艾地苯醌联合多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗老年PD伴抑郁的疗效及对患者炎症因子、神经细胞因子水平的影

艾地苯醌联合多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗老年PD 伴抑郁的
疗效及对患者炎症因子、神经细胞因子水平的影响
董芬芬，刘婷，武岳
商洛市中心医院神经内科，陕西商洛
726000
【摘要】目的观察艾地苯醌联合多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗老年帕金森病(PD)伴抑郁的疗效，并探讨其对患者炎症因子、神经细胞因子水平的影响。

方法
选择2020年7月至2022年7月商洛市中心医院收治的
460例老年PD 伴抑郁患者进行研究，根据随机数表法分为观察组和对照组各230例。

对照组患者采用多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上联合艾地苯醌治疗，两组患者均连续治疗3个月。

比较两组患者治疗3个月后的临床疗效，以及治疗前、治疗3个月后的血清C 反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白细胞介素-6(IL -6)、白细胞介素-1(IL -1)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分(北京版)、简易精神状态检查量表(MMSE)评分、焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)评分，并记录两组患者在治疗期间不良反应的发生情况。

结果观察组患者治疗后的总有效率为95.22%，明显高于对照组的90.00%，差异有统计学意义(P <0.05)；治疗后，观察组患者的CRP 、TNF -α、IL -6、IL -1水平分别为(5.16±0.52)mg/L 、(34.93±1.60)mg/L 、(42.81±5.54)pg/L 、(42.06±4.59)pg/L ，明显低于对照组的(7.27±1.12)mg/L 、(51.78±2.83)mg/L 、(64.04±5.40)pg/L 、(62.86±7.91)pg/L ，血清NGF 、BDNF 水平分别为(13.22±1.83)ng/L 、(18.70±2.15)ng/L ，明显高于对照组的(9.75±1.20)ng/L 、(12.46±1.80)ng/L ，差异均有统计学意义(P <0.05)；治疗后，观察组患者的MoCA 、MMSE 评分分别为(24.72±2.25)分、(25.75±2.50)分，明显高于对照组的(21.30±2.17)分、(22.62±2.31)分，SAS 、SDS 评分分别为(43.37±3.06)分、(43.70±2.14)分，明显低于对照组的(55.12±4.92)分、(55.18±2.09)分，差异均有统计学意义(P <0.05)；观察组和对照组患者的不良反应发生率分别为7.27%、14.55%，差异无统计学意义(P >0.05)。

结论艾地苯
醌联合多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗老年PD 伴抑郁能降低患者的CRP 、TNF -α、IL -6、IL -1表达水平，提高
NGF 、BDNF 水平，临床应用效果显著。

【关键词】老年；帕金森；抑郁；艾地苯醌；多巴丝肼片；吡贝地尓缓释片；疗效；炎症因子；神经细胞因子【中图分类号】R742.5
【文献标识码】A
【文章编号】1003—6350（2023）14—1977—05
Efficacy of Idebenone combined with Levodopa and Benserazide Hydrochloride Tablets and Piribedil Sustained-release Tablets in the treatment of elderly patients with Parkinson's disease and depression and its influence on the levels of inflammatory factors and neurocytokines.DONG Fen-fen,LIU Ting,WU Yue.Department of Neurology,Shangluo Central Hospital,Shangluo 726000,Shaanxi,CHINA
【Abstract 】Objective
To observe the therapeutic effect of Idebenone combined with Levodopa and Bensera-zide Hydrochloride Tablets and Piribedil Sustained-release Tablets in the treatment of elderly Parkinson's disease (PD)with depression,and to explore its impact on the levels of inflammatory factors and neurocytokines in patients.Methods A to-tal of 460elderly PD patients with depression admitted to Shangluo Central Hospital from July 2020to July 2022were selected for this study.According to the random number table method,they were divided into the observation group and the control group,with 230cases in each group.The patients in the control group were treated with Levodopa and Benserazide Hydrochloride Tablets and Piribedil Sustained-release Tablets,and the patients in the observation group were additionally treated with Idebenone on the basis of the control group,both continuously for 3months.The clinical ef-ficacy at 3months after treatment and the changes of serum C-reactive protein (CRP),tumor necrosis factor -α(TNF -α),interleukin -6(IL -6),interleukin -1(IL -1),nerve growth factor (NGF),brain-derived neurotrophic factor (BDNF),Montreal cognitive assessment scale (MoCA)(Beijing Edition),mini-mental state examination (MMSE),self-rating anxiety scale (SAS),self-rating depression scale (SDS)scores before treatment and at 3months after treatment be-tween the two groups were compared.The incidence of adverse reactions during treatment between the two groups was recorded.Results The total effective rate of the observation group after treatment was 95.22%,which was significantly higher than 90.00%of the control group (P <0.05).The levels of CRP,TNF -α,IL -6,and IL -1in the observation group
·论著·
doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.14.001
基金项目：陕西省西安市科技项目(编号：2017118SF/YX012)。

