果胶阿霉素的抗肿瘤活性研究
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发展 ． 靶 向给 药 系 统 （ Ｔ Ｄ Ｓ ） 系 利 用 载体 负 载 药 物 ， 通过 局部 给 药 或 全 身 血 液 循 环 选 择 性 地 使 药 物 浓
由于腹膜 一血 浆屏 障 的存 在 ， 可 以防止 腹 膜对 大 分 子药 物 的吸收 ， 使腹 腔 内维持 高 质量 浓 度 的药 物 质 量浓 度 ， 外 周 血 管 则 保 持 相 对 较 低 的药 物 质 量 浓 度， 因 此 增 加 了 药 物 对 游 离 癌 细 胞 的 细 胞 毒 作
Ｎ ｏ ｖ ． ， ２ ０ １ ６ Ｖ０ １ ． ３ ９． Ｎｏ ． ６
果胶 阿霉 素 的抗 肿 瘤 活性 研 究
张 雪梅 ， 唐 小 海 ， 张光 祥 ， 冉 茂 盛。 ， 黄 源芳 ， 彭
（ １ ．四Ｊ ｌ ｌ Ｊ ｔ ｌ 范大学 生命科学学院 ，四川 成都 ６ １ ０ １ ０ １ ；２ ．重庆莱美药业股份有限公司 ， 重庆 ４ ０ １ ３ ３ ６ ）
论： Ｐ Ａ Ｃ能有 效 地 抑 制 细 胞 的 生 长 ， 有 良好 的抗 肿 瘤 作 用 ． Ｐ Ａ Ｃ能 有 效 地 抑 制 ／ － ／ ２ ２腹 水 的产 生 ， 对 免 疫 器 官
的影 响小于阿霉素 ， 能明显延长腹水癌小 鼠的生存期． Ｐ Ａ Ｃ的 Ｌ Ｄ Ｓ ０较 Ａ Ｄ Ｍ提 高 了 ２ ． ３ ６倍 ， 毒性反 应大大 降低 ， 有望开发成一种 高效低 毒的高分子抗癌药物． 关键 词 ： Ｐ Ａ Ｃ； Ａ Ｄ Ｍ； Ｅ Ｐ Ｒ效 应 ； 抗肿瘤 ；Ｉ － Ｉ ２ ２腹水 ； Ｌ Ｄ ５ ０
衰期 ， 大大 限制 了该 药 的 临 床 应 用 Ｊ ． 为 了改 变 Ａ Ｄ Ｍ 进入体 内后 的分 布 情况 ， 以及 减小 毒 副 作 用 ，
高 患者 的生 存 质 量 ． 腹腔注射高分子前药 ， 一 方 面
可 以减少 化疗 药物 本身 对腹 膜 的刺 激 性 ， 另 一方 面
靶 向给 １ ６年 １ １ 月 第３ ９卷 第 ６期
四川师范大学学报 （ 自然科学版 ）
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ａ ｎ Ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ （ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ）
摘要 ： 探讨果胶阿霉素的抗肿瘤活性 ， 将果胶与 阿霉素经过缩合反应生 成果胶 阿霉素轭合物 （ Ｐ Ａ Ｃ ） ； 通 过高压均质和冷冻 干燥 的方 法制备成 Ｐ Ａ Ｃ纳米混悬剂 ； 采用 Ｃ Ｃ Ｋ一８方 法考察 Ｐ Ａ Ｃ对 ８种人 源性肿瘤 细
