动物医学-病理生理学《细胞信号转导障碍与疾病》课件

PKA底物举例
底物名称
受调节的通路
糖原合酶
糖原合成
磷酸化酶 b 激酶 丙酮酸脱氢酶 激素敏感脂酶
糖原分解 丙酮酸→乙酰辅酶A 甘油三脂分解和脂肪酸氧化
酪氨酸羟化酶
多巴胺、肾上腺素和去甲肾 上腺素合成
组蛋白H1 、组蛋白 H2B DNA聚集 蛋白磷酸酶1抑制因子1 蛋白去磷酸化
转录因子CREB
转录调控
• cGMP作用于cGMP依赖性蛋 白激酶，即蛋白激酶G （protein kinase G，PKG）
• 蛋白激酶不是cAMP和cGMP 的唯一靶分子
• 一些离子通道也可以直接受 cAMP或cGMP的别构调节。
2、脂类也可作为胞内第二信使
• 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） • 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） • 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） • 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） • 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） • 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-
信号转导 应答反应
m7G
NH2 AAAAA
Translation
转录因子 染色质相关蛋白 RNA加工蛋白 RNA转运蛋白 细胞周期蛋白
细胞骨架
一、信号转导
（signal transduction）
指外界信号（如光、电、化 学分子）与细胞表面受体作用， 通过影响细胞内信使的水平变化， 进而引起细胞应答反应的一系列 过程。
• PKB还参与多种生长因子如PDGF、EGF、 NGF等信号的转导。
• 在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过 程中，PKB亦是关键信号分子。
3、 NO的信使功能与cGMP 相关
4、钙离子可以激活信号转 导有关的酶类
BACK
二、细胞信号转导的基本过程
• 起始（信号的合成和释放） • 信号的接收和转导（受体和配体
三种膜受体的特点
特性
离子通 道受体
G-蛋白偶联受体
单次跨膜受体
内源性 神经递质 神经递质、激素、趋化因子、
配体
外源刺激（味，光）
生长因子 细胞因子
结构 寡聚体形 成的孔道
单体
具有或不具有催化 活性的单体
跨膜区 4个
7个
1个
段数目
功能 离子通道
激活G蛋白
激活蛋白酪氨酸激 酶
细胞 应答
去极化与 去极化与超极化调节蛋白质 调节蛋白质的功能
NEXT
化学信号
• 生物体可感受任何物理、化学和生物 学刺激信号，但最终通过换能途径将 各类信号转换为细胞可直接感受的化 学信号（chemical signaling）。
• 化学信号可以是可溶性的，也可以是 膜结合形式的。
根据体内化学信号分子作用距离，可以 将其分为三类：
①作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学 信号，称为激素；
一、受体异常与疾病
• 家族性高胆固醇血症，因低密度脂蛋 白受体编码基因突变，血浆中LDL不能 进入细胞代谢（LDL与胆固醇结合成颗 粒），血浆中胆固醇不能被细胞利用 而浓度升高。
• 重症肌无力，患者胸腺上皮细胞及淋巴 细胞内含有与nAchR3结构相似的物质而 产生抗nAchR（烟碱型乙酰胆碱受体） 的抗体，干扰Ach与受体的结合，肌肉 收缩无力。
NF-B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子， 广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞 分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。
NF-B 信号转导通路
团结 严谨 求实 创新－－华中农业大学动物医学院
College of Veterinary Medicine Huazhong Agricultural
•下游分子包括PLCγ、MAPK家族的活化，并有多种衔 接蛋白参与。
• 大部分白细胞介素（interlukin, IL）受 体属于酶偶联受体。
• 通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。
• 不同组织可以以不同的方式使用同一信号转 导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋 白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出 信号的差别。
四、信号转导机制研究的意义
对发病机制的深入认识 为新的诊断和治疗技术提供靶位
第二节
细胞信号转导异常与疾病
信号转导分子的异常可以发生在编 码基因，也可以发生蛋白质合成直至其 细胞内降解的全部过程的各个层次和各 个阶段。从受体接受信号直至最后细胞 功能的读出信号发生的异常都可以导致 疾病的发生。
三、细胞信号转导的特点和规律
①对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； ②信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； ③ 细胞信号转导系统具有一定的通用性； ④ 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。
• 影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的 因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受 体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种 类和含量等。
配体+受体 ＋ G蛋白
效应分子
靶分子 生物学效应
第二信使
G蛋白介导的信号转导途径
团结 严谨 求实 创新－－华中农业大学动物医学院
College of Veterinary Medicine Huazhong Agricultural
哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应
G种类 效应分子
as
AC活化↑
ai
• 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分 别转导不同的白细胞介素的信号。
白介素介导的信号转导通路
NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子
肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体 等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信 号转导通路之一是NF-B（nuclear factor-B， NF-B）通路。
PLC
PIP2
甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（IP3）
IP3的靶分子是钙离子通道
• IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细 胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体 结合。
IP3 ＋ IP3受体 钙离子通道开放，细胞内钙释放
细胞内钙离子浓度迅速增加
• DAG和钙离子的靶分子是蛋白激 酶C,PKC
• 细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸 二酯酶（phosphodiesterase，PDE）
蛋白激酶A是cAMP的靶分子
• cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶, 即蛋白激酶A（protein kinase A， PKA）。
• PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸 或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态， 底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、 离子通道和某些转录因子 。