第一作者：董芬芬(1990—)，女，硕士，主治医师，主要研究方向：脑血管疾病的诊治。

通讯作者：武岳(1990—)，女，主治医师，主要研究方向：脑血管疾病的诊治，E-mail：****************。

帕金森病(Parkinson's disease，PD)属于老年人常见的神经退行性疾病，其确切病因目前尚不完全清楚。

该病主要的病理改变是黑质致密部多巴胺神经元脱失造成的左旋多巴含量减少，造成运动减少、震颤和肌张力障碍等症状[1]。

PD患者常伴发情感障碍，包括焦虑和抑郁，严重影响患者的生活质量及精神状态[2]。

吡贝地尓缓释片有效成分是吡贝地尔，属于多巴胺受体激动剂，能有效激动受体增强多巴胺能神经元的功能，从而增强多巴胺能神经元的功能，对心理抑郁、焦虑不安等负面情绪发挥改善作用[3]。

多巴丝肼片是左旋多巴和羟卞丝肼的复合制剂，临床中主要用于治疗PD，能刺激多巴胺的分泌，缓解PD患者的抑郁状态[4]。

艾地苯醌临床应用于中枢神经系统疾病，能够改善脑代谢，提高脑内葡萄糖的利用率，有较强的抗氧化和清除氧自由基的作用，能改善焦虑、抑郁等心理障碍，在PD、阿尔茨海默病以及血管性痴呆等认知功能下降患者中的临床应用效果显著[5]。

本研究主要探讨艾地苯醌联合多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗老年PD伴抑郁患者的疗效，并分析其对炎症因子、神经细胞因子水平的影响。

