基于seer数据库肺癌脑转移预测模型的构建

临床肺科杂志2021年7月第26卷第7期1063基于sere数据库肺癌脑转移预测模型的构建
任良玉王勇武沛佩徐爱晖
【摘要】目的全球范围内，肺癌的发病率高居首位，肺癌的脑转移也越来越引起人们的重视，而预测
脑转移的模型很少。

本研究拟建立一个全新的模型和列线图来预测肺癌患者脑转移的发生概率，有助于临
床决策并使得患者受益。

方法本研究从SEER数据库中提取58514例肺癌病例,并按照7:3的比率将患者
随机分为训练队列和验证队列，确定并整合风险因素以构建列线图,并使用SEER数据库对该模型进行内部
验证。

结果本研究纳入了14个独立的预后因素，校准曲线显示出良好的一致性，训练集中的C指数为
0.826(95%C：0.654~0.844),验证集中为0.829(95%C：0.666~0.846)。

结论本研究建立了实用的列
线图来预测肺癌患者的脑转移，能较好指导临床决策。

【关键词】脑转移;预后因素;肺癌
Nomogram for preeichng brain metastasis in lung cancer based on SEER database
REN Liang-yu，WANG Yong，WU Pei-pei，XU Ai-hui
DepaUmeni o Respiratorr and Critical Car Medicinp，te First affiliatep Hospital oAnhui Medical University，Hfei，Anhui230022，China
(Abstract)Objective Nowadays，the incidence of lung cancer is still the highest，and brain metastasis of aungcanceeisateactingmoeeand moeeatention，buttheeeaeefewmodeastopeedictbeain metastasis.Weconducted thisstudytoeecommend anoeeamodeaand nomogeamtopeedictthepeobabiaityofbeain metastasesin aungcanceepa-
tients and to help physicians make better clinical decisions that benefit patients.Methods A total of58514lung cancer cases were extracted from the SEER database.The patients were randomly divided into two cohorts，the Wain-
ingc2h2etand theeaaidatin c2h2et，ataeati2f7:3.Theeisk factesweeeidentified and integeated t buiad an2-mogram.The model was subjected to internal validation with the SEER database.R estUs14independent pmgnos-ticfactoesweeeidentified and integeated intothemodea.Thecaaibeation cueeesshowed good ageeement.TheC-inde-
xes in the training group was0.826(95%CI：0.654〜0.844)，and0.829in the validation group(95%C/：0.666
〜0.846).Conclusion In this study，a practical nomogram R established to predict brain metastasis in lung canc-eepatients，which can heap makebeteecainicaadecision.
(Key words)brain metastasis；prognostic factor;lung cancer
肺癌在全世界恶性肿瘤中的发病率和死亡率居首位［1］，但目前患者治疗效果欠佳，且容易发生脑转移［2］。

脑转移在肺癌、乳腺癌黑色素瘤中发生率较高，并且与不良的预后相关，这给临床工作带来了巨大的挑战。

脑转移瘤中肺癌引起的脑转移约占50%［3］。

针对脑转移的治疗仍然是临床工作中的巨大挑战。

近几年研究显示脑转移发生率较高，15%-40%的非小细胞肺癌患者发生脑转移⑷，约10%的小细胞肺癌患者在被诊断出时发现脑转移,并且超过一半的患者在患病期间最终会出现症状性
doi：10.3969/j.issn.1009-6663.2021.07.021
基金项目：国家公益性行业科研专项(No.201302003)
作者单位：230022安徽合肥,安徽医科大学第一附属医院呼吸与
危重症医学科
通信作者:徐爱晖,E-mail:xuaipui0909@ 脑转移［5］。

部分原因是影像技术的进步提高了脑转移的检出率［6］。

脑转移意味着预后不良,对治疗提出了巨大挑战。

同时，脑转移不仅会影响患者的神经认知功能和生活质量,还会给患者的家庭带来沉重的经济负担［7］!列线图被广泛用于评估疾病的预后，尤其是在癌症患者中,但缺乏预测肺癌脑转移的切实有效的模型。

因此，我们建立预测脑转移的模型,以帮助医生制定更好的随访计划，并改善肺患者的后。

资料与方法
一、队列人口和数据处理
本研究在SEER数据库(1975〜2016年数据集)中对2004年~2015年间经组织学确诊的原发性肺癌患者进行检索，并提取了相关人口统计学与临床病理变量，包括年龄、种族、性别、婚姻状况、组
1064临床肺科杂志2021年7月 第26卷第7期
类型、组
、TNM 分期、肿瘤位、肿瘤
小、是 、是 化疗、是 放疗、是
生 移、是 生 移、是 生 移、
生存时间和 原 。

