头孢他啶-阿维巴坦药品说明书

头孢他啶-阿维巴坦药品说明书
赵锦锦
【摘要】头孢他啶-阿维巴坦注射剂由森林实验室(Forest Lab)和阿斯利康制药公司联合开发,现艾尔健和阿斯利康公司分别在北美和世界其它地区拥有其商业化的权利,商品名为AVYCAZ,己于2015年2月25日被FDA快速批准.该复方制剂由一种头孢菌素(头孢他啶)和一种β-内酰胺酶抑制剂(阿维巴坦)组成,用于治疗18岁及以上复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染以及医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎,抗菌谱为耐药形势严峻的革兰阴性菌.我们对其说明书进行翻译,包括适应证、用法用量、不良反应、临床药理学、微生物学和临床研究等,以供大家阅读和参考.
【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》
【年(卷),期】2019(040)002
【总页数】13页(P115-127)
【关键词】头孢他啶;阿维巴坦;适应证;微生物学;临床研究
【作者】赵锦锦
【作者单位】复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海200040
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+1
1 前言
2015年2月25日被食品药品监督管理局(FDA)批准的新药头孢他啶-阿维巴坦注
射剂，由半合成头孢菌素头孢他啶五水合物和β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦钠组成，用于治疗革兰阴性菌感染，尤其是耐药菌引起的严重感染，适应证为18岁及以上患者由敏感革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染(complicated intra-abdominal infections, cIAI)(联合甲硝唑)、复杂性尿路感染(complicated urinary tract infections, cUTI)(包括肾盂肾炎)和医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺
炎(hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia , HABP/VABP)。

2 药品说明
本药通用名为头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidimeavibactam)，商品名为AVYCAZ。

2.1 头孢他啶
头孢他啶是一种半合成的β-内酰胺类抗菌药物，见图1。

化学名称：(6R，7R，Z)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(2-羧基-2-丙基氧基亚胺基)
乙酰基)-8-氧代-3-(吡啶鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
酯五水合物；分子量：636.6；分子式：C22H32N6O12S2。

2.2 阿维巴坦
化学名称：[(2S，5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]硫
酸钠，见图2；分子量：287.23；分子式：C7H10N3O6SNa。

2.3 剂型和强度
AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦)注射剂是一种白色至黄色的无菌粉末，2.5g单剂玻璃小瓶内含有2g头孢他啶(相当于2.635g无菌头孢他啶五水合物/碳酸钠)和0.5g 阿维巴坦(相当于0.551g无菌阿维巴坦钠)，碳酸钠含量为每瓶239.6mg。

混合物的总钠含量约为每瓶146mg(6.4Eq)。

图1 头孢他啶五水合物的化学结构
图2 阿维巴坦钠的化学结构
3 适应证和用法
3.1 cIAI
AVYCAZ联合甲硝唑用于治疗18岁及以上患者由下列敏感革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌引起的cIAI。

3.2 cUTI(包括肾盂肾炎)
AVYCAZ用于治疗18岁及以上患者由下列敏感革兰阴性菌：大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的cUTI(包括肾盂肾炎)。

3.3 HABP/VABP
AVYCAZ用于治疗18岁及以上患者由下列敏感革兰阴性菌：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、黏质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌引起的HABP/VABP。

3.4 用法
为了减少耐药细菌情况的发生发展，保持AVYCAZ和其他抗菌药物的有效性，AVYCAZ应仅用于治疗已被证明或强烈怀疑是由敏感细菌引起感染性疾病。

当细菌培养和敏感性结果已知时，在决定是否选用或调整抗菌药物治疗方案时应考虑本药。

缺乏上述结果时，可参考当地流行病学资料和敏感性信息，对经验性抗菌药物治疗选择提供支持。

4 用量和给药方式
4.1 推荐剂量
对于18岁及以上肾功能正常的患者，AVYCAZ的推荐剂量是每8h 2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)，静脉输注2h以上。

