环丙沙星的合成工艺

六、环丙沙星(1)
将8 6.4g(0.023mol)、无水哌嗪10．0g(0.116 mol)及DMF 33 ml 搅拌混台，在140℃反应2h，减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30ml中， 抽滤，水洗。湿固体加水3Oml煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真 空干燥至恒重，得4.6g，收率6l.3%。
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从化合物3到4通常的方法 是先将8氧化成酸后酰氯化、再与丙二酸二 乙酯缩台、然后部分水解并脱羧得4，这就需要四步。我们参考文献 的方法将3与碳酸二乙酯缩合，一步得到酮酯（4），而且产率较高， 这样能大大缩短工艺路线。主要中间体及最终产物的结构均经红外光 谱、核磁共振谱及质谱确证.
实验部分
一、2，4-二氯氟苯（2）
将3-氯-4-氟苯胺43.5g(0.30mol)及浓盐酸210ml搅拌混合，在 80℃反应1Omin。在0～1O℃下滴加由亚硝酸钠21g(0.30mol)及水 90ml配成的冷溶液，加毕在10℃以下反应0.5h，加入尿素2g。将所 得的重氮盐溶液在12～18℃下慢慢加到预先配制的CuCl(0.36mol)冷 溶液中，加毕慢慢升温至90℃。水汽蒸馏，用苯提取借出液，依次用 1O%Na0H水溶液、浓H2SO4水洗涤， 无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂， 减压收集76～77℃／1333Pa馏份得30.4g，收率80.0％。
四、2-(3，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-环丙胺基丙烯酸乙醋(5)
将4 14.0g(0.050mol)、原甲酸三乙酯l1.1g(0.075mo1)及乙酸酐 12.4g(0．120mol)搅拌混合，在150℃反应2h，减压蒸去低沸馏份。 向残留物中加入无水乙醇50ml，在冰水冷却下滴加环丙胺 2.9g(O．050mol)，加毕在室温反应1h抽滤，用石油醚-环己烷重结 晶，得12.5g，收率72%。
三24二氯5氟苯甲酰乙酸乙酯4140g0068mol碳酸二乙酯200ml搅拌混合在室温下分批加入8onah50g0167mo1加毕于80反应2h倾入含少量醋酸的冰水中用乙醚提取水洗无水硫酸钠干燥蒸去乙醚回收碳酸二乙酯后减压收集14414640pa馏份得142g收率656
环丙沙星的合成工艺
前言
环丙沙星(环丙氟哌酸I ciprofloxacin,I)， 化学名：l-环丙基-6-氟-1， 4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，是喹诺酮类抗菌药的优秀代 表之一。 它由德国拜耳药厂于1983年研制成功，目前已在德国、英国等许多 国家和地区上市， 已报道的合成路线很多，但大多数路线较长，原 料来源困难，很难适合我国国情。 我们以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经六个工序制得，反应式如下：
五、1-环丙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧喹啉-3羧酸(6)
将5 6.4g(0.018 mol)、无水二噁烷20ml搅拌混合，在冰浴冷却 下，分批加入80%NaH 0．7 g(0.023 mo1)，加毕回流反应2h，蒸去 溶剂。残留物悬浮于水3O ml中，加入氢氧化钾1.33g回流反应2h， 热过滤。滤液在冰浴冷却下用稀酸调节pH 至1～2，抽滤，水洗，真 空干燥至恒重，得5．0 g，收率98．O％。
二、2，4-二氯-5-氟苯乙酮(3)
在烧瓶中加入无水三氯化铝46.7g(0.35mol)及216.5g(0.1mo1)， 在搅拌下，于3O～4O℃ 滴加乙酰氯1氯。以二氯甲烷提取，水洗， 无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压收集90～92℃／67 Pa馏份，得 16.2g，收率78.3%。
三、2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯(4）
将3 14.0g(0.068mol)、碳酸二乙酯200 ml搅拌混合， 在室温下 分批加入8O％NaH 5.0g(0.167mo1)，加毕于80℃反应2h，倾入含少 量醋酸的冰水中，用乙醚提取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚， 回收碳酸二乙酯后，减压收集144～146℃／40Pa馏份，得14.2g收 率65．6％。