1资料与方法
1.1一般资料选取2020年7月至2022年7月商洛市中心医院收治的460例老年PD伴抑郁患者作为研究对象。

纳入标准：(1)均符合老年PD伴抑郁的临床诊断标准[6]者；(2)均已完善头颅MRI+SWI检查、美多芭测评者；(3)签署知情同意书者。

排除标准：(1)药物过敏反应者；(2)有脑部手术史者；(3)有脑梗及心肌梗死病史者；(4)患有躁狂及精神分裂症者；
(5)患有恶性肿瘤者。

按照随机数表法将患者分为观察组和对照组各230例，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

本研究经医院医学伦理委员批准。

after treatment were(5.16±0.52)mg/L,(34.93±1.60)mg/L,(42.81±5.54)pg/L,(42.06±4.59)pg/L,which were signifi-cantly lower than(7.27±1.12)mg/L,(51.78±2.83)mg/L,(64.04±5.40)pg/L,(62.86±7.91)pg/L in the control group;the levels of serum NGF and BDNF were(13.22±1.83)ng/L and(18.70±2.15)ng/L,which were significantly higher than (9.75±1.20)ng/L and(12.46±1.80)ng/L of the control group;the differences were statistically significant(P<0.05).After treatment,the MoCA and MMSE scores of the observation group were(24.72±2.25)points and(25.75±2.50)points,which were significantly higher than(21.30±2.17)points and(22.62±2.31)points of the control group,and the scores of SAS and SDS were(43.37±3.06)points and(43.70±2.14)points,which were significantly lower than(55.12±4.92)points and(55.18±2.09)points of the control group,with statistically significant differences(P<0.05).The incidence of adverse reactions in observation group and control group was7.27%and14.55%,and there was no significant difference be-tween the two groups(P>0.05).Conclusion The efficacy of Idebenone combined with Levodopa and Benserazide Hy-drochloride Tablets and Piribedil Sustained-release Tablets in the treatment of elderly PD patients with depression is sig-nificant,which can reduce the expression of CRP,TNF-α,IL-6,IL-1,and improve the levels of NGF and BDNF,with remarkable clinical application effect.
【Key words】Elderly;Parkinson's disease;Depression;Idebenone;Levodopa and Benserazide Hydrochloride Tablets;Piribedil Sustained-release Tablets;Efficacy;Inflammatory factors;Neurocytokines
表1两组患者的一般资料比较[x
-±s，例(%)]
Table1Comparison of general data between the two groups[x-±s,n(%)]
组别
观察组对照组χ2/Z/t值P值例数
230
230
男性
120(52.17)
115(50.00)
女性
110(47.83)
115(50.00)
Ⅰ期
35(15.22)
38(16.52)
Ⅱ期
100(43.48)
97(42.17)
Ⅲ期
75(32.61)
73(31.74)
Ⅳ期
20(8.70)
22(9.57)
发病时间(h)
3.50±0.55
3.48±0.53
0.397
0.691
受教育年限(年)
8.10±1.23
8.12±1.20
0.177
0.860
年龄(岁)
68.83±3.56
68.90±3.54
0.211
0.833
0.218
0.641
0.080
0.936
性别Hoehn-Yahr分级
1.2治疗方法对照组患者给予多巴丝肼片(型号：0.25g，厂家：上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198)]及吡贝地尓缓释片(型号：50mg，Les Lab-oratoires Servier Division Oril，国药准字H20090221)口服治疗，起始剂量半片，3次/d。

每周日服增加量半片，直至达到适合该患者的治疗量为止；吡贝地尓缓释片用法：50mg/次，1次/d，根据患者对药物的耐受程度可将服用次数调整为3次/d。

观察组患者在对照组治疗的基础上联合艾地苯醌(型号：30mg，厂家：深圳海王药业有限公司，国药准字H10970363)口服治疗，用法：3次/d，30mg/次。

两组患者的疗程均为3个月。

1.3观察指标与评价方法(1)疗效：治疗后3个月，参照《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[7]进行评定。

显效：临床症状明显改善，70%≤疗效指数< 95%；有效：临床症状有缓解或30%≤疗效指数<70%；无效：病情加重，症状无改善或加重或疗效指数<30%。

疗效指数=疗效分/副反应分，其中疗效分有3级，显效：患者的临床症状完全消失，计3分；有效：患者有部分症状消失，计2分；无效：症状毫无减轻或恶化，计1分。

副反应分4级，无：没有副反应，计1分；轻：副反应不影响患者的身体机能，计2分；中：副反应明显影响患者身体机能，计3分；重：指严重影响患者生命安全的副反应，计4分[8]。

总有效率=显效率+有效率。

(2)炎症因子：两组患者在治疗前及治疗3个月后抽取静脉血10mL离心提取血清液，采用酶联免疫吸附法(ELISA)对血清C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)进行检测。

(3)神经细胞因子：治疗前后提取一份待检血清，采用ELISA对血清神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)进行检测。

(4)认知功能：治疗前后选择蒙特利尔认知评估量表(北京版)(MoCA)进行评价，包含7个部分，总分为30分，22分≤轻度认知障碍≤25分，11分≤中度认知障碍≤21分，0分≤重度认知障碍≤10分；简易精神状态检查量表(MMSE)评分：主要有语言、计算、思维、回忆4个方面，共计为30分，汇总得分越高代表精神状态越好[9]。

(5)焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)评分：重度焦虑为SAS评分>70分，60分≤中度焦虑≤69分，50分≤轻度焦虑≤59分，<50分为无焦虑；SDS评分包含20个条目，每个条目的分值在0~4分，总分80分，评分越高代表患者的抑郁程度越重[10]。

