.4
8.4
8.4
8.5
HbA1c下降幅度(%)
葡萄糖吸收
肝糖过度生成
β细胞功能失调
胰岛素抵抗
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65
UKPDS
传统治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
随机化后时间（年）
推荐治疗达标目标 <7.0%†
HbA1c 中位数(%)
6.2%-正常值上限
UKPDS 12年增加8kg
格列苯脲 (n=277)
随机化后时间（年）
血糖(mg/mL)
胰岛素(pmol/L)
胰高糖素(pmol/L)
安慰剂
一天一次利拉鲁肽：与天然GLP-1同源性高达97%的类似物
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
34
34
被DPP-IV酶降解
2010
1930
2005
2000
2014
2011
1987
2016
定义促胰素
GLP-1被发现
发展为治疗 2型糖尿病药物
利拉鲁肽 在美国上市
艾塞那肽 上市
利拉鲁肽 在中国上市
艾塞那肽OW*上市
阿必鲁肽和 度拉糖肽上市
利司那肽在欧盟上市
*OW：once weekly，一周一次
GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用
说明书中显示： 特殊人群 肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者（见药代动力学）。 肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻，中，重度肝功能损害患者（见药代动力学）。
*p<0.0001 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; **p<0.001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; ***p<0.0001 vs.利拉鲁肽 1.2 mg
Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82
一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多
既往OAD单药/联用治疗基础上加用利拉鲁肽 (LEAD-1, LEAD-2研究)
利拉鲁肽高效“控”糖：低血糖发生率低
低血糖事件/患者-年
Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P)
利拉鲁肽1.8mg 利拉鲁肽1.2mg 格列美脲
治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)
GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效“控”糖，降糖同时低血糖发生率很低
Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
均数(标准差); *p<0.05; 2型糖尿病患者 (n=10)
时间(分钟)
时间(分钟)
时间(分钟)
人体自身GLP-1
输注
输注
输注
血糖(mmol/L)
注意事项
总结
利拉鲁肽作为全球首个一天一次人GLP-1类似物，成为治疗2型糖尿病的革命性突破，并具有多重功效 高效“控”糖：有效降低HbA1C，同时低血糖发生率很低 降低体重，缩减腰围 利拉鲁肽为非单一器官代谢，体内代谢完全、无蓄积 全球大型临床3期研究(LEAD)为利拉鲁肽疗效与安全性提供充分证据 利拉鲁肽临床使用灵活方便
从皮下组织缓慢吸收 不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时
26
利拉鲁肽进行了大型临床3期 — LEAD 系列研究
Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6); Montanya et al. Clin Ther 2009;31:2472-88
n=3967
LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖事件发生非常少
利拉鲁肽可以有效降低体重
Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56 (Lira vs. DPP-4i)
胰腺
↓葡萄糖
肌肉和脂肪组织
肝脏
二甲双胍
噻唑烷二酮类
二甲双胍
磺脲类
格列奈类
噻唑烷二酮类
糖苷酶抑制剂
胃肠道
二甲双胍
胰岛素
胰岛素
胰岛素
传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南.
20岁以上非创伤性截肢的患者，60%由糖尿病引起
成人患者全因死亡率增高1.5倍
NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014.