当任何变 缺失或不完
整， 会。

流程见图1。

二、分析
患者以7 : 3的比率被随机分为训练队列和验
证队列，两个队列的 特征见表1 °不
用Kaplan-Meier 方法和log-rank 检验比较了不同亚
组 的总生存期（OS ）和 特异性生存（CSS ）（见图2）!
一步使用cox 多元回归分析
建 移预后的预测
° SPSS 22.0为
中主 分析 ，所 的检测都是双侧的，
P 值＜0.05
为 著 。

Primary lung carcinoma diagnosed during 2010-2015
(N=155,270)
Included for final analysis
(N=58,514)
rade unkown ：N=79,993 Race unkown:N=161
Lymph nodes unkown:N=779 Cause of death unkown:N=511 Marital status unkown:N=3,120 T stage unknown: N= 4,269 N stage unknown ： N= 1,233 Stage unknown: N= 216 Tumor size unkown:N=5,012 Surgery unkown:N=96 Organ metastasis kown:N=1,366
图1 SEER 数据库筛选过程的流程图
100
8060
60
60
40
40P<0.0001
20
20
20
20
40 GO 80
生存时间（月）
—无骨转移
—
—骨转移P<0.0001
P< 00001
40
60 80生存时间〔月）
—无脑转移
—脑转移60 80生存时间（月〉
—无肝转移
—肝转移
化疗
60
20
20
20
20G
100- css
80-
0 20 40 60 80
生存时阿（月〉
I
F L
0 20 40
60 ao
生存时伺(月)a co
生存时阿（月）
P<00001
p<00001
40
eo
生存时M 《月）
P<00001
生祁时詡（月〉
P<0CX»1
——
无脑转移—脑转移
40 60 80
生存时闾（月〉
—无化疗
P<00001
P<00001
—无劇7
—肢疗
—Xttry
—tun
砌 60 80生存时何（月）
4Q 60 ao
生存时闻<«)
—x<trr
—化疗
图2 （A ） ~（ E ）:是否发生脑转移、骨转移、肝转移及有无接受手术、放疗、化疗对总生存期（OS ）的影响；（F ） ~（ L ）:是否发生脑转移、骨转
移、肝转移及有无接受手术、放疗、化疗对肺癌特异性生存期（CSS ）
的影响
临床肺科杂志2021年7月第26卷第7期1065
基于sear数据库的数据，使用survival和RMS
包在R软件中绘制生存曲线%列线图和校正曲线!
1000个bootstrap重采样用于计算C指数，以评估列
线图的预测准确性。