(6)不良反应：比较两组患者治疗期间的食欲不振、恶心、腹泻、胀气等不良反应发生情况。

1.4统计学方法应用SPSS25.0统计软件分析数据。

计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x
-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。

以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果
2.1两组患者的临床疗效比较观察组患者的治疗总有效率为95.22%，明显高于对照组的90.00%，差异有统计学意义(χ2=4.573，P=0.032<0.05)，见表2。

2.2两组患者治疗前后的炎症因子比较治疗后，两组患者的CRP、TNF-α、IL-6、IL-1水平均明显低于治疗前，且观察组患者的上述各项指标明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2两组患者的临床疗效比较(例)
Table2Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)
组别
观察组
对照组
例数
230
230
显效
129
107
无效
11
23
有效
90
100
总有效率(%)
95.22
90.00
表3两组患者治疗前后的炎症因子比较(x
-±s)
Table3Comparison of inflammatory factors before and after treatment between the two groups(x-±s)组别
观察组对照组t值
P值
治疗前
13.24±1.68
13.26±1.67
0.045
0.965
例数
230
230
治疗前
114.65±15.66
112.33±14.97
0.586
0.560
治疗后
34.93±1.60a
51.78±2.83a
28.383
0.001
治疗前
96.49±13.65
98.24±11.35
0.539
0.592
治疗后
42.81±5.54a
64.04±5.40a
15.028
0.001
治疗前
91.13±13.32
91.73±8.12
0.213
0.832
治疗后
42.06±4.59a
62.86±7.91a
12.455
0.001
CRP(mg/L)TNF-α(mg/L)
治疗后
5.16±0.52a
7.27±1.12a
9.350
0.001
IL-6(pg/L)IL-1(pg/L)
注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

Note:Compared with that in the same group before treatment,a P<0.05.
2.3两组患者治疗前后的神经细胞因子比较治疗后，两组患者的NGF、BDNF水平均明显高于治疗前，且观察组者的上述各项指标明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4两组患者治疗前后的认知功能比较治疗后，两组患者的MoCA、MMSE评分均明显高于治疗前，且观察组患者的上述各项指标明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表4两组患者治疗前后的神经细胞因子比较(ng/L，x
-±s) Table4Comparison of nerve cytokines before and after treatment between the two groups(ng/L,x-±s)
组别
观察组对照组t值
P值例数
230
230
治疗前
6.30±4.10
6.27±4.06
0.053
0.958
治疗后
13.22±1.83a
9.75±1.20a
11.830
0.001
治疗前
9.29±0.77
9.32±0.75
0.039
0.969
治疗后
18.70±2.15a
12.46±1.80a
7.837
0.001
NGF BDNF
注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

Note:Compared with that in the same group before treatment,a P<0.05.
表5两组患者治疗前后的认知功能比较(x
-±s，分)
Table5Comparison of cognitive function before and after treatment between the two groups(x-±s,points)
组别
观察组
对照组
t值
P值
例数
230
230
治疗前
18.50±1.19
18.48±1.22
0.087
0.931
治疗后
24.72±2.25a
21.30±2.17a
8.114
0.001
治疗前
18.25±2.02
18.23±1.98
0.052
0.958
治疗后
25.75±2.50a
22.62±2.31a
6.820
0.001
MoCA评分MMSE评分
注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

Note:Compared with that in the same group before treatment,a P<0.05.
2.5两组患者治疗前后的SAS、SDS评分比较治疗后，两组患者的SAS、SDS评分明显低于治疗前，且观察组患者的上述各项指标明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

2.6两组患者的不良反应比较治疗期间，观察组患者分别发生食欲不振、恶心、腹泻、胀气各1例，对照组分别发生食欲不振、恶心、腹泻、胀气各2例，两组患者的不良反应发生率(1.74%vs
3.48%)比较差异无统计学意义(χ2=1.497，P=0.221)。

