02药物制剂的设计

溶解度的测定时需注意同离子效应的影 响。
对于可解离型药物，溶解度S为解离部分 与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。
对于非解离药物型药物，可加入非极性 溶剂改善其溶解度。
(4) 溶解度与介电常数有关
(5) 提高溶出速度和溶解度的方法 ①减小粒径，增大溶出表面积：采用研磨、机械粉碎
或气流粉碎等。 ②成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。 ③固体分散体（solid dispension) 药粉+可溶性载体→低共熔混合物（固体溶液） 制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶
药物：醋酸可的松，无味氯霉素等
2、晶型的基本分类
稳定型 亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶
出速度亦大。 假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量
比结合在化合物的晶格中 无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度
为零
3、晶型转变和制备
湿度 溶剂，温度，浓度 附加剂 干热，熔融，粉碎等
多晶型的转化
2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解
又不和其它物质发生相互作用所测溶解度。 在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度
(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度 (apparent solubility)
剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。
④潜溶：采用复合溶剂 ⑤助溶：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药
物的溶解度的现象。一般为低分子化合物，如 碘化钾对碘助溶。 ⑥增溶：表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓 度(critical micelle concentration, CMC)后，一些 水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解 度可显著增加并形成透明胶体溶液。
含片、舌下片等；
➢特点：经胃肠道吸收至体循环，以全身治
疗为目的；顺应性最好的最常用给药方式。
（二）腔道给药
➢途径：直肠、阴道及子宫、尿道、耳
道、鼻腔等。
➢剂型：栓剂、灌洗剂等。 ➢特点是通过直肠等途径吸收起全身作
用，以治疗各种疾病；可免于肝首过 效应；局部的治疗作用。
（三）血管组织
途径：皮内、皮下、肌内、静脉、动脉； 剂型：各种注射剂； 特点：药物作用迅速、吸收快；静脉注剂
②pKa通常可以用滴定法测定。
(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测
定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度 的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行 ，将结果外推有机溶剂为0%时， 即可估算出 水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解 度曲线，平衡时间60~72小时。
影响因素有：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶
型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有响。
（三）直肠给药剂型
1.灌肠剂：体积较大，保留时间较长；药物以溶液状态应用， 有利于吸收,比栓剂吸收好.
2.栓剂：药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过 粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋 巴系统吸收。
意义
logP>1,亲脂性药物，logP>4，水溶性太小。 logP<1，亲水性药物
(三) 多晶型（polymorphism)
1、多晶型研究的重要意义 药物常存在有一种以上晶型，称为多晶型。 晶型不同，密度，熔点，溶解度，溶出速度等不同
。 不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸收和
生物利用度等药品质量差异。
（一）光盘检索
1.IPA光盘检索
国 际 药 学 文 摘 (International Pharmaceutical Abstracts,IPA) 是由美国医院药剂师学会(ASHP)在 1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种 杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂 学等方面有独特优势。
影响因素：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂 加入等。
（四）肺部吸入剂型
吸入治疗药物如气雾剂、气溶胶等特 点是药粒微小(0.5μm～5μm)，奏效快， 一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部 吸收起全身作用。 影响因素：药物的粒度与分布，对作用部位、 吸收、疗效有极大的关系。
（五）注射剂型
4、研究多晶型的方法 (1)溶出速度法：
(2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列 ，因而X射线谱不同。
(3)红外分析法：不同的不同的晶格排列将影响分子 中键的能量而改变红外光谱。
(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折 射现象和（或）外表变化。多晶型是化学药物的 普遍现象；
药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解 决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的 稳定性。
药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸
收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性 生物膜。
Kaplan于1972年提出，在 pH1~7范围内 (37 ℃)，药物在水中的溶解度： ①当> 1% (10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当<1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式 。
➢ 该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、 制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。
一、文献检索
药物如果是新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科 学情报资料。如果已有药物市售，就要通过国际范围的联 机情报检索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所， 但检索费用较高。
目前新发展网络医药信息检索比较方便、简捷、经济。 实现了Internet上各计算机间相互自由的链接，可以获得 国内外的信息。在此只就药学网络检索工具，作简要介绍。