糖尿病大血管并发症
糖尿病微血管并发症
成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍
既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物
以周计算发生恶心的患者比例 – 安全性人群
利拉鲁肽最常见的不良反应：一过性恶心
Garber et al. Lancet 2008; 373:473–81
利拉鲁肽
利拉鲁肽
格列美脲
利拉鲁肽使用简单方便
规格3ml：18mg/支（预填充注射笔） 每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进餐无关 经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂
注射针头仅有2根头发丝粗细 几乎无疼痛感
适应症及特殊人群
适应症： 本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖； 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制 不佳的患者，与二甲双胍
特殊人群： 本品不得在妊娠期间使用； 本品不得在哺乳期间使用； 不推荐本品用于18岁以下儿童及青少年； 18-80年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响。因此 不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄≧75岁患者中的治疗经验有限。
利拉鲁肽在肝肾功能不全患者中的应用
尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药 浓度，但由于缺乏大规模人群的临床经验，目前仍有上述限制。 未来有拓宽上述适应症的潜力。
本品不得用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 本品并非胰岛素替代物。 本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者或2型多发性内分泌肿瘤综合症患者（MEN2） 在炎症性肠病和糖尿病性胃痉挛患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。 已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。 已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状：持续，严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。
1796研究 联合二甲双胍
LEAD-2 联合二甲双胍
Lira–DPP-4i 联合二甲双胍
LEAD-1 联合SU
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0
0.3*
-0.2*
2.1
-2.6*
-2.8*
1.0
-2.2*
-2.4*
0.1*
-2.8*
-3.7*
-1.2
体重变化 (kg)
利拉鲁肽 1.8 mg
格列美脲
罗格列酮
西格列汀
利拉鲁肽1.2 mg
*与对照药物有显著差异
与磺脲类药物合用 （LEAD-1；26 周）
与二甲双胍联合治疗 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周)
整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 52 周)
胰腺
胃
心脏
大脑
肝
肠
心脏保护作用 心功能
饱腹感 学习能力和神经保护作用 (动物实验)
胃排空
葡萄糖生成
葡萄糖依赖性胰岛素分泌
胰岛素合成
葡萄糖依赖性胰高糖素分泌
β
β
β
α
α
GLP-1
Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57
L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解
Zinman et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P)
与基线相比BMI降低
与基线相比腰围降低
BMI降低值(kg/m2)
腰围降低值(cm)
安慰剂 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg
安慰剂 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg
BMI 和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标 基线BMI 和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低
临床3期试验
6个RCTs
至少26周 （LEAD-3包含2年的延长期研究）
40个国家
>5000名患者
成人18－80岁伴有T2DM
Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.
GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病
中国2型糖尿病患病率不断攀升
全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59.
利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围
长期临床实际应用研究显示： 利拉鲁肽高效“控”糖同时降低体重、缩减腰围
Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.
7.2 %
85.4kg
104.3cm
相较传统降糖药物，让更多患者在血糖达标的同时避免低血糖的发生以及体重的增加
患病率(%)
(年)
1980
1994
2001
2008
2010
0.67
2.5
5.5
9.7
11.6
10
6
4
2
0
8
糖尿病视网膜病变
糖尿病周围神经病变
糖尿病肾病
脑卒中
心血管疾病
成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1.5倍
糖尿病并发症危害多
40岁以上糖尿病患者中28.5%患有视网膜病变，易导致失明
每年新发肾功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因
1.12
0.79
***
利拉鲁肽 1.8mg
利拉鲁肽 1.2mg
格列美脲
罗格列酮
安慰剂
西格列汀
LEAD-6 联合二甲双胍和/或SU
8.2
8.1
***
***
利拉鲁肽高效“控”糖：有效降低HbA1c
***p<0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.
总体人群HbA1c 变化 (Lira vs. DPP-4i)
胰岛素 (n=409)
二甲双胍 (n=342)
体重变化 (kg)
0
1
5
0
3
6
9
12
8
7
6
4
3
2
当前的治疗很难同时解决化合物 代谢参数
时间
糖尿病前期
糖尿病
葡萄糖
需要药物治疗
糖尿病并发症
体重
心血管风险
低血糖
β细胞功能
有更有效的解决办法吗？
近年全球GLP-1RA发展迅猛
LEAD-1 联合SU
LEAD-2 联合二甲双胍
Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍
0.4
1.4
1.5
0.8
1.3 1.3
1.1
0.4
1.3
1.5
0.9
***
***
***
***
基线 HbA1c (%)
8.4
8.5
8.5
8.4
8.4
8.4
8.3
8.4
8.4
8.4
8.5
HbA1c下降幅度(%)
葡萄糖吸收
肝糖过度生成
β细胞功能失调
胰岛素抵抗
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65
UKPDS
传统治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
随机化后时间（年）
推荐治疗达标目标 <7.0%†
HbA1c 中位数(%)
6.2%-正常值上限
UKPDS 12年增加8kg
格列苯脲 (n=277)
随机化后时间（年）
血糖(mg/mL)
胰岛素(pmol/L)
胰高糖素(pmol/L)
安慰剂
一天一次利拉鲁肽：与天然GLP-1同源性高达97%的类似物
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
34
34
被DPP-IV酶降解
2010
1930
2005
2000
2014
2011
1987
2016
定义促胰素
GLP-1被发现
发展为治疗 2型糖尿病药物
