非ST段抬高型急性冠脉综合征治疗基

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 非ST段抬高型急性冠脉综合征治疗基非非 ST 段抬高型急性冠脉综合征治疗基石药物钝化治疗上海交通学医学院附属瑞金医院沈卫峰张奇自非 ST 段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS，包括不稳定性心绞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死）的发病率正逐年增加，其治疗在过去十年发展迅速，药物斑块钝化治疗已成目此类 ACS 患者治疗的基石目前提倡在药物干预的前提下，对患者进行危险分层，从而决定是否早期进行介入干预。

ACS 发病通常与不稳定性动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成并导致冠状动脉（冠脉）血流受限相关。

对不稳定性或脆弱斑块进行钝化治疗对阻止或限制其再次发生破裂及降低临床不良事件具有重要作用。

钝化治疗意味着改变动脉粥样硬化斑块的结构和成分，从而降低其潜在的破裂和血栓形成风险。

导致斑块对破裂敏感性加重的因素包括：
巨噬细胞浸润、炎症细胞聚集、旁分泌所产生的各酶造成的冠脉内斑块纤维帽退化、剪切应力、生理节奏改变所造成的应急激素分泌及感染性物质等。

应用药物进行钝化治疗，有助于降低斑块的不稳定性。

临床研究表明，调脂药物（他汀类）、抗血小板药物（乙酰水杨酸、吡啶类及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂）和抗栓药物（普通肝素、
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低分子量肝素）可降低 ACS 患者的冠脉不良事件。

另外，冠脉造影研究表明他汀类药物可促进斑块退缩。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、烟酸类及钙离子拮抗剂可能有助于钝化粥样硬化斑块。

、他汀类药物他汀类药物能有效降低低密度脂蛋白（LDL）水平，同时可降低甘油三酯。

而氧化的 LDL 可诱导或增加胶原酶等各种酶的释放。

他汀类药物介导的降脂效应可通过降低斑块核心内的氧化脂蛋白而稳定脆弱斑块，其改善内皮舒张功能、上调一氧化氮合成和降低炎症反应的作用同样有助于稳定斑块及降低心肌梗死的发生风险。

RECIFE 研究证明了他汀类药物改善内皮功能的作用。

其研究中治疗组患者肱动脉血流介导的舒张作用明显改善。

MIRACL 试验入选 3，086 例非 ST 段抬高型 ACS 患者，入院24~96 小时内接受 80mg 阿托伐他汀或安慰剂治疗 16 周。

结果发现治疗组主要终点事件（死亡、非致命性心梗、心脏骤停需复苏治疗、有客观证据证明的复发性心肌缺血及紧急住院）发生率明显降低（14.8%和 17.4%，P=0.048），他汀类治疗可使发生终点事件的危险性降低 16%。

PROVE IT-TIMI 22 研究同样表明，强化他汀类治疗显著改善主要终点事件的发生率。

A-Z 研究均也表明了他汀类在治疗 ACS 患者中的有益作用，尽管其获益小于 PROVE IT 研究中的比例，但不同的研究药物可能是造
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 成种差异的重要原因。

二、抗凝和抗血小板药物当斑块破裂发生时，内皮下基质被暴露在循环血小板和凝血因子中,而在内皮下基质中存在包括von Willebrand 因子和胶原在内的各种血小板黏附分子，黏附将导致血小板的激活、聚集、血小板钙动员及去颗粒反应。

最终导致循环中纤维蛋白原与血小板表面表达上调的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体结合，随之产生各种交互反应。

破裂斑块中巨噬细胞和平滑肌细胞表达的组织因子将激活凝血反应，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体及凝血反应阻断剂对阻止这些反应具有重要作用。

大量临床研究表明，ACS 接受冠脉介入治疗患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体阻断剂获益最大。

CAPTURE 研究首次表明，ACS 患者接受冠脉介入治疗前应用阿昔单抗（Abciximab）可显著提高患者临床获益。

主要终点事件（30 天死亡、心梗及紧急血运重建）发生率在阿昔单抗组明显降低（11.3% vs.15.9%，P=0.012），治疗组介入治疗前后心梗发生率也明显低于对照组（治疗前：
0.6% vs.2.1%，P=0.029；治疗后：
2.6% vs.5.5%，P=0.009）。

PRISM-PLUS 研究入选发病 12 小时内的 1,915 例 ACS 患者，随机接受替罗非班（tirofiban），普通肝素或两者合用治疗。

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结果发现，联合应用组在接受冠脉介入治疗前复合终点事件发生率降低，从而提示了早期（upstream）应用此类药物的益处。

PURSUIT 研究评估了 eptifibatide 联用普通肝素及单用普通肝素两种治疗方案对 ACS 患者的作用，结果发现联用组 30 天死亡或心梗发生率明显降低。

TARGET 研究比较了两种不同血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（替罗非班和阿昔单抗）治疗 ACS 患者的作用。

结果表明，替罗非班治疗组 30 天终点事件（死亡、非致命性心梗或紧急靶血管血运重建）的发生率较高（7.6% vs. 6.0%，P=0.038）。

但在 6 月和 1 年，两组不良事件的发生率相似。

研究者认为，短期内阿昔单抗的有益作用可能来自于其显著降低了介入治疗后心肌酶的增高。

TACTICS-TIMI 18 研究结果提示血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂联合快速、早期介入治疗对改善非ST 段抬高型 ACS 患者有益。