胞株 的生长抑制作用 ； 以Ｋ Ｍ小 鼠 Ｉ － Ｉ ２ ２腹水 为模 型 ， 考察 Ｐ Ａ Ｃ对腹水 瘤 的抗 肿瘤活 性 、 对免疫 器官 的影 响 以及 ｔ ４ ２ ２腹水小 鼠生存期 的影 响； 初步考察 Ｐ Ａ Ｃ对 Ｋ Ｍ 小 鼠的急性毒 性 ， 并 与 阿霉 素作对 比． Ｐ Ａ Ｃ对 ８种 人源性肿瘤细胞株 均有 抑制 作用 ， 在 阿霉素质量 浓度为 ４ 、 ８ ｇ ／ ｍ ｌ 时， 对 各种肿 瘤细胞 的生长抑 制率达 到 ５ ０ ％以上． Ｐ Ａ Ｃ能有效地抑制 Ｈ ２ ２腹水 的生长 ， 在 阿霉 素质量分数为 ２ ． ５ 、 ５ 、 １ ０ ｍｇ ／ ｋ ｇ 时产生的腹水量分 别 为３ ． ３ ２± ０ ． ４ １ 、 ０ ． ９ ６± ０ ． １ ７ 、 ０ ｍ Ｌ ． 生存 期方面 ， 从接 种肿 瘤后 至 ４ ５ ｄ时 ， Ｐ ＡＣ １ ０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ组未出现小鼠死亡 ，
阿霉 素 （ Ａ Ｄ Ｍ）是 从放 线菌 发 酵液 中提取 的重
合 物 在肿瘤 细胞 大量 积 累 ， 在 溶 酶体 的作 用下 释 放
出有效 成分 ， 用 于定 向 治疗 肿 瘤 ， 以提 高其 治疗 效
要 的氨 基糖 苷类 抗 生 素 ， 可 抑制 Ｄ Ｎ Ａ和 Ｒ Ｎ Ａ 的 合
成， 抗瘤谱较广 ， 用于治疗血液系统癌症 、 各种实体 瘤 和 肉瘤 ． 由于 Ａ Ｄ Ｍ 是小 分子 ， 给药后 分 布 到全 身
各 部位 ， 没 有 靶 向性 ， 在 杀 灭 癌 细 胞 的 同 时也 危 害 正 常细 胞 ， 在达 到抗 癌疗 效 的 同时也 产生 严 重 的毒
副作 用 ， 特 别 是 有 明 显 的心 脏 毒 性 和 肾 毒 性 ．
果 和 降低 毒 副作 用 Ｊ ． 该 轭合 物 与传 统 的药 物相 比， 使靶 部 位 的药 物 质 量 浓 度 增 加 了数 倍 ， 有 的甚 至 达到 数十 倍 ＿ ９ ， 在 肿瘤 定 向治疗 领域 具有 很好
中图分类号 ： Ｒ ９ ７ ９ ． １ 文 献标 志 码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ １— ８ ３ ９ ５ （ ２ ０ １ ６ ） ０ ６— ０ ９ ０ ５— ０ ６
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １— ８ ３ ９ ５ ． ２ ０ １ ６ ． ０ ６ ． ０ ２ ４
的应用前 景 ．
许 多恶 性肿瘤 ， 如 胃癌 、 肝癌、 卵 巢癌 易 发 生腹 膜 转移 癌后 形成 癌性 腹水 ． 目前 常用 治疗 腹 膜 转移 癌 的治疗 方 法为手 术 加全 身化 疗 ， 但 不能 有 效地 提
此外 ， 由于 多 药 耐 药 性 以及 Ａ Ｄ Ｍ 在 体 内较 短 的半
Ｐ Ａ Ｃ ５ ｍｇ ／ ｋ ｇ 组和 ２ ． ５ ｍｇ ／ ｋ ｇ 组存活率分别 为 ７ ５ ％、 ６ ０ ％， 阿霉素组 ２ ． ５ ｍｇ ／ ｋ ｇ 存活率 ８ ０ ％， 而对 照组在 ２ ５ ｄ以内全部 死亡． Ｐ Ａ Ｃ对 Ｋ Ｍ小 鼠的 Ｌ Ｄ ５ ０为 ４ ９ ． ３ ２ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ， 而 阿霉 素对 Ｋ Ｍ 小 鼠的 Ｌ Ｄ ５ ０为 １ ４ ． ７ ０ ｍｇ ／ ｋ ｇ ． 结