diphosphate，PIP2) • 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）
• 这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。
磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类 第二信使生成
• 一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催 化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C （phospholipase C，PLC）；
②属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主 要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自 分泌（autocrine）。
③作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter）。
化学信号的分类
神经分泌
内分泌
化学信号的名称 作用距离 受体位置 举例
神经递质
nm 膜受体 乙酰胆碱 谷氨酸
接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子 和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因 子、水溶性激素分子、粘附分子等。
细胞内受体
接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细 胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺 素、维甲酸等。
细胞内受体 受体
细胞膜受体
离子通道受体 G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体
第四章
细胞信号转导与疾病
(cell signal transduction and disease)
本章内容
• 理解细胞信号转导异常与常见 疾病的发生机制
• 重点是常见的细胞信号转导异 常
• 难点是细胞信号转导的环节及 调控。
第一节 细胞信号转导概述
细胞信号转导的基本方式示意图
信号转导网络
信号接收
超极化
功能和表达水平
和表达水平，调节
团结 严谨 求实 创新－－华中农业大学细动胞物分医化学和院增殖
College of Veterinary Medicine Huazhong Agricultural
BACK
第二信使
1957年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝 糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细 胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP， cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二 信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。
• 另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激 酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs）， 催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI） 磷酸化。
• 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，
简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯 （DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。
• 受体的作用： 一是识别外源信号分子，即配体 （ligand）； 二是转换配体信号，使之成为细胞内分子 可识别的信号，并传递至其他分子引起细 胞应答。
• 受体与信号分子结合的特性
高度专一性 高度亲和力 可饱和性 可逆性 特定的作用模式
配体-受体结合曲线
• 受体按照其在细胞内的位置分为：
细胞表面受体
激素
m 膜或胞内受体
胰岛素 生长激素
自分泌及旁分泌
细胞因子 m
膜受体 表皮生长因子 神经生长因子
细胞表面分子也是重要的细胞外信号
T淋巴细胞
•细胞通过细胞膜表
面的蛋白质、糖蛋白、
靶细胞
蛋白聚糖与相邻细胞
的膜表面分子特异性
地识别和相互作用，
达到功能上的相互协
调。
BACK
受体
• 受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能 识别外源化学信号并与之结合的成分，其 化学本质是蛋白质，个别糖脂 。
二、G蛋白异常与疾病
• 霍乱：霍乱弧菌产生的外毒素有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化， 使GTP失活，因此Gα处于不可逆激活 状态，不断刺激AC（腺苷酸环化酶） 产生cAMP，导致小肠上皮细胞膜蛋白 构型改变，大量氯离子和水转运入肠腔，
引起严重的腹泻。
G蛋白与感染性疾病
AC活化↓
aq
PLC活化↑
at
cGMP-PDE活性↑
细胞内信使
cAMP↑ cAMP↓ Ca2+、IP3、DAG↑ cGMP↓
靶分子
PKA活性↑ PKA活性↓ PKC活化↑ Na+通道关闭
cAMP-PKA途径
β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体
激活Gs增加AC活性
cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
PKA
促进心肌钙转运 心肌收缩性增强
增加肝脏 进入核内PKA 糖原分解 激活靶基因转录
JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号
• T细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细 胞表面的IgE受体。
•属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶 活性；
•非受体型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋 白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。
结合） • 信号对靶蛋白的调节（可逆的磷
酸化调节） • 终止
G蛋白偶联受体通过G蛋白-第 二信使-靶分子发挥作用
• G蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类 受体的细胞内部分总是与异源三聚体G 蛋白结合，受体信号转导的第一步反应 都是活化G蛋白。
• GPCR是七跨膜受体
G蛋白的活化启动信号转导
• 信号转导途径的基本模式 ：
小分子细胞内信使的特点：
①在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细 胞外信号的作用下发生迅速改变；
②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； ③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号
的反应。内环核苷酸类第二 信使有cAMP和cGMP两种。 ATP AC cAMP GTP GC cGMP
• PIP3的靶分子是蛋白激酶B,PKB
• PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激酶、 某些转录因子、翻译因子抑制剂4E-BPI以及细胞凋 亡相关蛋白BAD等。
—PKB被认为是重要的细胞存活信号分子。
• PKB在体内参与许多重要生理过程：
• 参与胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原 合成及蛋白质合成过程。