C指数越高，列线图预测的准
确性越高。

结果
—、患者特征
我们总共纳入了58514位患者:训练集中包含
40962名患者，验证集中包含的17552名患者。

患
者的基本临床病理特征见表1!
表1患者的人口统计学特征和临床病理特征［n（%）:
特征
总数
(n=58,514)
未脑转移
(n=53,132)
移
(n=5,382)1
年龄<0.0001 <6012079(20.6)10334(19.4)1745(32.4)
!60〜79
38111(65.1)34902(65.7)3209(59.6)
>808324(14.2)7896(14.9)428(8.0)
种族<0.0001白色人种47568(81.3)43351(81.6)4217(78.4)
黑色人种6687(11.4)6011(11.3)676(12.6)
其它4259(7.3)3770(7.1)489(9.1)
性别0.605男30800(52.6)27949(52.6)2851(53.0)
女27714(47.4)25183(47.4)2531(47.0)
婚姻状况0.226已婚31386(53.6)28457(53.6)2929(54.4)
婚27128(46.4)24675(46.4)2453(45.6)
组织学类型<0.0001大细胞肺癌782(1.3)683(1.3)99(1.8)
小细胞肺癌4097(7.0)3443(6.5)654(12.2)
鳞状细胞肺癌20994(35.9)20140(37.9)854(15.9)
肺腺癌32641(55.8)28866(54.3)3775(70.1)
组<0.0001 I5016(8.6)4815(9.1)201(3.7)
*21276(36.4)19936(37.5)1340(24.9)
28845(49.3)25506(48.0)3339(62.0)
3377(5.8)2875(5.4)502(9.3)
T分期<0.0001 091(0.2)71(0.1)20(0.4)
115454(26.4)14875(28.0)579(10.8) 219618(33.5)17960(33.8)1658(30.8) 311818(20.2)10424(19.6)1394(25.9) 411533(19.7)9802(18.4)1731(32.2)
N分期<0.0001 028795(49.2)27514(51.8)1281(23.8)
16053(10.3)5529(10.4)524(9.7)
218095(30.9)15468(29.1)2591(48.1)
35607(9.6)4621(8.7)986(18.3)
肿瘤部位<0.0001主支气管1892(3.2)1662(3.1)230(4.3)
肺上叶34596(59.1)31462(59.2)3134(58.2)
续表1
特征
总数
(n=58,514)
移
(n=53,132)
移
(n=5,382)1
肺中叶2567(4.4)2331(4.4)236(4.4)
肺下叶16661(28.5)15221(28.6)1440(26.8)
其它2798(4.8)2456(4.6)342(6.4)
肿瘤大小（CC）<0.0001 <3.021504(36.8)20441(38.5)1063(19.8)
3.0〜5.0
17019(29.1)15284(28.8)1735(32.2)
5.0〜10.0
17612(30.1)15351(28.9)2261(42.0) "10.0
2379(4.1)2056(3.8)5351(51.7)
淋巴结<0.0001性17611(30.1)17396(32.7)215(4.0)
阳性9097(15.5)8529(16.1)568(10.6)
未检测淋巴结31806(54.4)27207(51.2)4599(85.5)
是否手术<0.0001否34392(58.8)29320(55.2)5072(94.2)
是24122(41.2)23812(44.8)310(5.8)
是否放疗<0.0001否52355(89.5)47859(90.1)4496(83.5)
是6159(10.5)5273(9.9)886(16.5)
是否化疗<0.0001否32136(54.9)29984(56.4)2152(40.0)
是26378(45.1)23148(43.6)3230(60.0)
是移<0.0001否51707(88.4)47864(90.1)3843(71.4)
是6807(11.6)5268(9.9)1539(28.6)
是移<0.0001否55145(94.2)50554(95.1)4591(85.3)
是3369(5.8)2578(4.9)791(14.7)
二、单因素和多因素分析的预后
本研究发现以下变量是脑转移的预测因素:年龄、种族、组织学类型、等级、T期、N期、位置、肿瘤大小、淋巴结、手术、放射疗法、化学疗法、骨转移、肝转移（如表2所示）。