治疗cIAI，应联合使用甲硝唑。

内生肌酐清除率(CrCl)＞50mL/min的患者的AVYCAZ推荐剂量见表1。

4.2 肾功能不全患者的剂量调整
表2列出了不同程度肾功能患者的推荐AVYCAZ剂量。

对于肾功能改变的患者，至少应每日监测CrCl并据此调整AVYCAZ的剂量，特别是在治疗早期。

4.3 用于给药的AVYCAZ溶液的制备
表1 不同适应证时AVYCAZ2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)的用量感染剂量给药频率输注时间/h 疗程cIAI(联合使用甲硝唑) 2.5g 每8h一次 2 5～14d cUTI 2.5g 每8h一次 2 7～14d HABP/VABP 2.5g 每8h一次 2 7～14d AVYCAZ以干粉形式提供，静脉输注前需使用无菌技术进行配制和稀释。

(1)用10mL下列溶液之一在AVYCAZ小瓶中与粉末进行配制：
①无菌注射用水(美国药典标准)；
②0.9%的氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典标准)；
③5%葡萄糖注射液(美国药典标准)；
④葡萄糖注射液和氯化钠注射液的所有组合，最高含2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠(美国药典标准)；
⑤乳酸林格氏注射液(美国药典标准)。

(2)轻轻混合。

配制的AVYCAZ溶液含约0.167g/mL的头孢他啶和约0.042g/mL 的阿维巴坦。

最终体积约为12mL。

配制而成的溶液不能直接输注，静脉输注前必须进行稀释。

(3)通过从配制溶液的小瓶中取出适当体积来准备静脉输注所需的剂量，见表3。

(4)在输注之前，从与混合粉末相同的稀释剂(注射用无菌水除外)配制成的AVYCAZ溶液中取出适当体积进行进一步稀释，以达到总体积50mL(头孢他啶0.04g/mL和阿维林达0.01g/mL)至250mL(头孢他啶0.008g/mL和阿维林达0.002g/mL)。

如果使用无菌注射用水进行配制，则可使用任何其他适当的稀释剂
进行稀释。

(5)轻轻混合并确保溶质完全溶解。

给药前肉眼观察稀释后用于给药的AVYCAZ溶液中的颗粒物质和变色(颜色范围为从透明至淡黄色)。

(6)输液袋中已稀释的AVYCAZ溶液在室温状态下应于12h以内使用。

表2 肾功能不全患者的推荐AVYCAZ剂量注：a ：使用Cockcroft-Gault公式计算；b：任何剂量的AVYCAZ的输注时间均需＞2h；c：头孢他啶和阿维巴坦可通过血液透析，因此，在血液透析日应先进行血液透析再使用AVYCAZ。

估计CrCl(mL/min)aAVYCAZ的推荐剂量方案(头孢他啶和阿维巴坦)b 31～50 每8h 静脉输注AVYCAZ 1.25g(头孢他啶1g和阿维巴坦0.25g)16～30 每12h静脉输注AVYCAZ 0.94g(头孢他啶0.75g和阿维巴坦0.19g)6～15c 每24h静脉输注AVYCAZ 0.94g(头孢他啶0.75g和阿维巴坦0.19g)≤5 每48h静脉输注AVYCAZ 0.94g(头孢他啶0.75g和阿维巴坦0.19g)
表3 AVYCAZ剂量准备从配制溶液的小瓶中取出用于进一步稀释至50～250mL 的体积2.5g(2g和5g) 12mL 1.25g(1g和0.25g) 6mL 0.94g(0.74g和0.19g) 4.5mL AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦)剂量
(7)输液袋中已稀释的AVYCAZ溶液应在冷藏2～8℃(36～46℉)状态下储存24h 以内，随后应在室温状态下储存12h以内使用。

4.4 药物相容性
用于给药的AVYCAZ溶液的稀释范围从头孢他啶0.008g/mL+阿维巴坦
0.002g/mL到头孢他啶0.04g/mL+阿维巴坦0.01g/mL，与输液袋中更常用的静脉输注液相容(包括Baxter®Mini-BagPlus™)，例如：
(1)0.9%的氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典标准)；
(2)5%葡萄糖注射液(美国药典标准)；
(3)葡萄糖注射液和氯化钠注射液的所有组合，含最高2.5%葡萄糖，和0.45%氯化
钠(美国药典标准)；
(4)乳酸林格氏注射液(美国药典标准)；
(5)含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的Baxter® Mini-Bag Plus™；
对于静脉输注的相容性，肉眼检查评估AVYCAZ与其它药品在室温下以1：1的
体积比混合的模拟Y-位点相容性，并在混合后0、1和4h测量浊度和颗粒物质。

