21基因复发风险评分在乳腺黏液癌中的临床应用价值
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作者简介：林佳菲，女，1981年生，硕士，主管技师，主要从事肿瘤相关基因研究。 通信作者：林 琳，E-mail：linlin0415@。
检验医学 2021 年 7 月第 36 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2021，Vol. 36，No. 7
关键词：21基因复发风险评分；乳腺黏液癌；临床病理特征；辅助化疗
21-Gene recurrence score in mucinous breast cancer LIN Jiafei1，CHEN Xiaosong2，WU Beiying1，CAI Gang1，LIN Lin1.（1. Department of Clinical Laboratory，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China；2. Comprehensive Breast Health Center，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）
Key words：21-Gene recurrence score；Mucinous breast cancer；Clinicopathologic characteristic；Adjuvant chemotherapy
乳腺癌是目前女性发病率最高的恶性肿 瘤[1]，手术联合内分泌治疗、辅助化疗等多种 治疗方法能明显提升乳腺癌的治疗效果，降低 复发率，改善患者生存质量。但对于激素受体 阳性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者未必都能 从化疗中获益。随着检测技术的发展，21基因 复发风险评分已被证实在激素受体阳性、人类 表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阴性的乳腺癌患者 辅助化疗选择上具有重要的应用价值[2]，使得 一些低风险患者不必进行化疗即可获得较高的 生存率。乳腺黏液癌（mucinous breast cancer， MBC）是一种罕见的、特殊类型的乳腺浸润性 癌，发病率为1%～5%[3]。MBC的流行病学、 病理学、治疗和预后与其他常见的浸润性癌均 有不同[4]。由于MBC的发病率较低，所以21基 因复发风险评分在MBC中的价值尚不明确。本 研究拟探讨21基因复发风险评分在淋巴结阴性 Luminal型患者中的应用价值，并探讨其对MBC 患者辅助化疗选择的影响及在预后评估中的 作用。 1 材料和方法 1.1 研究对象
情况。年龄分组参考相关文献[5]，以50岁为界； ER 、PR和Ki67表达以免疫组化结果为参考， 根据2013年第13届St Gallen国际乳腺癌大会发 布的专家共识[6]，PR和Ki67低表达分别定义为 PR<20%和Ki67<14%。分子分型中Luminal A型 定义为ER阳性和HER-2阴性、PR高表达且Ki67 低表达，Luminal B型为ER阳性、HER-2阴性、 Ki67高表达、PR低表达。随访时间为3～68个 月，平均为41个月，对其中随访时间≥24个月 的64例患者进行生存分析。 1.2 方法
选取2013年1月—2019年12月上海交通大学 医学院附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心接受手 术治疗的MBC患者96例，年龄27～85岁。纳入 标准：雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳 性、HER-2阴性、淋巴结无转移。收集所有患者 的临床资料，包括年龄、性别、肿块大小、月 经状态、手术方式、分子分型、临床分期、孕 激素受体（progestin receptor，PR）表达、Ki67 表达及辅助化疗（辅助化疗方案的制订综合考 虑了临床病理特征和21基因复发风险评分）的
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检验医学 2021 年 7 月第 36 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2021，Vol. 36，No. 7
文章编号 ：1673-8640（2021）07-0714-05 中图分类号 ：R446.1 文献标志码 ：A DOI ：10.3969/j.issn.1673-8640.2021.07.007
21 基因复发风险评分在乳腺黏液癌中的临床应用价值
Hale Waihona Puke 林佳菲1， 陈小松2， 吴蓓颖1， 蔡 刚1， 林 琳1