此外，单因素和多因素分析确定了脑转移的相关预后因素。

因此，我们将所有这些预后因素包括在列线图的构建中。

、线型图的构造和验证
我们建立了用于预测肺癌脑转移的预测列线图，其中包括14个独立的危险因素（见图3）o通过患者的变分相单个患者的总分。

在“总分”轴上画一条直线来评估脑转移的可能性。

训练队列中的C指数为0.826（95%C 0.654-0.844）（见图4A）,验证队列中为0.829（95%CI0.666-0.846）（见图4B）。

表明模型具有较高的预测精度。

训练队列和验证队列的校准图（见图4C%4D）表明基于模型的预测结果与实际观测数据的结果具有良好的一致性。

1066临床肺科杂志2021年7月267
表2基于癌症特异性生存的所有变量的单变量和多变量Cox回归分析（训练队列）
Univaaato logistic model MultivaaaW logistic model
"里
0=(95%AX)P0=(95%AX)P
年龄
<60Reference Referen c e
60〜790.544(0.512+0.579)<0.00010.639(0.596〜0.685)<0.0001 "800.321(0.288〜0.358)<0.00010.303(0.269+0.342)<0.0001
种族
白色人种Reference Referen c e
黑色人种 1.156(1.061+1.259)0.0010.855(0.779〜0.937)0.001其它 1.333(1.207〜1.473)<0.0001 1.181(1.059+1.317)0.003性别
男Reference
女0.985(0.931+1.042)0.605
婚姻状况
已婚Reference
未婚0.966(0.913〜1.022)0.226
组织学类型
大细胞肺癌Reference Referen c e
小细胞肺癌 1.310(1.045〜1.644)0.0190898(0.704+1.144)0.383鳞状细胞肺癌0.293(0.234+0.365)<0.00010.346(0.271+0.443)<0.0001肺腺癌0.902(0.729+1.117)0.345 1.250(0.985〜1.586)0.067组织学分级
I Reference Referen c e
I 1.610(1.384〜1.874)0.00011541(1.312+1.809)<00001
D 3.136(2.711+3.628)<0.00011.851(1.584+2.162)<0.0001
4.183(3.529+4.958)<0.0001 1.689(1.368+2.085)<0.0001 T分期
0Reference Referen c e
10.138(0.084+0229)0.00010462(0.266+0.802)0.006 20.328(0.199+0.540)<0.00010.630(0.363〜1.094)0.101 30.475(0.288+0.782)0.0030.643(0.370+1.116)0.116 40.627(0.381+1.032)0.0670.648(0.374+1.122)0.121 N分期
0Reference Referen c e
1 2.036(1.831-2.262)<0.0001 1.469(1.305〜1.654)<0.0001
2 3.598(3.355+3.858)<0.0001 1.376(1.268+1.494)<0.0001
3 4.583(4.194+5.008)<0.0001 1.413(1.276+1.565)<0.0001肿瘤部位
主支气管Reference Referen c e
肺上叶0.720(0.624+0.830)<0.0001 1.163(0.998〜1.354)0.053肺中叶0.732(0.604+0.887)0.001 1.226(0.997+1.509)0.054肺下叶0.684(0.590+0.793)<0.0001 1.250(1.066+1.465)0.006其它 4.879(0.842〜1.203)0.946 1.109(0.915〜1.342)0.291肿瘤大小（cm）
<3.0Reference Referen c e
3.0+5.0 2.183(2.017+2.363)<0.0001 1.226(1.104〜1.361)<0.0001 5.0+10.0 2.832(2.625+3.055)<0.0001 1.277(1.151+1.416)<0.0001 "10.0 3.021(2.646〜3.449)<0.0001 1.200(1.026+1.403)0.022淋'结
性Reference Referen c e
阳性 5.388(4.596+6.317)0.689 1.050(0.873〜1.262)0.604未检测淋巴结13.677(11.913〜15.702)<0.0001 3.769(3.173+4.476)<0.0001是否手术
否Reference Referen c e
是0.075(0.067+0.085)<0.00010.168(0.146〜0.194)<0.0001是否放疗
否Reference Referen c e
是 1.789(1.655〜1.933)<0.0001 5.120(4.577-5.728)<0.0001是否化疗
否Reference Referen c e
是 1.944(1.836〜2.059)<0.00010.805(0.753〜0.861)<0.0001是否骨转移
否Reference R ee n c
是 3.639(3.407+3.885)<0.0001 1.394(1.294+1.500)<0.0001是否肝转移
否Reference R ee n c
是 3.379(3.103-3.679)<0.0001 1.466(1.331+1.614)<0.0001
临床肺科杂志2021年7月 第26卷第7期
1067
Points Surgery Radiotherapy Histologic.type Lymph.nodes
N stage
Liver,m etastasis Bone.metastasis Race
Chemotherapy Tumor.size Location Total Points Brain metastasis
05 丫qs
No Yes No White
Black _No OtKers Ws 3：5 5；10<3'LLL
MB
l O l l M l
图3
肺癌-者脑转移的 图
ROC CURVE
ROC CURVE
/T 7
<D _
^7
空
seqojd
®n _a <
g o
寸 0
Z 60.0
2?
壬
qeqoi
-B n
TS v
Predicted Pr{Brain.metastasis=Ybs}
B= 1000 repetitions, boot Mean Bbsolute ErrorBO.OQ^ n=40®62
Predicted Pr{Brain.metastasis=Ybs}
B= 1000 repetitions, boot Mean absolute ernx"0.0Q6 n»17552
图4训练队列和验证队列预测脑转移的ROC 曲线和校准图
训练队列（A ）和验证队列（B ）预测脑转移的ROC 曲线。

训练队列"C ）和验证队列"D ）的校准图！ ROC ,受试者工作特性曲线;AUC , ROC
曲线下的面积!
T !
肺癌预后相关的预测 ，不 助制定临床试讨 论
验的纳入标准，并能为个体化临床治疗方案的执行
移 患者的预后和生活 ！ 提供 ！
通过评 移患者的几
种预后
1068临床肺科杂志2021年7月第26卷第7期
因素，建立了一种用于预测脑转移的新型列线图模型。

当今，肺癌的高发病率和高死亡率已经引起了广泛的关注，但是，对于肺癌患者脑转移的研究是有限的，或仅针对某种特殊类型的患者。

因此，本研究拟建立肺癌脑转移的预测模型。

列线图作为预测肺癌患者脑转移的简单有效的临床工具被提出并进行了验证。

我们最终纳入了58514例患者，并确定了14个人口统计学和临床病理特征作为预后因素,包括年龄，种族，放射疗法，组织学类型，等级,T期，N期，部位，肿瘤大小,淋巴结，手术，化学疗法,骨转移，肝转移。

进一步的C指数评估和校准曲线表明，列线图具有良好的预测精度。

本研究发现，腺癌患者脑转移的发生率高于其他病理类型的肺癌。

关于肺癌病理类型与脑转移之间的关系存在争议。

部分文献报道认为肺癌病理类型与脑转移之间没有联系[8-9]o在大多数研究中，腺癌被认为是脑转移的预测因素之一"10-12〕，这种差异可能与脑转移的评估方法不同有一定相关性。