与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液作为稀释剂共同输
注相容的药物包括：达托霉素、盐酸右美托咪定、盐酸多巴胺、呋塞米、硫酸庆大霉素、亚胺培南-西司他丁、硫酸镁、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、抗利尿激素、维库溴铵。

与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液作为稀释剂共
同输注相容的药物包括：厄他培南钠、磷酸钾、甘油磷酸钠。

与5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液作为稀释剂共同输注相容的药物包括：肝素钠、利奈唑胺、硫酸妥布霉素。

只与一种稀释剂共同输注相容的药物包括：美罗培南(仅0.9%氯化钠注射液稀释剂)、碳酸氢钠(仅5%葡萄糖注射液稀释剂)、磷酸替唑胺(仅5%葡萄糖注射稀释剂)、氯化钾(仅乳酸林格氏注射稀释剂)。

以上未提及的药品不应与AVYCAZ通过相同的静脉输注管(或套管)共同给药。

4.5 配制溶液的储存
在用合适的稀释剂配制AVYCAZ溶液时不应＞30min，随后应转移并在合适的输
液袋中稀释。

再用合适的稀释剂稀释配制的溶液后，输液袋中的AVYCAZ溶液在
室温下可稳定储存12h。

输液袋中已稀释的AVYCAZ溶液应在冷藏2～8℃(36至46℉)状态下储存24h以内，随后应在室温状态下储存12h以内使用。

5 禁忌症
AVYCAZ禁用于已知对含AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦)组分、含阿维巴坦组分
或其他头孢菌素类药物严重超敏反应的患者。

6 注意事项和不良反应
6.1 基线CrCl 30～50mL/min的cIAI患者中本药疗效降低
在cIAI的Ⅲ期临床试验中，与CrCl＞50mL/min的患者相比，基线CrCl 30～50mL/min亚组的患者临床治愈率较低(表4)。

与接受美罗培南治疗的患者相比，接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者临床治愈率降低更为明显。

在这个亚组内，接受AVYCAZ治疗的患者的日平均剂量比目前推荐给CrCl 30～50mL/min的患者低33%。

在cUTI或HABP/VABP的Ⅲ期临床试验中，中度肾功能不全(基线CrCl 30～
50mL/min)患者中未观察到临床疗效降低。

6.2 超敏反应
在接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者中曾报道过严重和有时致命的超敏(过敏)反应和严重的皮肤反应。

在开始AVYCAZ治疗之前，应仔细询问是否对其他头孢菌素类，青霉素类或碳青霉烯类有过敏反应。

如果给青霉素或其他β-内酰胺类药物过敏的患者使用本药，请谨慎操作，因为本药对β-内酰胺类抗菌药物有交叉过敏反应。

一旦发生过敏反应，请立即停用AVYCAZ。

6.3 艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)
几乎所有的全身性抗菌药物，包括AVYCAZ，都报道了艰难梭菌相关性腹泻的发生，其严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎。

抗菌药物治疗会改变结肠的正常菌群，并可能导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，有助于CDAD的发展。

高毒力艰难梭菌株的出现导致发病率和死亡率增加，因为这种感染可能难以使用抗菌药物治疗且可能需要行结肠切除术。

所有在抗菌药物治疗后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。

据报道CDAD曾在抗菌药物使用的2个月后发生，所以需要详细询问用药史。

如怀疑或确认CDAD，可能需要停用不直接针对艰难梭菌的抗菌药物。

维持水电解质平衡，增加蛋白质摄入量，监测艰难梭菌的抗菌治疗，并根据临床指示进行手术评估。

表4 cIAI患者中进行的Ⅲ期临床试验：mMITTa人群中基线肾功能不同时的临床
治愈率注：a：微生物学改良的意向治疗(mMITT)人群包括基线水平至少有一种病原菌感染和接受过至少一剂研究药物的患者。

