喹诺酮类抗菌药

O
F
COOH
O
F
COOH
N
N
N H3C
O H CH3
H3C
N
N
HN
F
CH3
Levofloxicin
Lomefloxacin
Ofloxacin
O
F
COOH
NNN HN
CH3
Enoxacin
O
F
COOH
F
NNN
H2N
F
H3C
N
HN
F
O COOH
O
F
COOH
N F
F
H
NNN
F
H2N H
F
Tosufloxacin
H3C
N
N
HN
Moxifloxacin
Balofloxacin
Grepafloxacin
二、作用机理
喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase) 和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作 用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的 合成（图19-2），DNA螺旋酶特异性催化改变DNA 拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于 在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版 的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即 两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制， B亚基由基因gyrB 控制
F
OO
Cl OCH2CH3 O CH3
NH2
OO
Cl NH
NaH F
化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基 团
O
O
COOH
O COOH
N
N
O
N
NNN
HN CH3
CH3
Cinoxacin
Pipemidic Acid
第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，
对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作 用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟 原子。1位、5位、8位上的取代基改变及7 位哌嗪基被其电子等排体替代
R
NR
N
R5 O O
NH
NH
R
F
OH 与钙、二价铁、铝离子络合
R
与GABA受体结合 中枢渗透性增加 R7 X8 N
R1
抑制P450
N
抑制P450
F 光毒性
5. 药物代谢动力学与化学结构的关系
Drug
MICfor AUC Vd bio. t1/2
R5 O O
7位取代基的体 F
OH
积增大时，可以
使其半衰期增加 R7 X8 N
R1
1. 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基 本药效基团，变化较小。其中3位COOH 和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ 结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位 的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺 酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被 硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减 弱。
三、构效关系
2. B环可作较大改变，可以是并合的苯 环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH) 、嘧环(X=N,Y=N)等。
MIC
Ciprofloxacin 2~128
Gatifloxacin 0.25~8
Moxifloxacin 0.25~8
Gemifloxacin 0.5~64
Trovafloxacin 0.125~8
4．喹诺酮类药物通常的毒性
① 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和 酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等 形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同 时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老 人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。② 光毒性。；③药物相互反应(与P450)。④另有 少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA 受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒 性都与其化学结构相关。
3. 1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基 、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟 乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙 烯基、氟乙基抗菌活性最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙 基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙 基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。
三、构效关系
格帕沙星 Grepafloxacin
曲伐沙星 Trovafloxacin
莫西沙星Moxifloxacin 巴洛沙星Balofloxacin 吉米沙星Gemifloxacin
O
F
COOH
O
F
COOH
O
F
COOH
N
N
N
N
HN
CH3
HN
N
N
N H3C
O CH3
Norfloxacin
Ciprofloxacin
(A) DNA螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合， A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在 DNA中存在一个暂时双连切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上
三、构效关系
R5
R6
6
Y
5
B
R7 7 X 8 R8
O
4
COOH
A
3
N 12
1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代 ，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相 似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏 阳性菌作用较强。
4. 2位上引入取代基后，其活性减弱或消 失，这可能源于2位取代基的空间位阻作 用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时， 对1位和3位取代基立体构象的要求所致 。
三、构效关系
CH3 H3C N N
COOH O
萘啶酸类
CH3 NNN
CH3
O
N N
O
COOH
O
噌啉羧酸类
HN N
CH3 N
N COOH
O
F
COOH
O
吡啶并嘧啶羧酸
喹啉羧酸类
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用 。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢 毒性较大，易产生耐药性。
R1
生物利用度提高
使分布体积 （Vd）增加
N
pk/MIC=10 (mg.h/I) (L/Kg) % (h)
Norfloxacin 0.2
14
Pefloxacin 0.4
108
10
Ciproxacin 0.2
7
3
Ofloxacin 0.4
66
5-7
Levofloxacin 0.8
73
Grepafloxacin 0.1
三、构效关系
6. 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序 为F>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子较 6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归 因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋 酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的 穿透性增加1~70倍。 7. 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活 性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌
