25_羟维生素D3_与2_型糖尿病肾病的相关性研究

DOI：10.16658/ki.1672-4062.2023.19.001
25羟维生素D3与2型糖尿病肾病的
相关性研究
廖镜波1，2，朱丹华2，吴伟华1，2
1.汕头大学医学院罗湖临床学院，广东汕头515041；
2.深圳市罗湖区人民医院内分泌科，广东深圳
518001
[摘要]目的探讨25羟维生素D3水平[25 hydroxyvitamin D3， 25（OH）D3]与2型糖尿病肾病之间的关联。

方法选取2019年6月—2022年6月深圳市罗湖区人民医院内分泌科收治的120例2型糖尿病肾病患者，依据25（OH）D3水平分为正常组［30 ng/mL≤25（OH）D3≤100 ng/mL］（n=31）、不足组［20 ng/mL≤25（OH）D3<30 ng/mL］（n=44）、缺乏组［25（OH）D3<20 ng/mL］（n=45）。

分别对3组患者胱抑素C、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary albumin creatinine ratio， UACR）进行对比分析。

结果3组患者胱抑素C水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

3组患者总胆固醇水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

不足组与缺乏组UACR均高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。

相关性结果分析显示25（OH）D3与UACR值呈负相关（r=-0.640，P< 0.05），25（OH）D3与胱抑素C呈负相关（r=-0.587，P<0.05）。

结论25羟维生素D3缺乏可能与糖尿病肾病的
发生、发展有关，胱抑素C可能在一定程度上反映糖尿病肾病的严重程度。

[关键词] 2型糖尿病肾病；25羟维生素D3；尿微量白蛋白/尿肌酐比值；胱抑素C
[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）10（a）-0001-04
Correlation Study between 25 Hydroxyvitamin D3 and Type 2 Diabetic Ne⁃phropathy
LIAO Jingbo1,2, ZHU Danhua2, WU Weihua1,2
1.Luohu Clinical College, School of Medicine of Shantou University, Shantou, Guangdong Province, 515041 China;
2.Department of Endocrinology, Luohu People's Hospital, Shenzhen, Guangdong Province, 518001 China
[Abstract] Objective To investigate the association between 25 hydroxyvitamin D3 level [(25(OH)D3] and type 2 dia⁃betes mellitus nephropathy. Methods 120 type 2 diabetes mellitus nephropathy patients hospitalized in the Depart⁃ment of Endocrinology, Luohu People's Hospital, Shenzhen from June 2019 to June 2022 were selected and divided into the normal group [30 ng/mL≤25(OH)D3≤100 ng/mL] (n=31), the insufficient group [20 ng/mL≤25(OH)D3<30 ng/ mL] (n=44), and the deficient group [25(OH)D3<20 ng/mL] (n=45) based on the 25(OH)D3 level. Comparative analy⁃ses of cystatin C, glycosylated hemoglobin, and urinary albumin creatinine ratio (UACR) were performed in the three groups, respectively. Results Cystatin C levels in three groups were compared, and the difference was statistically sig⁃nificant (P<0.05). The difference was statistically significant of total cholesterol level among the three groups (P< 0.05). UACR in deficiency group and deficiency group was higher than that in normal group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Analysis of correlation results showed that 25(OH)D3 was negatively correlated with UACR values (r=-0.640, P<0.05) and 25(OH)D3 was negatively correlated with cystatin C (r=-0.587, P<0.05).
Conclusion 25 hydroxyvitamin D3 deficiency may be related to the occurrence and development of diabetes mellitus nephropathy, and cystatin C may reflect the severity of diabetic nephropathy to some extent.
[Key words] Type 2 diabetic nephropathy; 25 hydroxyvitamin D3; Urine microalbumin/urine creatinine ratio; Cys⁃[作者简介]廖镜波（1980-），男，本科，副主任医师，研究方向为糖尿病肾病。

[通信作者]吴伟华（1973-），女，博士，主任医师，研究方向为血糖波动，E-mail：**************。

1
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tatin C
糖尿病肾病（diabetes mellitus nephropathy, DN）是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，也是全世界终末期肾病的主要原因[1]。

一项荟萃分析
显示，我国2型糖尿病患者的DN患病率为21.8%。

糖尿病肾病病变主要累及肾脏小血管和肾小球，引起蛋白尿排泄和滤过异常，尿微量白蛋白/尿肌酐（urinary albumin creatinine ratio, UACR）作为T2DN 临床诊断的重要指标[2]，对T2DN的早期筛查具有
重要作用。