肾功能 AVYCAZ+甲硝唑 %(n/N)美罗培南 %(n/N)85%(322/379) 86%(321/373)中度不全(CrCl 30～50mL/min)正
常/轻度不全(CrCl＞50mL/min)45%(14/31) 74%(26/35)
6.4 中枢神经系统反应
在头孢他啶治疗的患者中曾出现癫痫发作、非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)、脑病、昏迷、扑翼样震颤、神经肌肉兴奋性升高和肌阵挛，尤其是肾功能不全的患者。

6.5 细菌耐药性的发展
在缺乏证明或未强烈怀疑细菌感染的情况下使用AVYCAZ可能并不能为患者带来
获益，反而增加了细菌耐药性发展的风险。

7 不良反应临床试验经验
因为药物临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能与临床实践中观察到的不良反应发生率不相符。

在cIAI、cUTI(包括肾盂肾炎)或HABP/VABP患者中进行的6项阳性对照临床试
验中对AVYCAZ进行了评估。

其中包括2项Ⅱ期临床试验，分别在cIAI患者和cUTI患者中进行，以及4项Ⅲ期临床试验，分别在cIAI患者、cUTI患者(试验1)、cIAI或cUTI患者和头孢他啶非敏感病原菌引起的HABP/VABP之一的患者(试验2)中进行。

试验1因只有一个对照组，故来自cUTI患者的数据被当作该人群使用AVYCAZ安全性的主要数据集。

cUTI患者中进行的试验2为了防止混杂使用开放设计和多种对照方案，但提供了支持性信息。

6项临床试验共包含1809名接受AVYCAZ治疗的成年患者和1809名接受对照组治疗的患者。

7.1 cIAI
cIAI患者中进行的Ⅲ期临床试验包含529名使用每8h静脉输注AVYCAZ 2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)(输注时间＞2h)联合甲硝唑0.5g(输注时间＞1h)治疗
的患者，和529名使用美罗培南治疗的患者。

使用AVYCAZ治疗患者的中位年龄为50岁(范围为18～90岁)，22.5%的患者年龄≥65岁。

患者主要为男性(62%)和高加索人(76.6%)。

2.6%(14/529)接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者和
1.3%(7/529)接受美罗培南治疗的患者因发生不良反应而中止治疗。

没有导致中止治疗的特定不良反应。

接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者出现率≥5%的不良反应为腹泻，恶心和呕吐。

表5列出了Ⅲ期临床试验中接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者出现率≥1%和高于对照组的不良反应：
在cIAI患者中进行的Ⅲ期临床试验中，接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者死亡率为2.5%(13/529)，接受美罗培南治疗的患者中死亡率为1.5%(8/529)。

在基线CrCl 30～50mL/min亚组的患者中，接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者死亡
率为19.5%(8/41)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为7.0%(3/43)。

在这个亚组内，接受AVYCAZ治疗的患者的日平均剂量比目前推荐用于CrCl 30～
50mL/min的患者低33%。

肾功能正常或轻度不全的患者(基线CrCl＞50mL/min)，接受AVYCAZ联合甲硝
唑治疗的患者死亡率为1.0%(5/485)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为
1.0%(5/484)。

造成死亡的原因各不相同，包括基础感染的进展，基线病原菌分离株对研究药物无反应以及手术干预的延迟。

7.2 cUTI(包括肾盂肾炎)
cUTI患者中进行的Ⅲ期临床试验1包含511名接受每8h静脉输注AVYCAZ
2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)输注时间＞2h的成年患者，和509例接受多
利培南治疗的成年患者。