Ciprofloxacin的合成
Cl
H3C Cl F
Cl AlCl3 Cl
Cl NaOCl Cl
Cl CH2(COOCH2CH3)2 Cl
Cl COOCH2CH3
F CH3COCl F
COCH3
F
(CH3CH2O)2Mg COOH
F
O CH3
SO3H Cl
F
Cl
Cl
CH(OCH2CH3)3
O CH3
Cl,F,OCH3
降低最小抑菌浓度
2. 改善对革兰阳性菌的活性
CH3 抗革兰阳性菌
抑制S肺炎球菌的活性
R5 O O
Drug Ciprofloxacin
MIC 0.5-2
N 抗革兰阳性菌 F
NH2
R7 X8 N
OH Sparfloxacin Moxifloxacin Temafloxacin
0.125-0.5 0.01-0.5 0.5-1
20 8
10-12
Gatifloxacin 0.4
28 1.8
13
Trovafloxacin 0.2
25
90 10
Moxifloxacin 0.4
30 2
12
Gemifloxacin 0.4
24 1.5
8
环丙沙星 Ciprofloxacin
O
F
COOH
N
N
HN
化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌 嗪基)-3-喹啉羧酸（ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1 ，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quin olinecarboxylic acid ）。 别名：环丙氟哌酸。
DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA 回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋 酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口， 产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导 下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终 在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺 旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失 ，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体 复制和基因转录中断
CH3 HN
O
O
CH3 CH3
COOH N
COOH
H 3C N N
NNN
Cl
N
CH3
CH3
Chloroquine
Nalidixic acid
Piromidic acid
第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩 大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力 学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小 ，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及 耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。
5. 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最 佳代。其他基团取代时，活性减少。5位取 基羰的存在，从空间张力的角度可干扰4位 基与靶位的结合，取代基体积越大这种扰 越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电 性效应的角度考虑，向其母核共轭π键提 供的电子的取代基，均使4位羰基氧原子上 电荷密度有不同程度的提高，从而增加与 靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此
N
F
F
H3C
CH3
Rufloxacin
Fleroxacin
Sparfloxacin
F N HO
O COOH
O
F
COOH
N CH3
NNN H2N H3CO N
Nadifloxacin
Gemifloxacin
O F
H
N
NH H
N OCH3
COOH H3C HN
O
F
COOH
CH3 O
F
COOH
N
N
OCH3
喹诺酮类抗菌药
化学治疗药分类
喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物
第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents
喹诺酮类药物按化学结构分类 ①萘啶酸类(Naphthyridinic acids) ②噌啉羧酸类(Cinnolinic acids) ③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid) ④喹啉羧酸类(Quinolinic acids)
活 性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌
嗪 等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶 的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和
三、构效关系
8. 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取 代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，
取 代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环， 可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基
、 甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1 位与8位间成环，产生的光学异构体的活性 有明显的差异。
左氧氟沙星 Levofloxacin
洛美沙星 Lomefloxacin
依诺沙星Enoxacin 托氟沙星Tosufloxacin 帕珠沙星Pazufloxacin 加替沙星Gatifloxacin 培氟沙星Pefloxacin 替马沙星Temafloxacin
芦氟沙星Rufloxacin 氟罗沙星Fleroxacin 司氟沙星Sparfloxacin 那氟沙星Nadifloxacin
近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑 异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者 都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶 。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个 parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋 酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形 成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂
1. 保持对革兰阴性菌的高度活性
NH2
抗革兰阴性菌
抑制革兰阴性菌
（E.大肠杆菌）的活性
Drug
MIC
Ciprofloxacin 0.125-0.5
R5 O O Grepafloxacin
F
Gatifloxacin
OH
0.06-2 0.6
N
抗革兰阴性菌 R7
N
CH3
N R8 R1
体积大的基团 降低最小抑菌浓度
R1
Trovafloxacin 0.007-0.25
N 抗革兰阳性菌
X=C,Cl,F,OCH3 降低最小抑菌浓度
F F
体积大的基团 降低最小抑菌浓度
3. 增加抗厌氧菌的活性
R5 O O F
OH
R7 X8 N R1
X=C OCH3 X=N
F F
Activity against B.fragilis
Drug
Temafloxacin
Trovafloxacin
O
F
COOH
O F
NH2 O
N H CH3
பைடு நூலகம்
H3C HN
N
N
OCH3
Pazufloxacin
Gatifloxacin
COOH
F
O COOH
N HN
N CH3
Pefloxacin
NH2 O
O
O
F
COOH
F
COOH
F
COOH
H3C
N
N
N
N
N
N
HN
F
N
S
H3C