由于腹膜 一血 浆屏 障 的存 在 ， 可 以防止 腹 膜对 大 分 子药 物 的吸收 ， 使腹 腔 内维持 高 质量 浓 度 的药 物 质 量浓 度 ， 外 周 血 管 则 保 持 相 对 较 低 的药 物 质 量 浓 度， 因 此 增 加 了 药 物 对 游 离 癌 细 胞 的 细 胞 毒 作
Ｎ ｏ ｖ ． ， ２ ０ １ ６ Ｖ０ １ ． ３ ９． Ｎｏ ． ６
果胶 阿霉 素 的抗 肿 瘤 活性 研 究
张 雪梅 ， 唐 小 海 ， 张光 祥 ， 冉 茂 盛。 ， 黄 源芳 ， 彭
（ １ ．四Ｊ ｌ ｌ Ｊ ｔ ｌ 范大学 生命科学学院 ，四川 成都 ６ １ ０ １ ０ １ ；２ ．重庆莱美药业股份有限公司 ， 重庆 ４ ０ １ ３ ３ ６ ）
论： Ｐ Ａ Ｃ能有 效 地 抑 制 细 胞 的 生 长 ， 有 良好 的抗 肿 瘤 作 用 ． Ｐ Ａ Ｃ能 有 效 地 抑 制 ／ － ／ ２ ２腹 水 的产 生 ， 对 免 疫 器 官
的影 响小于阿霉素 ， 能明显延长腹水癌小 鼠的生存期． Ｐ Ａ Ｃ的 Ｌ Ｄ Ｓ ０较 Ａ Ｄ Ｍ提 高 了 ２ ． ３ ６倍 ， 毒性反 应大大 降低 ， 有望开发成一种 高效低 毒的高分子抗癌药物． 关键 词 ： Ｐ Ａ Ｃ； Ａ Ｄ Ｍ； Ｅ Ｐ Ｒ效 应 ； 抗肿瘤 ；Ｉ － Ｉ ２ ２腹水 ； Ｌ Ｄ ５ ０
衰期 ， 大大 限制 了该 药 的 临 床 应 用 Ｊ ． 为 了改 变 Ａ Ｄ Ｍ 进入体 内后 的分 布 情况 ， 以及 减小 毒 副 作 用 ，
高 患者 的生 存 质 量 ． 腹腔注射高分子前药 ， 一 方 面
可 以减少 化疗 药物 本身 对腹 膜 的刺 激 性 ， 另 一方 面
靶 向给 １ ６年 １ １ 月 第３ ９卷 第 ６期
四川师范大学学报 （ 自然科学版 ）
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ａ ｎ Ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ （ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ）
摘要 ： 探讨果胶阿霉素的抗肿瘤活性 ， 将果胶与 阿霉素经过缩合反应生 成果胶 阿霉素轭合物 （ Ｐ Ａ Ｃ ） ； 通 过高压均质和冷冻 干燥 的方 法制备成 Ｐ Ａ Ｃ纳米混悬剂 ； 采用 Ｃ Ｃ Ｋ一８方 法考察 Ｐ Ａ Ｃ对 ８种人 源性肿瘤 细