利拉鲁肽 在美国上市
艾塞那肽 上市
利拉鲁肽 在中国上市
艾塞那肽OW*上市
阿必鲁肽和 度拉糖肽上市
利司那肽在欧盟上市
*OW：once weekly，一周一次
GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用
说明书中显示： 特殊人群 肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者（见药代动力学）。 肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻，中，重度肝功能损害患者（见药代动力学）。
*p<0.0001 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; **p<0.001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; ***p<0.0001 vs.利拉鲁肽 1.2 mg
Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82
一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多
既往OAD单药/联用治疗基础上加用利拉鲁肽 (LEAD-1, LEAD-2研究)
利拉鲁肽高效“控”糖：低血糖发生率低
低血糖事件/患者-年
Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P)
利拉鲁肽1.8mg 利拉鲁肽1.2mg 格列美脲
治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)
GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效“控”糖，降糖同时低血糖发生率很低
Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
均数(标准差); *p<0.05; 2型糖尿病患者 (n=10)
时间(分钟)
时间(分钟)
时间(分钟)
人体自身GLP-1
输注
输注
输注
血糖(mmol/L)
注意事项
总结
利拉鲁肽作为全球首个一天一次人GLP-1类似物，成为治疗2型糖尿病的革命性突破，并具有多重功效 高效“控”糖：有效降低HbA1C，同时低血糖发生率很低 降低体重，缩减腰围 利拉鲁肽为非单一器官代谢，体内代谢完全、无蓄积 全球大型临床3期研究(LEAD)为利拉鲁肽疗效与安全性提供充分证据 利拉鲁肽临床使用灵活方便
从皮下组织缓慢吸收 不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时
26
利拉鲁肽进行了大型临床3期 — LEAD 系列研究
Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6); Montanya et al. Clin Ther 2009;31:2472-88
n=3967
LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖事件发生非常少
利拉鲁肽可以有效降低体重
Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56 (Lira vs. DPP-4i)
胰腺
↓葡萄糖
肌肉和脂肪组织
肝脏
二甲双胍
噻唑烷二酮类
二甲双胍
磺脲类
格列奈类
噻唑烷二酮类
糖苷酶抑制剂
胃肠道
二甲双胍
胰岛素
胰岛素
胰岛素
传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南.
20岁以上非创伤性截肢的患者，60%由糖尿病引起
成人患者全因死亡率增高1.5倍
NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014.
糖尿病大血管并发症
糖尿病微血管并发症
成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍
既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物
以周计算发生恶心的患者比例 – 安全性人群
利拉鲁肽最常见的不良反应：一过性恶心
Garber et al. Lancet 2008; 373:473–81
利拉鲁肽
利拉鲁肽
格列美脲
利拉鲁肽使用简单方便
规格3ml：18mg/支（预填充注射笔） 每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进餐无关 经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂
注射针头仅有2根头发丝粗细 几乎无疼痛感
适应症及特殊人群
适应症： 本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖； 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制 不佳的患者，与二甲双胍
特殊人群： 本品不得在妊娠期间使用； 本品不得在哺乳期间使用； 不推荐本品用于18岁以下儿童及青少年； 18-80年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响。因此 不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄≧75岁患者中的治疗经验有限。
利拉鲁肽在肝肾功能不全患者中的应用
尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药 浓度，但由于缺乏大规模人群的临床经验，目前仍有上述限制。 未来有拓宽上述适应症的潜力。
本品不得用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 本品并非胰岛素替代物。 本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者或2型多发性内分泌肿瘤综合症患者（MEN2） 在炎症性肠病和糖尿病性胃痉挛患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。 已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。 已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状：持续，严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。
1796研究 联合二甲双胍
LEAD-2 联合二甲双胍
Lira–DPP-4i 联合二甲双胍
LEAD-1 联合SU
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0
0.3*
-0.2*
2.1
-2.6*
-2.8*
1.0
-2.2*
-2.4*
0.1*
-2.8*
-3.7*
-1.2
体重变化 (kg)
利拉鲁肽 1.8 mg
格列美脲
罗格列酮
西格列汀
利拉鲁肽1.2 mg
*与对照药物有显著差异
与磺脲类药物合用 （LEAD-1；26 周）
与二甲双胍联合治疗 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周)
整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 52 周)
胰腺
胃
心脏
大脑
肝
肠
心脏保护作用 心功能
饱腹感 学习能力和神经保护作用 (动物实验)
胃排空
葡萄糖生成
葡萄糖依赖性胰岛素分泌
胰岛素合成
葡萄糖依赖性胰高糖素分泌
β
β
β
α
α
GLP-1
Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57
L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解
Zinman et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P)
与基线相比BMI降低
与基线相比腰围降低
BMI降低值(kg/m2)
腰围降低值(cm)
安慰剂 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg
安慰剂 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg
BMI 和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标 基线BMI 和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低