（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025； 2.上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心，上海 200025）
摘要：目的 探讨21基因复发风险评分在乳腺黏液癌（MBC）中的临床应用价值。方法 选取接受手术 治疗的96例雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER-2）阴性的MBC患者，收集所有患者的临 床资料。提取所有患者肿瘤组织石蜡包埋标本中的RNA，采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测21基因 的表达，计算21基因复发风险评分，根据评分结果将所有患者分为低危组（<18分）、中危组（18～30分）和 高危组（>30分）。采用多因素Logistic回归分析评估21基因复发风险评分的独立影响因素。采用Kaplan-Meier 生存曲线评估无病生存期（DFS）。结果 96例MBC患者中低危组23例（24.0%）、中危组63例（65.6%）、高 危组10例（10.4%）。低危组、中危组及高危组之间孕激素受体（PR）表达、分子分型及肿块大小差异均有统 计学意义（P<0.05），年龄、绝经时间、stage分期、Ki67表达差异均无统计学意义（P>0.05）。多因素Logistic 回归分析结果显示，PR低表达是MBC患者21基因复发风险评分为高危的独立危险因素[比值比（OR）=7.271， 95%可信区间（CI）为0.728～3.240]。化疗的选择与Ki67表达、分子分型、PR表达及21基因复发风险评分有关 （P<0.05），与年龄、肿块大小、绝经时间、手术方式、stage分期无关（P>0.05）。多因素Logistic回归分析结 果显示，21基因复发风险评分及Ki67表达是选择化疗的独立影响因素（P<0.05）。Kaplan-Meier生存曲线分析 结果显示，低危组、中危组及高危组之间DFS差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 在MBC患者中，21基因 复发风险评分与PR表达密切相关，是辅助化疗选择的独立影响因素，但不能预测患者DFS的长短。
收集所有患者的肿瘤组织石蜡包埋标本， 采用RNase-free FFRE Kit（德国Qiagen公司） 抽提RNA。取2 μg RNA，采用Omniscript逆转 录试剂盒（德国Qiagen公司）逆转录成互补 DNA（complementary DNA，cDNA）。采用 实时荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测21基因[16个肿瘤相关基因 （Ki67、STK15、Survivin、CCNB1、MYBL2、 MMP11、CTSL2、GRB7、HER-2、ER、PR、 BCL2、SCUBE2、GSTM1、BAG、CD68）和5个 参考基因（β-actin、GAPDH、RPLPO、GUS、 TFRC）]。检测仪器为ABI 7500 PCR仪（美国 ABI公司）。计算21基因复发风险评分[5]，根据 评分结果将所有患者分为低危组（<18分）、中 危组（18～30分）和高危组（>30分）。 1.3 统计学方法
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（CI） 0.728-3.240]. Univariate analysis found that the choice of chemotherapy was related to Ki67 expression， molecular typing，PR expression and 21-gene RS（P<0.05）．There was no correlation in age，tumor size， menopausal time，operation method and staging（P>0.05）. Multivariate analysis showed that Ki67 expression and 21-gene RS independently influenced the use of chemotherapy（P<0.05）. No statistical significance in DFS was found among MBC patients in different 21-gene RS subgroups（P>0.05）. Conclusions 21-Gene RS is related to PR status in MBC patients. 21-Gene RS does independently affect the choice of chemotherapy. However，21-gene RS is not able to predict DFS in MBC patients.