3讨论
老年PD患者出现抑郁症状的发病机制尚无定论。

医学界普遍认为黑质-网状纹和边缘系统多巴胺能神经元进行性退化而导致5-羟色胺分泌减少是PD 患者发生抑郁的主要原因[11-12]。

另外，遗传因素、运动症状引起的心理反应也可引起抑郁。

老年PD患者的抑郁主要表现为持续的情绪低落、注意力不集中、失眠、冷漠、悲观厌世、焦虑不安、敏感等，不仅影响患者的生活质量，而且对其家人的生活造成负面的影响[13]。

吡贝地尓缓释片在临床上主要用于治疗PD，既可以单独服用，也可以与左旋多巴制剂进行联合治疗。

在临床治疗过程中需要注意，吡贝地尓缓释片有可能导致患者出现困倦、嗜睡[14]。

多巴丝肼片为拟多巴胺药物，临床上常用来治疗原发性震颤麻痹的症状性PD。

作用机制为补充PD患者脑基底神经节中的多巴胺含量而发挥作用。

主要成分为苄丝肼和左旋多巴，成分中的苄丝肼为外周的多巴胺脱羧酶抑制剂，可以减少左旋多巴对身体其他部位的副作用，增加左旋多巴达到脑的药物浓度[15]。

艾地苯醌主要用于治疗PD、脑功能损伤，通过改善患者脑组织代谢及腺体功能，提高患者脑内葡萄糖的利用率，从而增强脑部所需的能量，达到改善患者临床症状，缓解患者焦虑抑郁、认知功能及语言功能障碍的目的[16]。

本研究结果显示，艾地苯醌联合多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗后的老年PD伴抑郁患者的临床疗效及神经细胞因子NGF、BDNF水平及MoCA、MMSE 评分均明显高于对照组，炎症因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1水平及SAS、SDS评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

经分析，由于艾地苯醌具有抗炎作用，PD患者的小胶质细胞和神经元中线粒体活性氧产生，进而氧化的线粒体DNA聚集，激活炎症小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3，而艾地苯醌可以抑制活性氧-氧化的线粒体-NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3的通路，从而减轻NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3介导的炎症损伤，减少炎症因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1水平表达。

艾地苯醌还有抗氧化作用，其主要依赖于苯醌环，苯醌环接受两个电子还原生成稳定的氢醌，只有氢醌具有抗氧化作用。

艾地苯醌具有良好的透过患者血脑屏障的能力，激活脑部中枢神经系统，强化神经元的再生、分化、生长，从而促进血清NGF、BDNF的表达，提高患者的认知功能MoCA、MMSE评分。

艾地苯醌还能进行电子传递，PD患者的抑郁症状严重程度与线粒体动力学和线粒体自噬相关通路中的蛋白质水平变化有关，并可依赖于炎症状态。

艾地苯醌通过对线粒体酶复合物Ⅰ的电子传递通路进行抑制，从而在线粒体酶复合物Ⅰ功能受损的情况下一定程度上恢复ATP的产生，改善患者的抑郁状态，减少SAS、SDS评分[17-18]。

本研究不足之处在于未分析肢体运动功能、氧化应激及大脑血流动力学，因此有待后续深入研究。

综上所述，艾地苯醌联合多巴丝肼片及吡贝地尓缓释片治疗老年PD伴抑郁患者的疗效显著，能减少炎症因子的表达，提高神经细胞因子的水平，值得临床推广应用。

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表6两组患者治疗前后的SAS、SDS评分比较(x
-±s，分) Table6Comparison of SAS and SDS scores between the two groups before and after treatment(x-±s,points)
组别
观察组对照组t值
P值例数
230
230
治疗前
65.51±6.60
65.48±5.93
0.026
0.980
治疗后
43.37±3.06a
55.12±4.92a
15.516
0.001
治疗前
68.50±3.54
68.48±3.61
0.030
0.976
治疗后
43.70±2.14a
55.18±2.09a
29.059
0.001
SAS评分SDS评分
注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

Note:Compared with that in the same group before treatment,a P<0.05.
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（收稿日期：2022-11-08）。