发生微量白蛋白尿的2型糖尿病患者10年中有30%可转变为正常白蛋白尿或尿白蛋白阴性，30%~45%则转变为大量白蛋白尿[3]。

一旦进
入大量白蛋白尿期，进展至终末期肾病的速度显著加快，因此早期采取有效的干预治疗措施，可显著降低DN患者的肾衰竭风险[4]。

有研究显示，低25羟维生素D3[25 hydroxyvitamin D3, 25（OH）D3]水平预示着DN蛋白尿进展和肾小球虑过率估计值（es⁃timated glomerular filtration rate, eGFR）下降的风险增加[5]。

但有横断面研究显示，25羟维生素D3与糖尿病肾病无关[6]。

目前25羟维生素D3与2型糖尿病肾病（type 2 diabetes mellitus nephropathy, T2DN）的关系仍不确定，本研究选取2019年6月—2022年6月深圳市罗湖区人民医院内分泌科收治的120例2型糖尿病肾病患者作为研究对象，旨在了解25羟维生素D3与T2DN的关系，从而为预防及延缓T2DN的发生、发展提供理论依据。

现报道如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院内分泌科收治的3个月内未服用维生素D的120例2型糖尿病肾病患者，根据血清25(OH)D3值，将其分为3组：正常组［30 ng/mL≤25(OH)D3≤100 ng/mL］、不足组［20 ng/mL≤25(OH) D3<30 ng/mL］和缺乏组［25(OH)D3<20 ng/mL］。

本研究经医院医学伦理委员会审查批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准
纳入标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准[7]；18岁≤年龄≤70岁，男女不限，肝功能正常，肾功能正常eGFR>60 mL/（min·1.73 m2）。

排除标准：因化疗、激素或手术、感染等引起的应激性高血糖者；糖尿病急性并发症，严重肝肾功能不全患者；既往合并肾衰、高尿酸血症、痛风等影响维生素D水平的疾病者；患有甲状旁腺、甲状腺等内分泌系统疾病者；有合并自身免疫系统疾病患者；既往有使用糖皮质激素史者。

1.3 方法
测量3组糖化血红蛋白（glycosylated hemoglo⁃bin, HbA1c）、胱抑素C、尿微量白蛋白/尿肌酐比值等。

HbA1c采用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）测定。

UACR采用免疫透射比浊法，胱抑素C、25（OH）D3采用HPLC测定，总胆固醇（total cholestero, TCH）采用酶比色法、三酰甘油（triacyl glycerol, TG）采用胆固醇氧化酶法、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL-C）采用表面活性剂清除法、高密度脂蛋白（high density lipo⁃protein, HDL-C）采用聚乙二醇修饰酶法（polyethyl⁃ene glycol modified enzyme method, PEG-ME）。

1.4 观察指标
静脉血空腹血糖、糖化血红蛋白、血清C肽、血清25羟维生素D3、胱抑素C、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。

1.5 统计方法
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（xˉ±s)表示，组间比较采用单因素方差分析（one-way, ANOVA）；若连续性变量不服从正态分布，采用中位数和四分位间距，组间比较采用Kruskal Wallis秩和检验或Wilcoxon秩和检验；相关分析中如果符合正态分布，用Pearson相关性分析，否则采用Spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 3组患者一般资料比较
3组患者性别、年龄、糖尿病病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、空腹血清C肽、TG、LDL-C比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3组胱抑素C水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

3组总胆固醇水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

缺乏组HDL-C水平明显低于正常组、不足组，差异有统计学意义（P<0.05）。

不足组和缺乏组UACR显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。

见表1。

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2.2 25（OH）D3与UACR、TCH、HDL-C、胱抑素C的相关性分析
Spearman相关性分析显示：25(OH)D3与UACR 呈负相关（r=-0.640；P=0.012）；25(OH)D3水平与HDL-C呈正相关（r=3.363；P=0.001），25(OH)D3与TCH的水平无关（r=-0.098，P=0.240），见表2。

3 讨论
VitD是一种脂溶性维生素，为类固醇的衍生物，在肝脏中代谢为25(OH)D3，然后在肾脏中进行另一种羟基化，从而产生1,25-二羟基维生素D[1, 25（OH）2D3]。

1,25（OH）2D3受血浆甲状旁腺激素和血清钙和磷浓度的调节[8]。

临床主要采用25羟基维生素D3检测VitD的水平。

VitD受体几乎表达于人体所有的细胞中，不仅在骨骼生长和重塑中发挥重要作用，而且在常见的肿瘤疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及糖代谢等方面也发挥重要作用。