大量临床研究表明了早期口服抗血小板药物阿司匹林并持续应用的有益性。

腺苷二磷酸受体拮抗剂噻氯吡啶或氯吡格雷抑制早期血小板激活、脱颗粒及促凝血和炎症介质的释放，同时也可抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体的激活。

CURE 研究结果发现，阿司匹林联用氯吡格雷治疗 ACS 患者可显著降低其主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死和中风）的发生率。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 氯吡格雷的治疗益处在应用 300mg 负荷剂量后即可体现出来。

近期研究表明，非 ST 段抬高型 ACS 患者冠脉支架术前 600mg 氯吡格雷负荷治疗可进一步抑制血小板活性并改善患者临床预后。

TRITON-TIMI 38 研究比较新型血小板抑制剂 prasugrel 与氯吡格雷治疗中高危 ACS 患者的疗效，该研究是一项随机、双盲、平行对照、国际性中心研究，计划入选13,000 余例患者，目前正在进行中。

低分子肝素（LMWH）在药动学及抗凝疗效上均优于普通肝素，蛋白结合率及血小板降低发生率较低。

ESSENCE 和 TIMI-ⅡB 研究结果表明，依诺肝素（enoxaparin）治疗 ACS患者疗效优于普通肝素。

ESSENCE 研究一年随访结果发现，依诺肝素组患者再次接受诊断性冠脉造影及血运重建的发生率显著低于普通肝素组。

SYNERGY 研究分析表明，接受冠脉介入治疗的高危的非 ST 段抬高型 ACS 患者，伊诺肝素治疗的优越性在于无需监测凝血活性指标，其疗效与普通肝素相似，但出血发生率较高。

针对达肝素（dalteparin）和那屈肝素（nadroparin）的研究并未显示出这两种 LMWH 治疗的优越性。

NICE 研究对依诺肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂联用治疗 ACS 患者的安全性和疗效得出了正性结论。

理论上直接凝血酶原抑制剂较低分子或普通凝血酶原抑
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制剂具有抗凝效应，后者仅阻断循环中的凝血酶，而前者对循环中和血栓中的凝血酶均具有阻断效应。

针对 hirudin 进行的多项临床 3 期研究未能显示出其优越性。

GUSTO-2A、TIMI-9A、HIT-3 等研究均因相关治疗组出血事件过多而提前终止。

GUSTO-2B、TIMI-9B 降低了药物使用剂量（hirudin，0.1mg/kg 负荷+0.1mg/kg/h 滴注），监测 APTT 分别在 60~85s 和 55~85s。

GUSTO-2B 结果表明 hirudin 治疗组边缘性降低 30 天主要复合终点事件（死亡、心梗）的发生率，TIMI-9B 结果表明 hirudin 治疗对降低 30 天主要复合终点事件无明显益处，但可降低院内及 30天非致命性心梗的发生率。

OASIS-2 研究结果同样未能得出 hirudin 治疗的正性结论。

但针对 Bivalirudin 进行的项临床研究（TIMI-8，HERO-2）结果表明，与普通肝素相比，Bivalirudin 治疗可明显改善 ACS 患者的临床预后。

三、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）血管紧张素Ⅱ可作用于多种导致斑块不稳定的血管系统成份，可导致内皮功能不全及动脉硬化性斑块的形成，同时也可诱导血管细胞黏附分子 1 的表达，促进单核细胞与内皮细胞黏附并产生氧自由基。

这均会导致机体进入炎症前状态并使斑块失去稳定性。

ACEI 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有助于改变这一状况并促进斑块稳定。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ HOPE 研究的亚组分析 SECURE 研究结果表明，10mg 雷米普力（ramipril）治疗可显著降低颈动脉内膜厚度。

TREND研究表明 quinapril 治疗可降低血管对乙酰胆碱诱导的收缩反应。

四、钙离子拮抗剂动脉粥样硬化性血管钙离子跨膜转运显著增加，提示钙离子拮抗剂可能延缓动脉粥样硬化的进程。

体内和体外研究均表明，氨氯地平（amlodipine）通过影响细胞膜组分而降低氧化反应对脂质的影响。

PREVENT 研究表明不稳定性心绞痛患者应用氨氯地平可延缓冠状动脉和颈动脉动脉粥样硬化的进展。

CAPARES 研究结果表明氨氯地平可降低患者再次血运重建及临床不良事件发生率。

五、其它药物其它钝化斑块的药物包括抗氧化剂，如维他命 C 和 E，后者可抑制低密度脂蛋白的氧化并稳定血管反应性。

HATS 研究评估了烟酸这一高密度脂蛋白提升剂与辛伐他汀联用治疗冠心病伴低高密度脂蛋白患者的疗效，结果表明联用组主要终点事件的发生率较安慰剂对照组显著降低。

其他临床常规抗心绞痛药物，包括硝酸酯类、受体阻滞剂、吗啡等，在治疗中仍有重要作用。

六、总结对于非 ST 段抬高型 ACS 患者，无论是早期介入治疗还是择期介入治疗，药物干预仍是治疗的基石（图 1）。

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对不稳定性斑块钝化起作用的药物主要有低分子肝素、普通肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂、吡啶类抗血小板药、阿司匹林、硝酸酯类、受体阻滞剂及他汀类药物等，如何选择及联合应用是目前临床心血管医生所面临的主要问题。

目前尚无一套适用于所有患者的标准治疗方案，但对于无禁忌证的患者，这些斑块钝化药物的应用对改善其预后具有重要意义。