一种阿苯达唑的合成方法[发明专利]

[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101333193A
[43]公开日2008年12月31日
[21]申请号200810021237.2[22]申请日2008.08.06
[21]申请号200810021237.2
[71]申请人徐州诺特化工有限公司
地址221011江苏省徐州市贾汪区青山泉镇白集
[72]发明人王玉成 高玉忠 王理想 王友志 杨凯
王圣良 胡晓 曹再林 张春来 张文娟
靳长娟 徐安民 王乃剑 [51]Int.CI.C07D 235/32 (2006.01)A01P 7/00 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 5 页
[54]发明名称
一种阿苯达唑的合成方法
[57]摘要
本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征
在于以苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原
料，经硝化反应，生成5－硝基苯并咪唑－2－氨基
甲酸甲酯；经还原反应，生成5－氨基苯并咪唑－2－
氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5－氨
基苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，
生成阿苯达唑，合成工艺路线简捷，条件温和，产
品质量高，总收率达到58％以上。

200810021237.2权 利 要 求 书第1/2页 1、本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑。

2、按照权利要求1所述，其特征在于硝化的反应是以浓硫酸为溶剂和脱水剂，在低温下，苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯与发烟硝酸反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

3、按照权利要求1所述，其特征在于还原反应是以甲醇为溶剂，在一定的压力下镍催化加氢还原，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

4、按照权利要求1所述，其特征在于重氮化反应是5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于盐酸，低温下与亚硝酸钠溶液反应，生成重氮盐；取代反应是重氮盐与硫化钠水溶液发生取代反应，生成5-疏基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

5、按照权利要求1所述，其特征在于烷基化的反应是在甲醇和溴丙烷的碱性水溶液中，5-疏基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯与溴化四丁基铵发生烷基化反应，生成阿苯达唑。

6、权利要求1或4～5所述的一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于，具体操作步骤： 第一步、将1.0～1.1份摩尔数量的苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和2.0～5.9份摩尔数量的浓硫酸加入烧瓶中，降至0℃以下，并控制在0～5℃滴加发1.0～3.5份摩尔数量的烟硝酸，滴加完毕，搅拌反应(10℃以下)2～6h。

将反应物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第二步、向热压釜中加入1.0～1.05份重量的5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和0.03～0.3份重量的悬浮于无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力75a t m，温度6℃)，约在55℃左右开始反应，反应釜中压力保持0.05～0.30mPa，温度40～90℃，当氢气不再吸收时(约60-90分钟)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力。

将热压釜中的反应液用石油醚滤除催化剂，加压蒸除乙醇，残余物用石油醚热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出固体，用冷的石油醚洗2遍，晾干，得棕红色固体5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第三步、将1.0～1.05份摩尔数量的5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于3.0～7.5份摩尔
200810021237.2权 利 要 求 书 第2/2页数量的浓盐酸和水中，控制在0～5℃，滴加1.0～2.0份摩尔数量的亚硝酸钠溶液，约1h滴完，滴完在0～8℃反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。

将硫化钠1.0～1.3份摩尔数量的(N a2S.9H2O)溶于水中，冷却备用。

将冷却的硫化钠溶液于0～-5℃下滴加到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h，然后加入2.0～5.0份摩尔数量的浓盐酸，使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2次，真空干燥，得5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第四步、将3.0～7.0份摩尔数量的氢氧化钠溶于水中，于室温下缓慢加入1.0～1.05份摩尔数量的5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，搅拌15min，加入活性炭，脱色过滤。

滤液中加入0.02～0.1份摩尔数量的溴化四丁基铵，再加15.0～23.5份摩尔数量的甲醇和3.0～7.0份摩尔数量的溴丙烷的混合液，于35～50℃反应2～5h，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依次用水、5％甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体阿苯达唑。

200810021237.2说 明 书第1/5页
一种阿苯达唑的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种阿苯达唑的有机合成方法。

背景技术
阿苯达唑是重要的农药杀虫剂，是一种高效广谱驱虫药，系苯并咪唑类药物中驱虫谱较广、杀虫作用最强的一种。

适用于驱除蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫，治疗各种类型的囊虫病，也可用于家畜的驱虫。

目前，国内阿苯达唑的工业化生产普遍采用以邻硝基苯胺为原料，经酯化、醚化、还原和闭环的合成路线(朱水耕，高宏武等，中国医药工业杂志，1992，23：92-93)。

该合成工艺存在着成本高和环境污染等问题。

国内李安良等采用由多菌灵为起点原料，经硫氰化、水解和醚化等反应制得阿苯达唑(李安良，胡志奇等，中国医药工业杂志，1992，23：385-386)。

这一合成路线在巯氰化时冰醋酸用量大，成本高。

国外有报道，以多菌灵为原料，经氯磺化、还原和醚化反应而合成(Eur Pat Appt 1986(CA 1987；106：18550w))。

国内严捷等将国外的合成工艺进行了改进，将氯磺化反应中的无水乙醇溶剂改为95％乙醇；将还原反应中的N i催化剂改为Al等。

经过工艺技术的改进，将合成产品的得率提高到55.5％。

本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑，合成工艺路线简捷，条件温和，产品质量高，总收率达到58％以上。

发明内容
本发明的目的在于提供一种合成阿苯达唑的方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑。

本发明通过下述方法实现的：
第一步、将1.0～1.1份摩尔数量的苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和2.0～5.9份摩尔数量的浓硫酸加入烧瓶中，降至0℃以下，并控制在0～5℃滴加发1.0～3.5份摩尔数量的烟硝酸，滴加完毕，搅拌反应(10℃以下)2～6h。