它可以调节胰岛素分泌，通过直接刺激胰岛素受体，改善外周组织摄取葡萄糖的能力。

补充VitD可通过调节AMPK通路介导的钙调素和AKT／Motch信号通路，改善肝脏的胰岛素抵抗，有利于糖尿病的治疗[9]。

李格菲等[10]在综述中总结了VitD可通过减少巨噬细胞诱导的促炎性因子和促纤维化细胞因子生成、抑制足细胞的凋亡和损伤及减少高糖下肾素-血管紧张素系统的激活带来的肾小球和肾小管细胞增殖等机制发挥肾脏保护作用。

本研究中观察到25(OH)D3与UACR呈负相关（r=-0.64，P=0.012），提示VitD水平可能与DN的病情进展密切相关，可能是由于直接的细胞效应，导致足细胞丢失和肾小球硬化[11]，因此补充VitD可能有利于减轻蛋白尿，延缓DN进展。

另外
还观察到VitD 水平与HDL-C水平具有相关性，Zou Y等[12]荟萃分析中提到的补充VitD对糖尿病患者HDL-C有积极作用，可能提示VitD充足的患者HDL-C能维持更好水平，但仍需纳入更多的研究来验证。

DN的发生发展受多种因素影响。

高血糖状态可引起各种损伤介质如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、转化生长因子-β（TGF-β1）、血管紧张素II（An⁃gII）过度产生，活性氧产生增加，多元醇途径的活化，肾脏血流动力学改变等，这些共同参与了糖尿病肾病的发生发展。

血清胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由122个氨基酸组成的低分子量蛋白质，带正电荷，相对分子量为13.3KDa，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，可由机体所有有核细胞以持续恒定的速率产生，无组织特异性[13]。

肾脏是清除循环中胱抑素C的唯一器官，并且肾小管不分泌胱抑素C，与血清肌酐不同，胱抑素C不受年龄、饮食或体质量等外部因素的影响。

本研究中观察到25(OH)D3与胱抑素C呈显著负相关（r=-0.587，P=0.016），与国内学者刘惠莉等[14]、国外学者Vijay S等[15]观察到的一致，这可能是其促进炎性反应及氧化应激有关，提醒临床医生面对糖尿病患者如出现胱抑素C升高时需注意糖尿病肾病有发生的可能，应采取早期干预措施，预防
表2　25（OH）D3与UACR、TCH、HDL-C、胱抑素C的相关性
参数r值P值UACR
-0.640
0.012
TCH
-0.098
0.240
HDL-C
3.363
0.001
胱抑素C
-0.587
0.016
表1　3组患者一般资料和基线特征比较
组别
正常组（n=31）不足组（n=44）缺乏组（n=45）F/χ2值
P值男/女
（n）
13/18
19/25
22/23
0.451
0.798
年龄
[（xˉ±s），岁]
54.8±2.80
52.0±1.46
52.7±1.77
0.363
0.696
餐后2 h血糖
[（xˉ±s），mmol/L]
15.40±4.31
16.04±5.97
15.63±6.26
0.237
0.789
病程
[（xˉ±s），年]
9.24±5.87
10.79±6.27
11.46±6.62
0.415
0.194
空腹血糖
[（xˉ±s），mmol/L]
6.94±1.94
8.28±2.74
8.48±3.43
0.712
0.074
HbA1C
[（xˉ±s），%]
8.51±2.59
9.41±2.53
9.69±2.40
0.573
0.089
C肽
[（xˉ±s），mmol/L]
0.69±0.39
0.53±0.40
0.66±0.52
1.966
0.458
续表1
组别
正常组（n=31）不足组（n=44）缺乏组（n=45）F/χ2值
P值
UACR
[（xˉ±s），mg/g]
17.82±5.53
55.67±17.82
102.53±22.17
9.510
0.001
胱抑素C
[（xˉ±s），mg/L]
0.85±0.56
0.91±0.79
1.22±0.86
2.196
0.027
总胆固醇
[（xˉ±s），mmol/L]
4.17±0.69
4.57±0.88
5.22±0.79
9.811
0.018
三酰甘油
[（xˉ±s），mmol/L]
1.18±0.79
1.49±0.91
1.40±0.75
4.223
0.079
低密度脂蛋白
[（xˉ±s），mmol/L]
1.75±0.85
1.92±0.71
1.53±0.94
3.457
0.058
高密度脂蛋白
[（xˉ±s），mmol/L]
2.25±1.41
1.82±0.97
1.23±0.73
5.941
0.001
3
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DN的发生。

综上所述，25羟维生素D3缺乏可能与2型DN 的发生、进展有关，胱抑素C在一定程度上反映糖尿病肾病的严重程度。

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（收稿日期：2023-07-01）
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