一些患者静脉治疗后，转为口服抗菌药物治疗。

接受
AVYCAZ治疗的患者的中位年龄为54岁(范围18～89岁)，30.7%的患者年龄
≥65岁。

患者主要为女性(68.3%)和高加索人(82.4%)。

CrCl＜30mL/min的患者
被此项试验排除。

试验1中无患者死亡。

1.4%(7/511)接受AVYCAZ治疗的患者
和1.2%(6/509)接受多利培南治疗的患者因发生不良反应而中止治疗。

没有导致中止治疗的特定不良反应。

表5 Ⅲ期临床试验中接受AVYCAZ治疗的患者出现率≥1%不良反应注：a：每8h 静脉输注AVYCAZ 2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)(输注时间＞2h)联合甲硝
唑0.5g(输注时间＞1h); b：每8h静脉滴注1g(输注时间＞30min)。

不良反应AVYCAZ联合甲硝唑a (N=529)美罗培南b (N=529)神经系统不良反应头痛 3% 2% 眩晕 2% 1%胃肠道不良反应腹泻 8% 3% 恶心 7% 5% 呕吐 5% 2% 腹痛 1% 1%
接受AVYCAZ治疗的cUTI患者出现率≥3%的最常见不良反应为恶心和腹泻。

表
6列出了试验1中接受AVYCAZ治疗的患者出现率≥1%和高于对照组的不良反应。

7.3 HABP/VABP
HABP/VABP患者中进行的Ⅲ期临床试验包含436名接受每8h静脉输注AVYCAZ 2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)输注时间＞2h的成年患者，和434
例接受美罗培南治疗的成年患者。

使用AVYCAZ治疗的患者的中位年龄为66岁(范围18～89岁)，54.1%的患者年龄≥65岁。

患者主要是男性(74.5%)和亚洲人(56.2%)。

接受AVYCAZ治疗的患者死亡率为9.6%(42/436)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为8.3%(36/434)。

3.7%(16/436)接受AVYCAZ的患者和
3%(13/434)接受美罗培南的患者因发生不良反应而中止治疗。

没有导致中止治疗
的特定不良反应。

接受AVYCAZ治疗的cUTI患者出现率≥5%的最常见不良反应为腹泻和呕吐。

表
7列出了HABP/VABP患者中进行的Ⅲ期临床试验中接受AVYCAZ治疗的患者出
现率≥1%和高于对照组的不良反应。

7.4 AVYCAZ和头孢他啶的其他不良反应
以下不良反应是在AVYCAZ的Ⅲ期临床试验中发生率＜1%，并且未在其他说明书中进行过描述的：血液系统疾病-血小板减少症，血小板增多症，白细胞减少症；
一般疾病和给药部位反应-输注部位静脉炎；感染-念珠菌病；检查-AST升高，ALT升高，γ-GT升高；代谢和营养疾病-低钾血症；神经系统疾病-味觉障碍；泌
尿系统疾病-急性肾损伤，肾功能不全，肾结石；皮肤和皮下组织疾病-皮疹，斑丘疹，丘疹，荨麻疹；精神疾病-焦虑。

表6 Ⅲ期临床试验1中接受AVYCAZ治疗的患者出现率≥1%不良反应注：a：每
8h静脉输注AVYCAZ 2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)输注时间＞2h；b：每
8h静脉滴注0.5g(输注时间＞1h)；N：总人数。

不良反应 AVYCAZa (N=511)
多利培南b (N=509)胃肠道不良反应恶心 3% 2% 腹泻 3% 1% 便秘 2% 1% 上腹痛 1% ＜1%
此外，在AVYCAZ的Ⅲ期临床试验中未报道的单独使用头孢他啶的不良反应如下：血液系统疾病-粒细胞缺乏症、溶血性贫血、淋巴细胞增多症、中性粒细胞减少症、嗜酸性细胞增多症；一般疾病和给药部位反应-输注部位炎症，输注部位血肿，输
注部位血栓形成；肝胆疾病-黄疸；检查-血乳酸脱氢酶升高，凝血酶原时间延长；神经系统疾病-感觉异常；泌尿系统疾病-肾小管间质性肾炎；生殖系统疾病-阴道
炎症；皮肤和皮下组织疾病-血管性水肿，多形性红斑，Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解。

