长生不老的关键——衰老细胞

长生不老的关键——衰老细胞
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对于能够长生不老，人类数千年来从未放弃过，那么从生物科学的角度出发，我们是否能够实现呢？除了吃唐僧肉能长生不老，人类是否有其他的出路呢？
早在十九世纪八十年代末，著名的演化生物学家奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，人类的死亡之谜，原因在于耗竭的组织无法永久自我更新，细胞分裂能力有极限，时间久了也会Game over的。

这一结论显然超出了当时时代的理解范畴，在当时并未引起多大的反响，人们还在沉浸在工业革命的热火朝天中，谁会去关注小小的细胞！
过了八十年，莱奥纳德·海弗里克（Leonard Hayflick）从历史的角落里中翻出了奥古斯特·魏斯曼的文章。

掸去灰尘，他产生了兴趣，经过研究，他认为哺乳动物的细胞分裂能力的确有着极限，驳斥了细胞具有永久分裂性的观点。

这一现象也被称为“海弗里克极限”，站在老头的肩膀上，他成功的把这一学说推进了一大步！
魏斯曼还是海弗里克两人，都认为人体衰老的秘密，在于这些“不分裂细胞”的增多。

也正是因为这些细胞的存在，组织无法持续进行自我修复，一个美貌少女慢慢的就变成满脸褶子的大妈了。

除了无法通过分裂修复组织外，衰老细胞还有着不少特征——它们会分泌细胞因子到周围的环境中，成为炎症诱因；它们会重塑细胞外的基质；它们也会引起细胞死亡，或是抑制干细胞的功能，颇有一种一颗老鼠屎坏了一锅汤的表现！
衰老细胞的特征
衰老细胞的一个重要的特点是其“不生长性”，随着你青春不再，诸如DNA损伤、端粒缩短、癌症基因的激活、PTEN的不足、DNA复制的停止、以及未折叠蛋白反应，都会让细胞做出“停止生长”的决定，然后选择罢工。

在停止生长的背后，有着两条信号通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。

它们会中止细胞周期，让细胞停止分
裂，你就可以跟年轻两个字挥手说再见了。

衰老细胞的另一个明显特征是其活跃的分泌能力，挑起人体内的战争。

它们会分泌大量炎性细胞因子、趋化因子、生长因子、以及蛋白酶。

目前，我们尚未对来自不同细胞来源的SASP（衰老相关分泌表型）进行详尽的分析，仅有的少数进展之一来自对IMR90（原发性胎儿肺成纤维细胞系）的研究。

研究发现，这种衰老细胞会分泌103种不同的蛋白质，其中不少对衰老相关慢性疾病有潜在的直接因果关系。

这也解释了为何衰老会带来一系列炎症相关的症状。

这正是老了老了，它还变坏了！
衰老细胞的第三个特征是对细胞凋亡的抵抗能力。

在体内，细胞凋亡起到了重要的调控作用，确保组织内的细胞达到最佳的平衡，但衰老细胞看似不受相关通路的调控。

原来在这些衰老的应激压力下，影响细胞凋亡的p53虽然能积聚，但水平并不足以催生凋亡的发生。

这些“老不死”的细胞就这样静静地待在组织内，不断向四周分泌影响周围细胞的因子，引起衰老相关的疾病，让人恨的咬牙切齿，又奈何不得他们！
在其后的研究中，衰老细胞与衰老疾病之间的关联得到了进一步的阐明。

在可爱的小白鼠的体内，研究人员在其组织里发现了大量p16 INK4A阳性的衰老细胞。

它们会引起一系列衰老症状，包括肌肉衰减综合征（sarcopenia）、白内障、以及脂肪代谢障碍。

而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老细胞的产生，缓解症状。

在这些研究结果的支持下，科学家们开始在人类常见的衰老疾病中寻找衰老细胞的痕迹，并成功在动脉粥样硬化和骨性关节炎中建立起了因果关系。

在动脉粥样硬化中，由脂肪和蛋白质组成的斑块会逐渐在动脉内壁上积累，容易诱发心脏病、中风、或其他严重的缺血性疾病。

可以看出，这些斑块的形成与生长就是疾病的根源。

对于衰老细胞的研究
在动物模型中，研究人员们在动脉壁上斑块最初形成的位点找到了许多衰老的巨噬细胞。

随着时间推移，这些位点附近又出现了其他的衰老细胞类型。

与其他对照细胞相比，这些衰老细胞内表达有大量
促进动脉粥样硬化的分泌因子。

而利用多种方法清除这些衰老细胞后，可以抑制病灶的生长，缓解这一严重疾病的病情。

类似的，在骨性关节炎中，研究人员们在受影响的关节处发现了许多衰老细胞的积聚，而对衰老细胞的清除能缓解疼痛，促进受损软骨的修复，甚至能预防自然衰老的小鼠出现骨性关节炎。

这就说明了，只要清楚了这些衰老细胞，是能够向着长生不老这条路大踏步的迈进的！
靶向衰老细胞的策略
2016到2017年的多项研究发现，清除衰老细胞并不会引起显著的副作用，这也给针对衰老细胞的疗法开发打开了一扇大门。

目前，衰老细胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老细胞清除、以及SASP 的中和是三大主流的靶向策略。

衰老细胞裂解是目前最有效的抗衰老疗法。

这种策略能在衰老细胞中激活细胞凋亡，导致这些细胞死亡，成为这些衰老细胞的屠夫。

举例来说，navitoclax和ABT-737能抑制性地结合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，从而抑制它们的“抗细胞凋亡”功能，使得衰老细胞可以启动凋亡，乖乖的从人体内消失。

如果能重塑免疫系统对衰老细胞的监控，就有望消灭这些细胞。

在一个小鼠的肝细胞癌模型中，表达p53会引起细胞衰老。

伴随而来的则是中性粒细胞、自然杀伤细胞、以及巨噬细胞的强力回应。

这些自然杀伤细胞也能介导衰老细胞的清除，限制慢性肝损伤带来的纤维化。

但同样是在干细胞里，过表达NRAS-H12V会引起“致癌基因诱导的细胞衰老”，这些衰老细胞能被先天免疫系统和适应性免疫系统联合清除。

这些研究能够证明，免疫系统对衰老细胞有不同的清除机制。

未来的前瞻性预测
目前科学家培育了一种新的细胞，这种细胞被称之为“间充质干细胞“，这种新的细胞不仅可以预防干细胞衰老，还可以对肿瘤细胞起到净化的作用。

当然，这项新型技术目前还存在许多的缺陷，相信我们在未来一定可以培育出，防止干细胞衰老的细胞，实现长生不老
的追求。

这种技术你期待吗？请在下方留言说说你的看法吧！。