四、制剂的评价与生物利用度
体外实验：如片剂的崩解时间、溶出度、释放度等。 生物利用度（药物被机体吸收、利用的程度）评价药物制剂。
通过药时曲线可定量地分析药物制剂在体内动态变化规 律性和特点，可以求出各种药物动力学参数，如：
峰浓度Cmax——反映药物的吸收量的多少； 达峰时间tmax——反映药物的吸收速度及有无潜伏期； AUC（曲线下面积） ——反映药物被机体吸收利用程度。 表观分布容积Vd——反映药物在体内的分布情况； 平均滞留时间（MRT） ——反映药物在机体内滞留长短； ka、ke为吸收、消除速率常数。
(二) 分配系数（Partition Coefficient ）
药物药效的产生首先要求药物可以通过生物膜。 1、定义 油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲
脂性的量度,代表药物分配在油相与水相中的比例
Po/w=(Coil/C water )equilibrium 2、分配系数测定 Po/w=(Coil×V oil /C water ×V water )equilibrium 测定方法或溶剂不同，P值差别很大。
第三节 药物理化性质的常用测定方法
内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配 系数、表面特性以及吸湿性等的测定。
(一) 溶解度（Solubility）和pKa 1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平
衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物 制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。
第二章 药物制剂的设计
中国药科大学药剂学教研室
一 概述
设计主要内容： 处方前研究 选择合适的剂型 选择合适的辅料 优化处方和制备工艺
二 制剂设计的基础
给药途径的选择
给药途径如:口腔及消化道,腔道,血管 组织,呼吸道,皮肤等。
（一）口腔及消化道 ➢途径：口腔、舌下、颊部、胃肠道等；
➢剂型：口服制剂（如片剂、胶囊等）、口
3.乳剂：口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好 剂型。
（二）口服固体剂型
1.散剂与颗粒剂：药物颗粒吸收前必须溶解。颗粒大小、稀释剂和其 他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。
2.胶囊剂：胃肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快， 吸收较好，生物利用度较高。
3.片剂：口服-崩解-微细颗粒-释放溶解－吸收。难溶性药物片剂，崩 解时限符合规定，BA可能很差。
绝对生物利用度：
Ｆ绝＝AUCpo／AUCiv100%
相对生物利用度：
Ｆ相对＝AUCpo（样）/AUCpo（标）100%
药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂 在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数， 可以指导优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、 速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工 作和制剂的评价。 毒理学和药效学
不经吸收，直接进入血管，适用于急救用 药;制备工艺与使用比较复杂，质量要求 较严格;顺应性差.
（四）皮肤给药
➢途径主要是皮肤；
➢剂型主要包括外用溶液剂,洗剂,搽剂,
软膏,凝胶,硬膏剂,糊剂,贴剂等；
➢其特点主要是可在局部起治疗作用
或经皮吸收发挥全身治疗作用，具 体如下：
➢起全身治疗优点：
➢ 可维持恒定的血药浓度； ➢ 可避免消化液的破坏与肝首过效应， ➢ 可减少胃肠道给药的副作用； ➢ 可延长药物作用时间，减少用药次数； ➢ 可病人自主的随时开始或终止用药。
常用剂型中药物的吸收过程：
（一）口服液体剂型
1.溶液制剂：分子或离子形式分散，吸收快而完全。 影响BA因素：胃液pH、食物、胃排空、络合作用、胶 团增溶作用、药物的物理化学性质等。
2.混悬剂：颗粒药物吸收前必须溶解。溶解过程是否为 限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的 附加剂等。 影响BA因素：药物粒子大小、晶型、附加剂、分散介 质种类、粘度以及组分间的相互作用。
第二节 处方前的研究工作
处方前研究在新药的剂型设计或剂型 改进中已逐步成为常规化的研究项目。
处方前研究（PREFORMULATION)内容：
➢ 文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况， 尽量全面收集到所需的有关科学数据。
➢ 该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为 建立质量控制方法奠定基础。
(2) PKA的测定
➢①Handerson-Hasselbach公式：药物解离状态 对弱酸性药物： pH = pKa +log[(ionized drug)/(un-ionized drug)] 对弱碱性药物： pH = pKa + log[(un-ionized drug)/(ionized drug)]
剂型的确定
临床需求+给药途径的特点+药物的理化性质等
➢ 充分发挥药物治疗作用，保证用药安全及使用方便， 使在全身或局部起作用。
➢ 给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同， 必须选择符合临床治疗要求的剂型。
➢ 药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液 分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂 等措施。
二、药物制剂设计的基本原则
五原则： 安全Safety 有效Effectiveness 可控Controllability 稳定Stability 顺应compliance
三、剂型与药物的吸收
1 药物剂型不同，吸收和BA差异很大.
2 剂型
溶出释放 通过生物膜吸收
剂型因素 药物本身，生理因素
3 一般口服给药各种剂型的生物利用度的大小顺序是： 溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片.
1.静脉注射给药：无吸收，作用快，生物利用度为100 ％。安全性与质量要求必须充分考虑。
2.肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环 的转运是吸收的限速过程。肌肉比皮下组织有较多的 血管，因此吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注 射部位血管的分布。
分子量很大的药物，主要由淋巴系统吸收。亲脂药物 可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；
2.中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc) CBMdisc是中国医学科学院信息研究所研制的综合 性医学医学文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊。
（二）网络信息检索
Warnings & Precautions Indications & Dosage Side Effects & Drug Interactions Warnings & Precautions Overdosage & Contraindications Clinical Pharmacology (ADME) Patient Information Drugs & Medications