Abstract：Objective To investigate the clinical value of 21-gene recurrence score（RS） in mucinous breast cancer（MBC）. Methods Totally，96 MBC patients with estrogen receptor（ER） positive and human epidermal growth factor receptor 2（HER-2） negative who underwent surgical treatment were enrolled，and the clinical data of all the patients were collected. RNA was extracted from the tumor paraffin specimens of patients. Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction（PCR） was used to determine the expression of 21 genes，and 21-gene RS was calculated. According to the scores，all the patients were classified into low-risk group （<18 points），intermediate-risk group（18-30 points）and high-risk group（>30 points）. Logistic regression was used to analyze the influence factors of 21-gene RS. Kaplan-Meier curve was used to assess disease-free survival （DFS）. Results Among the 96 patients with breast cancer，there were 23 patients（24.0%） in the low-risk group，63 patients（65.6%） in the intermediate-risk group and 10 patients（10.4%） in the high-risk group. There was statistical significance in progestin receptor（PR） expression，molecular typing and tumor size among the lowrisk group，intermediate-risk group and high-risk group（P<0.05）. There was no statistical significance in age， menopausal time，staging and Ki67 expression（P>0.05）. Multivariate analysis demonstrated that PR status was independently associated with high risk based on 21-gene RS [odds ratio（OR）=7.271，95% confidence interval
检验医学 2021 年 7 月第 36 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2021，Vol. 36，No. 7
关键词：21基因复发风险评分；乳腺黏液癌；临床病理特征；辅助化疗
21-Gene recurrence score in mucinous breast cancer LIN Jiafei1，CHEN Xiaosong2，WU Beiying1，CAI Gang1，LIN Lin1.（1. Department of Clinical Laboratory，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China；2. Comprehensive Breast Health Center，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）
Key words：21-Gene recurrence score；Mucinous breast cancer；Clinicopathologic characteristic；Adjuvant chemotherapy
乳腺癌是目前女性发病率最高的恶性肿 瘤[1]，手术联合内分泌治疗、辅助化疗等多种 治疗方法能明显提升乳腺癌的治疗效果，降低 复发率，改善患者生存质量。但对于激素受体 阳性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者未必都能 从化疗中获益。随着检测技术的发展，21基因 复发风险评分已被证实在激素受体阳性、人类 表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阴性的乳腺癌患者 辅助化疗选择上具有重要的应用价值[2]，使得 一些低风险患者不必进行化疗即可获得较高的 生存率。乳腺黏液癌（mucinous breast cancer， MBC）是一种罕见的、特殊类型的乳腺浸润性 癌，发病率为1%～5%[3]。MBC的流行病学、 病理学、治疗和预后与其他常见的浸润性癌均 有不同[4]。由于MBC的发病率较低，所以21基 因复发风险评分在MBC中的价值尚不明确。本 研究拟探讨21基因复发风险评分在淋巴结阴性 Luminal型患者中的应用价值，并探讨其对MBC 患者辅助化疗选择的影响及在预后评估中的 作用。 1 材料和方法 1.1 研究对象
情况。年龄分组参考相关文献[5]，以50岁为界； ER 、PR和Ki67表达以免疫组化结果为参考， 根据2013年第13届St Gallen国际乳腺癌大会发 布的专家共识[6]，PR和Ki67低表达分别定义为 PR<20%和Ki67<14%。分子分型中Luminal A型 定义为ER阳性和HER-2阴性、PR高表达且Ki67 低表达，Luminal B型为ER阳性、HER-2阴性、 Ki67高表达、PR低表达。随访时间为3～68个 月，平均为41个月，对其中随访时间≥24个月 的64例患者进行生存分析。 1.2 方法
选取2013年1月—2019年12月上海交通大学 医学院附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心接受手 术治疗的MBC患者96例，年龄27～85岁。纳入 标准：雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳 性、HER-2阴性、淋巴结无转移。收集所有患者 的临床资料，包括年龄、性别、肿块大小、月 经状态、手术方式、分子分型、临床分期、孕 激素受体（progestin receptor，PR）表达、Ki67 表达及辅助化疗（辅助化疗方案的制订综合考 虑了临床病理特征和21基因复发风险评分）的
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检验医学 2021 年 7 月第 36 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2021，Vol. 36，No. 7
文章编号 ：1673-8640（2021）07-0714-05 中图分类号 ：R446.1 文献标志码 ：A DOI ：10.3969/j.issn.1673-8640.2021.07.007
21 基因复发风险评分在乳腺黏液癌中的临床应用价值
Hale Waihona Puke 林佳菲1， 陈小松2， 吴蓓颖1， 蔡 刚1， 林 琳1
（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025； 2.上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心，上海 200025）