7.5 实验室指标异常
在Ⅲ期临床试验中，直接Coombs试验由血清阴性转化为阳性，在接受AVYCAZ 治疗的患者中发生率分别为3.0%(cUTI)、12.9%(cIAI)和21.4%(HABP/VABP)，
在对照组接受碳青霉烯治疗的患者中发生率分别为0.9%(cUTI)、3%(cIAI)和
7%(HABP/VABP)。

在任何治疗组中均未报告溶血性贫血不良反应。

8 药物相互作用
8.1 丙磺舒
在体外，阿维巴坦是OAT1和OAT3转运蛋白的底物，可能促进从血液隔室的主动摄取，并因此促进其排泄。

作为OAT的强抑制剂，丙磺舒在体外通过抑制OAT1和OAT3而减少了56%至70%的阿维巴坦摄取，因此，当共同给药时，有可能减少阿维巴坦的消除。

由于尚未进行AVYCAZ或阿维巴坦与丙磺舒的临床相互作用研究，因此不推荐AVYCAZ与丙磺舒共同给药。

8.2 药物/实验室测试相互作用
某些情况下使用头孢他啶可能导致尿糖的假阳性反应。

因此建议使用基于酶学的葡萄糖氧化酶反应进行葡萄糖测试。

9 特殊人群用药
表7 HABP/VABP患者中进行的Ⅲ期临床试验中接受AVYCAZ治疗的患者出现率≥1%的不良反应注：a：每8h静脉输注AVYCAZ 2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦0.5g)输注时间＞2h；b：每8＞静脉滴注0.5g输注时间＞1h；N：总人数。

不良反应 AVYCAZa (N=436)美罗培南b (N=434)胃肠道不良反应恶心 3% 2%皮肤和皮下组织不良反应瘙痒 2% 1%
9.1 孕妇
9.1.1 风险概要
AVYCAZ，头孢他啶或阿维巴坦未在孕妇中进行良好对照的临床研究。

在40和9倍人体推荐临床暴露量下，头孢他啶和阿维巴坦均未对大鼠致畸。

在2倍人体临床暴露量下，阿维巴坦对兔子的胚胎发育无影响。

主要出生缺陷和流产的预计人群风险目前未知。

在普通人群中，临床上公认的主要出生缺陷和流产的预计人群风险分别为2%～4%和15%～20%。

因为动物生殖研
究并不能完全预测人类的反应，所以只有在明确需要的情况下，本药才能用于孕妇。

9.1.2 数据
来自动物试验。

9.1.3 头孢他啶
小鼠和大鼠中已进行了高达40倍人体临床暴露量下的生殖研究，未显示头孢他啶而对胎儿有害。

9.1.4 阿维巴坦
阿维巴坦对大鼠或兔子无致畸作用。

在大鼠妊娠第6～17d期间静脉使用每日0、250、500和1000mg/kg阿维巴坦进行研究，显示在剂量高达每日
1000mg/kg(基于AUC的暴露量约为人体的9倍)时尚无胚胎毒性。

在大鼠围产期研究中，静脉使用高达每日825mg/kg(基于AUC的暴露量约为人体的11倍)时，对动物幼仔的生长和活力无影响。

在雌性断奶动物幼仔中观察到的不伴随肾实质或肾功能病理改变的肾盂和输尿管扩张风险随剂量增加而增加，在雌性断奶幼仔成年后，肾盂扩张仍然存在。

在兔子妊娠第6～19d期间静脉使用每日0、100、300和1000mg/kg阿维巴坦进行研究，显示在剂量高达每日1000mg/kg(基于AUC的暴露量约为人体的2倍)时尚无胚胎毒性。

在较高剂量时，可观察到植入后损失增加，胎儿平均体重降低，骨骼和骨骼延迟骨化等异常。

9.2 哺乳期妇女
9.2.1 风险概要
头孢他啶在人乳汁中排泄浓度低。

目前尚不清楚阿维巴坦是否会通过人乳汁排泄，尽管显示阿维巴坦在大鼠的乳汁中排泄。

尚无关于头孢他啶和阿维巴坦对母乳喂养儿童或产奶量的影响的信息。

除考虑母亲对AVYCAZ的临床需求及AVYCAZ或母体状况对母乳喂养婴儿可能造
成的不良影响外，应当权衡考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处。