将反应物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第二步、向热压釜中加入1.0～1.05份重量的5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和0.03～0.3份重量的悬浮于无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力75a t m，温度6℃)，约在55℃左右开始反应，反应釜中压力保持0.05～0.30mPa，温度40～90℃，当氢气不再吸收时(约60-90分钟)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力。

将热压釜中的反应液用石油醚滤除催化剂，加压蒸除乙醇，残余物用石油醚热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出固体，用冷的石油醚洗2遍，晾干，得棕红色固体5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第三步、将1.0～1.05份摩尔数量的5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于3.0～7.5份摩尔数量的浓盐酸和水中，控制在0～5℃，滴加1.0～2.0份摩尔数量的亚硝酸钠溶液，约1h滴完，滴完在0～8℃反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。

将硫化钠1.0～1.3份摩尔数量的(N a2S.9H2O)溶于水中，冷却备用。

将冷却的硫化钠溶液于0～-5℃下滴加到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h，然后加入2.0～5.0份摩尔数量的浓盐酸，使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2次，真空干燥，得5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第四步、将3.0～7.0份摩尔数量的氢氧化钠溶于水中，于室温下缓慢加入1.0～1.05份摩尔数量的5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，搅拌15min，加入活性炭，脱色过滤。

滤液中加入0.02～0.1份摩尔数量的溴化四丁基铵，再加15.0～23.5份摩尔数量的甲醇和3.0～7.0份摩尔数量的溴丙烷的混合液，于35～50℃反应2～5h，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依次用水、5％甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体阿苯达唑。

阿苯达唑合成反应方程式为：
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明作进一步的阐述，但不限于这些具体的实施例，所有的实施例均按上述的操作步骤操作。

实施例1
5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(3)的制备：在500ml三口瓶中，加入苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯20g(0.1m o l)、浓硫酸20m l，降至0℃以下，并控制在0～5℃以下，滴加20m l发
抽滤，水洗，干燥得(3)淡黄色固体18.2g，收率77.0％，mp：112～114℃。

5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(4)的制备：向250m l热压釜中加入17g(3)(0.07m o l)和2g悬浮于30m l无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力7.5M P a，温度6℃)，约在55℃左右开始反应，保持釜内压力0.05～0.30M P a。

当氢气不再吸收时(约60～90)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力，将热压釜中的反应液用石油醚滤除催化剂，加压蒸除乙醇，残余物用石油醚200m l热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出固体，用冷的石油醚洗2遍(50m l×2)晾干，得棕红色固体(4)13.7g，产率95.5％，m p：78～80℃。

5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(5)的制备：将(4)10.5g(0.05m o l)溶于35m l浓盐酸和30m l水中，控制在0～5℃，滴加亚硝酸钠溶液(5g/100m l水)，约1h滴完，滴完在0～8℃反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。

配制硫化钠溶液：将13g硫化钠(Na2S.9H2O)溶于40ml水中，冷却备用。

将冷却的硫化钠溶液于0～5℃下滴加到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h，然后加入约20m l浓盐酸，使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2次(50ml×2)，真空干燥，得(5)10.1g产率90.6％，mp＞300℃。

阿苯达唑(1)的合成：将氢氧化钠6g(0.15m o l)溶于水100m l中，于室温下缓慢加入(5) 7g(0.03m o l)、搅拌10m i n，加入0.5g活性炭，脱色过滤。

滤液中加入溴化四丁基铵0.5g (1.5m m o l)，再加甲醇(25m l)和溴丙烷3.7g(0.03m o l)的混合液，于35～40℃反应1h，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依次用水(8m l)、5％甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体(1)7.0g，粗品收率87.7％，mp：208～209℃。

实施例2
5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(3)的制备：在500ml三口瓶中，加入苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯22g(0.11m o l)、浓硫酸30m l，降至0℃以下，并控制在5℃以下滴加20m l发烟硝
洗，干燥得(3)淡黄色固体20.3g，收率78.0％，mp：112～114℃。

5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(4)的制备：向250ml热压釜中加入25.5g(3)(0.105mol)和3g悬浮于50m l无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力75a t m，温度6℃)，约在60℃左右开始反应，保持釜内压力0.05～0.30M p a。

当氢气不再吸收时(约60～90)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力，将热压釜中的反应液用石油醚滤除催化剂，加压蒸除乙醇，残余物用石油醚250m l热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出固体，用冷的石油醚洗2遍(70m l×2)晾干，得棕红色固体(4)20.6g，产率95.7％，m p：78-80℃。

5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(5)的制备：将(4)15.8g(0.08m o l)溶于45m l浓盐酸和50m l水中，控制在0～5℃，滴加亚硝酸钠溶液(7g/120m l水)，约1h滴完，滴完在0～7℃反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。

配制硫化钠溶液：将20g硫化钠(Na2S.9H2O)溶于60ml水中，冷却备用。

将冷却的硫化钠溶液于0～5℃下滴加到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h，然后加入约30m l浓盐酸，使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2次(70ml×2)，真空干燥，得(5)15.3g产率91.5％，mp＞300℃。

阿苯达唑(1)的合成：将氢氧化钠10g(0.25m o l)溶于水150m l中，于室温下缓慢加入(5)10g(0.04m o l)、搅拌15m i n，加入1.0g活性炭，脱色过滤。

滤液中加入溴化四丁基铵0.7g(2.1m m o l)，再加甲醇(40m l)和溴丙烷5.2g(0.04m o l)的混合液，于35～45℃反应1h，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依次用水(10m l)、5％甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体(1)10.2g，粗品收率89.4％，m p：208～209℃。