摘要：目的 探讨21基因复发风险评分在乳腺黏液癌（MBC）中的临床应用价值。方法 选取接受手术 治疗的96例雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER-2）阴性的MBC患者，收集所有患者的临 床资料。提取所有患者肿瘤组织石蜡包埋标本中的RNA，采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测21基因 的表达，计算21基因复发风险评分，根据评分结果将所有患者分为低危组（<18分）、中危组（18～30分）和 高危组（>30分）。采用多因素Logistic回归分析评估21基因复发风险评分的独立影响因素。采用Kaplan-Meier 生存曲线评估无病生存期（DFS）。结果 96例MBC患者中低危组23例（24.0%）、中危组63例（65.6%）、高 危组10例（10.4%）。低危组、中危组及高危组之间孕激素受体（PR）表达、分子分型及肿块大小差异均有统 计学意义（P<0.05），年龄、绝经时间、stage分期、Ki67表达差异均无统计学意义（P>0.05）。多因素Logistic 回归分析结果显示，PR低表达是MBC患者21基因复发风险评分为高危的独立危险因素[比值比（OR）=7.271， 95%可信区间（CI）为0.728～3.240]。化疗的选择与Ki67表达、分子分型、PR表达及21基因复发风险评分有关 （P<0.05），与年龄、肿块大小、绝经时间、手术方式、stage分期无关（P>0.05）。多因素Logistic回归分析结 果显示，21基因复发风险评分及Ki67表达是选择化疗的独立影响因素（P<0.05）。Kaplan-Meier生存曲线分析 结果显示，低危组、中危组及高危组之间DFS差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 在MBC患者中，21基因 复发风险评分与PR表达密切相关，是辅助化疗选择的独立影响因素，但不能预测患者DFS的长短。
收集所有患者的肿瘤组织石蜡包埋标本， 采用RNase-free FFRE Kit（德国Qiagen公司） 抽提RNA。取2 μg RNA，采用Omniscript逆转 录试剂盒（德国Qiagen公司）逆转录成互补 DNA（complementary DNA，cDNA）。采用 实时荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测21基因[16个肿瘤相关基因 （Ki67、STK15、Survivin、CCNB1、MYBL2、 MMP11、CTSL2、GRB7、HER-2、ER、PR、 BCL2、SCUBE2、GSTM1、BAG、CD68）和5个 参考基因（β-actin、GAPDH、RPLPO、GUS、 TFRC）]。检测仪器为ABI 7500 PCR仪（美国 ABI公司）。计算21基因复发风险评分[5]，根据 评分结果将所有患者分为低危组（<18分）、中 危组（18～30分）和高危组（>30分）。 1.3 统计学方法
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（CI） 0.728-3.240]. Univariate analysis found that the choice of chemotherapy was related to Ki67 expression， molecular typing，PR expression and 21-gene RS（P<0.05）．There was no correlation in age，tumor size， menopausal time，operation method and staging（P>0.05）. Multivariate analysis showed that Ki67 expression and 21-gene RS independently influenced the use of chemotherapy（P<0.05）. No statistical significance in DFS was found among MBC patients in different 21-gene RS subgroups（P>0.05）. Conclusions 21-Gene RS is related to PR status in MBC patients. 21-Gene RS does independently affect the choice of chemotherapy. However，21-gene RS is not able to predict DFS in MBC patients.
Abstract：Objective To investigate the clinical value of 21-gene recurrence score（RS） in mucinous breast cancer（MBC）. Methods Totally，96 MBC patients with estrogen receptor（ER） positive and human epidermal growth factor receptor 2（HER-2） negative who underwent surgical treatment were enrolled，and the clinical data of all the patients were collected. RNA was extracted from the tumor paraffin specimens of patients. Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction（PCR） was used to determine the expression of 21 genes，and 21-gene RS was calculated. According to the scores，all the patients were classified into low-risk group （<18 points），intermediate-risk group（18-30 points）and high-risk group（>30 points）. Logistic regression was used to analyze the influence factors of 21-gene RS. Kaplan-Meier curve was used to assess disease-free survival （DFS）. Results Among the 96 patients with breast cancer，there were 23 patients（24.0%） in the low-risk group，63 patients（65.6%） in the intermediate-risk group and 10 patients（10.4%） in the high-risk group. There was statistical significance in progestin receptor（PR） expression，molecular typing and tumor size among the lowrisk group，intermediate-risk group and high-risk group（P<0.05）. There was no statistical significance in age， menopausal time，staging and Ki67 expression（P>0.05）. Multivariate analysis demonstrated that PR status was independently associated with high risk based on 21-gene RS [odds ratio（OR）=7.271，95% confidence interval