9.2.2 数据
在大鼠围产期研究中，静脉使用剂量高达每日825mg/kg(基于AUC的暴露量约
为人体的11倍)的阿维巴坦，与母鼠相比，幼仔的药物暴露程度最低。

在PND7上，可在幼仔和乳汁中观察到阿维巴坦的暴露。

9.3 儿童
尚未证实＜18岁的患者使用本药的安全性和有效性。

9.4 老年人
在Ⅱ期和Ⅲ期AVYCAZ临床试验中，1809名患者中包含621名(34.5%)≥65岁，302名(16.7%)≥75岁。

在cIAI患者中进行的联合Ⅱ期和Ⅲ期AVYCAZ临床试验中，接受AVYCAZ治疗
的患者中有20%(126/630)年龄≥65岁，其中包括49名(7.8%)≥75岁。

两个治疗组老年患者(≥65岁)的不良反应发生率较高，且两个治疗组之间相似。

≥65岁患者的临床治愈率在AVYCAZ联合甲硝唑组为73.0%(73/100)，美罗培南组为
78.6%(77/98)。

在cUTI患者中进行的Ⅲ期临床试验中，接受AVYCAZ治疗的患者中
30.7%(157/511)年龄≥65岁，其中包括78名(15.3%)≥75岁。

两个治疗组的老
年患者(≥65岁)不良反应发生率较低，且两个治疗组之间相似。

＞65岁的患者中，66.1%(82/124)使用AVYCAZ治疗的患者在第5d有症状消退，而使用多利培南
治疗的患者只有56.6%(77/136)。

AVYCAZ组和多利培南组中≥65岁患者的疗效监测(test-of-cure, TOC)随访中观
察到的联合反应(微生物治愈和症状减退)率分别为58.1%(72/124)和
58.8%(80/136)。

在HABP/VABP患者中进行的Ⅲ期临床试验中，接受AVYCAZ治疗的患者中
54.1%(236/436)年龄≥65岁，其中包括129名(29.6%)≥75岁。

≥65岁患者的不良反应发生率与＜65岁以下的患者接近。

对于≥65岁的患者，不同治疗组的28d 全因死亡率接近(AVYCAZ组为12.7%[29/229]，美罗培南组为11.3%[26/230])。

头孢他啶和阿维巴坦主要由肾脏排泄。

因此，对于肾功能不全的患者，头孢他啶和阿维巴坦的不良反应发生风险可能增加。

由于老年患者肾功能不全的可能性更大，因此应慎重选择剂量，监测肾功能可能有帮助。

当给予相同剂量的单剂阿维巴坦时，健康老年受试者比健康年轻受试者药物暴露量增加17%，这可能与老年受试者肾
功能不全有关。

老年患者应根据肾功能进行剂量调整。

10 药物过量
一旦使用过量，请停止使用AVYCAZ并进行一般支持治疗。

头孢他啶和阿维巴坦均可通过血液透析除去，终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)受试者接受1g头孢他啶，4h血液透析后透析液中平均总回收率
为用药剂量的55%。

给予ESRD受试者100mg阿维巴坦，在给药后1h开始，
4h血液透析后透析液中平均总回收率约为用药剂量的55%。

尚无关于使用血液透析治疗AVYCAZ药物过量的临床信息。

11 临床药理学
11.1 药效学
与其他β-内酰胺抗菌药物一样，已在小鼠大腿中性粒细胞减少的肠杆菌科细菌和
铜绿假单胞菌感染模型中证实，头孢他啶的未结合血浆浓度超过AVYCAZ对病原
菌的最小抑菌浓度(MIC)的时间与治疗效果最佳相关。

已在体内外非临床模型中证实，时间大于阈值浓度为预测阿维巴坦疗效的最佳参数。

11.2 药代动力学
表8总结了在单剂和每8h静脉输注AVYCAZ 2.5g(头孢他啶2g和阿维巴坦
0.5g)(输注时间2h)后，肾功能正常的健康成年男性受试者体内头孢他啶和阿维巴。