但这仍需要进一步的研究[13]!
一些研究显示性别因素对肺癌的发病率、治疗的反应有着重大影响[14-16]o本研究显示，不同性别之间的脑转移发生率没有统计学上的显著差异!我国学者最近发表的一项回顾性研究与本研究结论一致⑷。

另一项针对III期非小细胞肺癌患者的研究也支持这一结论[17]!但是,这些研究主要针对非小细胞肺癌,关于不同性别在小细胞肺癌脑转移中的差异需要进一步的研究!
此外，我们发现年龄越小的患者发生脑转移的风险越高。

肿瘤的生长和转移取决于是否有足够的血液供应。

这一过程的开始，即血管生成，是由局部组织环境中促血管生成和抗血管生成分子之间的平衡决定的。

年龄小的患者拥有更好的促进脑血管生成的微环境[18],这可能是年龄越小的患者发生脑转移风险越高的原因之一。

另外两项研究中也观察到年轻患者发生脑转移的风险更高。

我们在许多其他研究中也可以看到相同的趋势[8-9，19-21]!因此，临床上,应对年龄较小的肺癌患者加强监测，了解是否发生脑转移，以制定更完善的临床策略改善患者预后。

本研究仍存在一定的局限性。

首先，我们的研究是基于SEER数据库的回顾性研究，与其他回顾性研究一样，本研究无法获得患者某些信息,因此不可避免地会产生偏倚。

其次,SEER数据库中缺乏一些可能具有潜在预测价值的关键指标，例如化疗药物的选择和肿瘤标志物等。

此外，由于缺乏其他数据库的数据支持，我们的列线图只能在内部而不是在外部进行验证。

我们建议进行进一步的前瞻性研究改善我们的预测模型。

综上所述，本研究是为数不多的大型队列综合回顾性研究之一，该研究为肺癌患者脑转移的预后制定了预测性列线图。

本研究的预测模型可以在临床实践中实际应用，以预测每位患者发生脑转移的可能性，并帮助医生为患者做出更有利的决定，也可以帮助设计更好的前瞻性研究!
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临床肺科杂志2021年7月第26卷第7期1069
IncRNA UNC5B-AS1靶向miR-300
影响非小细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭
贾静吴建金媛
【摘要】目的探究长链非编码RNA(IncRNA)不协调同源基因5B反义RNA1(UNC5B-TS1)对非小细
胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响和分子机制。

方法实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测肺癌组织、癌旁
组织中UNC5B-AS1和miRROO的表达水平。

将si-NC、si-TNC5B-AS1、miR-NC、miRF00、si-TNC5B-AS1+anti-
miR-NC、si-TNC5B-AS1+antWmiRROO分别转染A549细胞。

采用四甲基偶氮瞠蓝(MTT)、Transwef实验分别
检测细胞活力、迁移侵袭细胞数。

蛋白质印记(Western bCg检测细胞周期素Dl(CycTnD1)、p21、基质金属蛋
白酶2(MMPF)和MMP-9蛋白的表达水平。

双荧光素酶报告实验和检测RT-qPCR确定UNC5B-AS1对miR-
300的靶向调控作用。

结果与癌旁组织比较，肺癌组织中UNC5B-AS1表达升高，miR-300表达降低(P<
0.05)。

与转染T-AC比较，转染/-ANC5B-AS1后A549细胞活力、迁移侵袭细胞数降低，CycTnDl、MMPT和MMPF表达降低,p21表达升高(P<0.05)。

与转染miR-AC比较，转染miR-300后A549细胞活力、迁移侵袭
细胞数降低,CycCnD1、MMP-2和MMPF表达降低,p21表达升高(P<0.05)。

与共转染T-ANC5B-AS1和an-
C-miR-AC比较,共转染si-ANC5B-AS1和anC-miRROO后A549细胞活力、迁移侵袭细胞数升高，CycCnDl、MMPF和MMP-9表达升高,p21表达降低(P<0.05)。

miRROO是UNC5B-AS1的靶基因，UNC5B-AS1靶向负
性调控miRROO表达。

结论肺癌中UNC5B-AS1呈高表达，抑制UNC5B-AS1通过靶向miRROO可抑制非小
细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力。

【关键词】UNC5B-AS1;miR-30；非小细胞肺癌;细胞增殖;迁移和侵袭
dvi*10.3969/j.issn.1009-6663.2021.07.022
作者单位:222000江苏连云港，连云港市第一人民医院高新院区急诊科
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[收稿日期：2020-11-16]。