胞株 的生长抑制作用 ； 以Ｋ Ｍ小 鼠 Ｉ － Ｉ ２ ２腹水 为模 型 ， 考察 Ｐ Ａ Ｃ对腹水 瘤 的抗 肿瘤活 性 、 对免疫 器官 的影 响 以及 ｔ ４ ２ ２腹水小 鼠生存期 的影 响； 初步考察 Ｐ Ａ Ｃ对 Ｋ Ｍ 小 鼠的急性毒 性 ， 并 与 阿霉 素作对 比． Ｐ Ａ Ｃ对 ８种 人源性肿瘤细胞株 均有 抑制 作用 ， 在 阿霉素质量 浓度为 ４ 、 ８ ｇ ／ ｍ ｌ 时， 对 各种肿 瘤细胞 的生长抑 制率达 到 ５ ０ ％以上． Ｐ Ａ Ｃ能有效地抑制 Ｈ ２ ２腹水 的生长 ， 在 阿霉 素质量分数为 ２ ． ５ 、 ５ 、 １ ０ ｍｇ ／ ｋ ｇ 时产生的腹水量分 别 为３ ． ３ ２± ０ ． ４ １ 、 ０ ． ９ ６± ０ ． １ ７ 、 ０ ｍ Ｌ ． 生存 期方面 ， 从接 种肿 瘤后 至 ４ ５ ｄ时 ， Ｐ ＡＣ １ ０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ组未出现小鼠死亡 ，
阿霉 素 （ Ａ Ｄ Ｍ）是 从放 线菌 发 酵液 中提取 的重
合 物 在肿瘤 细胞 大量 积 累 ， 在 溶 酶体 的作 用下 释 放
出有效 成分 ， 用 于定 向 治疗 肿 瘤 ， 以提 高其 治疗 效
要 的氨 基糖 苷类 抗 生 素 ， 可 抑制 Ｄ Ｎ Ａ和 Ｒ Ｎ Ａ 的 合
成， 抗瘤谱较广 ， 用于治疗血液系统癌症 、 各种实体 瘤 和 肉瘤 ． 由于 Ａ Ｄ Ｍ 是小 分子 ， 给药后 分 布 到全 身
各 部位 ， 没 有 靶 向性 ， 在 杀 灭 癌 细 胞 的 同 时也 危 害 正 常细 胞 ， 在达 到抗 癌疗 效 的 同时也 产生 严 重 的毒
副作 用 ， 特 别 是 有 明 显 的心 脏 毒 性 和 肾 毒 性 ．
果 和 降低 毒 副作 用 Ｊ ． 该 轭合 物 与传 统 的药 物相 比， 使靶 部 位 的药 物 质 量 浓 度 增 加 了数 倍 ， 有 的甚 至 达到 数十 倍 ＿ ９ ， 在 肿瘤 定 向治疗 领域 具有 很好
中图分类号 ： Ｒ ９ ７ ９ ． １ 文 献标 志 码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ １— ８ ３ ９ ５ （ ２ ０ １ ６ ） ０ ６— ０ ９ ０ ５— ０ ６
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １— ８ ３ ９ ５ ． ２ ０ １ ６ ． ０ ６ ． ０ ２ ４
的应用前 景 ．
许 多恶 性肿瘤 ， 如 胃癌 、 肝癌、 卵 巢癌 易 发 生腹 膜 转移 癌后 形成 癌性 腹水 ． 目前 常用 治疗 腹 膜 转移 癌 的治疗 方 法为手 术 加全 身化 疗 ， 但 不能 有 效地 提
此外 ， 由于 多 药 耐 药 性 以及 Ａ Ｄ Ｍ 在 体 内较 短 的半
Ｐ Ａ Ｃ ５ ｍｇ ／ ｋ ｇ 组和 ２ ． ５ ｍｇ ／ ｋ ｇ 组存活率分别 为 ７ ５ ％、 ６ ０ ％， 阿霉素组 ２ ． ５ ｍｇ ／ ｋ ｇ 存活率 ８ ０ ％， 而对 照组在 ２ ５ ｄ以内全部 死亡． Ｐ Ａ Ｃ对 Ｋ Ｍ小 鼠的 Ｌ Ｄ ５ ０为 ４ ９ ． ３ ２ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ， 而 阿霉 素对 Ｋ Ｍ 小 鼠的 Ｌ Ｄ ５ ０为 １ ４ ． ７ ０ ｍｇ ／ ｋ ｇ ． 结