第一章 新药的研究与开发

第一章新药的研究与开发
第一章新药的研究与开发
新药的研发
1.试述新药的概念及新药研究的基本阶段和过程。

2.试述先导化合物的主要来源及天
然活性成分的主要种类。

3.试述生物电子等排的原理。

4.试着描述常见的前药原理和常见的改性方法。

5.区分前药、硬药和软药的概念和意义。

6.试着描述计算机辅助药物设计的目的和方法。

7.解释激动剂和拮抗剂的概念。

8.试述定量构效关系的原理及二维定量构效关系的描述符的种类。

1.新药是指首次作为药物使用的新化学实体（NCE）。

新药研发是指新药从实验室发
现到临床应用的全过程，包括新化学实体的设计、搜索和发现。

新药的研究和开发有很多
方法和途径。

关键任务是找到用于研究的先导化合物。

从先导化合物开始，通过进一步的
结构改造、优化和设计，我们最终可以找到一种新的化学实体——高活性、低毒副作用、
安全有效的新药。

新药的研究过程基本上可以分为两个阶段：先导化合物的发现和先导化
合物的优化，这两个研究过程相互关联。

2.先导化合物的主要来源为：从天然活性物质中筛选和发现先导化合物；以生物化学
或药理学为基础发现先导化合物；从药物的代谢产物中发现先导化合物；从药物的临床副
作用的观察中发现先导化合物；由药物合成的中间体作为先导物；通过组合化学的方法得
到先导化合物；用普筛方法发现先导化合物。

其中从天然活性物质中筛选和发现先导化合
物主要包括：从植物中发现和分离的有效成分、从微生物及代谢产物中获得先导化合物、
从内源性活性物质结构研究出发得到的化合物以及来源于海洋环境中的先导化合物。

3.生物电子同构是指具有相似物理和化学性质的基团或取代基，它们将产生大致相似
或相关或相反的生物活性。

这些相似性可以是外层电子层结构、电子密度、分子形状和基
团或取代基大小的相似性，或PKA、静电势、最高分子占据轨道、最低海拔轨道、脂肪溶
解性、PKA、化学反应性和生物转化的相似性。

前者是经典电子等行，后者是非经典电子
等行。

4.前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物
转化或化学的途径，被转化为活性的药物。

前药修饰通常是以有活性的药物作为修饰对象，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。

前药修饰是药物潜优化
方法的一种。

前药修饰的方法主要包括：形成酯基的前药修饰；形成酰胺的前药修饰；形
成亚胺或其他活性基团的前药修饰。

5.软性药物本身就是药物，在发挥药物作用后，在体内通过生物转化转化为非活性物质。

前药的概念完全不同。

前药是非活性化合物，通过体内的生物或化学转化转化为活性
化合物。

软药是代谢失活过程，而前药是代谢活化过程。

硬药和软药是两个不同的概念。

硬药
是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，
可避免产生不必要的毒性代谢产物，可以增加药物的活性。

由于硬药不能发生代谢失活，
因此很难从生物体内消除。

在药物设计过程中，应尽量避免发生硬药。

软药是本身具有治
疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的
化合物。

软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活
性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。

6.计算机辅助药物设计是一种基于计算经济学并通过计算机模拟、计算机和预测药物
与受体生物大分子之间的关系来设计和优化先导化合物的方法。

计算机辅助药物设计实际
上是通过模拟和计算受体和配体之间的相互作用来设计和优化前体化合物。

7.配体与受体结合能产生与激素或神经递质等相似的生理活性作用的称为激动剂；若
与受体结合后，阻碍了内源性物质与受体结合，从而阻止其产生生物作用的，则称为拮抗剂。

8.QSAR是通过化学计量学来描述一组化合物的结构变化描述符与生物活性之间的关系。

二维定量构效关系中与二维结构相关的描述符主要包括物理化学参数描述符、分子片段描
述符和分子连接性指数描述符。

物理和化学参数描述符，如logP、π、E3和MR，分别表
征疏水性、电性、空间效应和摩尔折射率。

分子片段描述符以分子中的一个特征片段，如
原子片段、环片段和子结构片段作为描述符代码。

分子连接性指数反映了分子中原子的排
列和分支大小。

它与多种物理化学常数和生物活性有关，因此计算起来非常方便。

此外，
还有位置描述符、环境描述符、几何描述符、症状描述符等。

有时为了尽量减少信息损失，可以同时使用几种不同类型的描述符。