慢性乙型肝炎治疗的进展
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和安全性，尚须深入临床验证。
慢性乙型肝炎治疗的进展
第26页
拉米夫定5年治疗结果
慢性乙型肝炎治疗的进展
第27页
拉米夫定临床试验
HBeAg血清转换率（%）
60
50
40
27% 30
16-18%
20
10
0 52周
Lai Schiff Dienstag Schalm
104周
Liaw
慢性乙型肝炎治疗的进展
47%
9.8 9.3
治疗前 治疗后
背景资料 42例慢性乙肝患者 6MU, tiw ×24月 随访12月以上
对照组治对照组疗组
对照组 对照组对照组
Hepatology, 1997,26:1621-1625
第7页
干扰素治疗慢性乙型肝炎
依据5项长久随访（5-）研究结果：
干扰素治疗完全应答者长久连续应答率：
80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患 者极少阴转
慢性乙型肝炎治疗的进展
慢性乙型肝炎治疗的进展
第1页
HBV感染流行情况
•全世界HBV 感染者: 3.5亿
•中国HBV感染者: 1.2亿
• 慢性乙型肝炎: 3 000 万
• 20%可发展为肝硬化
• 1%－5%可发展为肝癌
慢性乙型肝炎治疗的进展
第2页
慢性乙型肝炎特点
慢性乙型肝炎
HBV连续复制 肝脏病变连续存在和发展
Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629
Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660
niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422
Lok ANSFE,negtJ Maeld,19G9a6;s3t34r:o14e2n2terology 1993;1G0as5tr:o1en8t3er3ology 1993;105:1833 Lin SGM,astreotentearlol,ogyH1e9p9a7t;1o13l:o16g6y0 1999;29:976Hepatology 1999;29:971
Platelet Count Before, During, and After Therapy
Mean platelets
250 200 150 100 50
0 0
慢性乙型肝炎治疗的进展
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
180 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
9
270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
8
7
6
5
12 4
8
12
16
20
24
Study weeks
慢性乙型肝炎治疗的进展
第18页
HBeAg Loss at End of Follow-up
Treatment Group 4.5 MIU IFN a-2a 90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 µg PEG-IFN a-2a (40KD)
2 1.5
1 0.5
0 0
慢性乙型肝炎治疗的进展
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
4
8
12 16 20 24 28 32 36
Weeks
第24页
Other
1
1 (2%)
0 1
1 (2%)
0 1
2 (4%)
1 1
Total
3 (6%)
2 (4%)
2 (4%)
3 (6%)
慢性乙型肝炎治疗的进展
第22页
Dose Modifications
IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a
4.5 MIU
11
14
11
Neutrophils 2
5
11
10
ALT
2
6
3
0
Platelets
1
0
2
1
Other
5
5
3
4
慢性乙型肝炎治疗的进展
第23页
Absolute Neutrophil Count Before, During, and After Therapy
Mean neutrophils
4 3.5
3 2.5
2
4
6
8
10
12
随访时(年间份（) 年） Hepatology, 1999,29:971-975
第9页
干扰素治疗患者生存率更高
治疗组
100
累 积 生 75 存 率
(%)
P=0.018 对照组
50
0
2
4
6
8
10
12
随访时间(年（份年) ）
Hepatology, 1999,29:971-975
慢性乙型肝炎治疗的进展
4 8 12 16 20 24 28 32 36 Weeks
第25页
评议
PEG-IFN alfa-2a (40KD) 抗HBV疗效略优于
IFN alfa-2a，但尚无显著统计学差异
PEG-IFN alfa-2a (40KD)对中性粒细胞降低作
用较IFN alfa-2a显著
PEG-IFN alfa-2a (40KD)对慢性乙型肝炎疗效
第20页
End-of-Follow-up Combined Response*
Patients with response(%)
30
26%
28%
25
20
19%
15
12%
10
5 n = 51
n = 49
n = 46
n = 48
0
4.5 MIU 90 μg PEG-IFN 180 μg PEG-IFN 270 μg PEG-IFN
90 µg
180 µg
270 µg
n = 51
n = 49
n = 46
n = 48
N (%) requiring 10 (20%) 16 (33%)
modification
15 (33%)
14 (29%)
Reason for dose modification
Adverse event
2
2
1
2
Lab abnormality 5
4.2
(x ULN)
3.5
3.4
慢性乙型肝炎治疗的进展
第16页
On-Treatment Quantitative HBeAg
1400 1200
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
● 不良反应较多、较大
慢性乙型肝炎治疗的进展
第11页
PEG干扰素α特点 和对慢性乙型肝炎治疗临床研究
慢性乙型肝炎治疗的进展
第12页
PEG干扰素特征
水溶性，易快速吸收 无毒性 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期显著延长达
40 h(普通干扰素为3-4 h) 随PEG逐步降解缓释干扰素，使血清干扰素维
第10页
干扰素治疗慢性乙肝小结
持久完全应答率： 20-40% 几点共识：
● 适应证：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性慢性乙型肝炎 ● 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 ● 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎 ● 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 ● 完全应答者多数可获持久疗效 ● 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌发生
4.5 MIU
90 µg
180 µg
270 µg
n = 51
n = 49
n = 46
n = 48
Safety
2 (4%)
Adverse event 2
Abnormal lab
0
1 (2%)
0 1
1 (2%)
1 0
1 (2%)
1 0
Non-Safety 1 (2%)
Failure to return 0
in Interferon-Naïve Patients with Chronic Hepatitis B
Graham Cooksley, M.D.
AASLD Annual Meeting Dallas, November
慢性乙型肝炎治疗的进展
第14页
194 IFN-naive randomised
n = 48
Male
38 (75%)
Oriental
48 (93%)
Mean age (y) 31
34 (69%) 48 (98%)
31
35 (76%) 46 (100%)
32
36 (75%) 47 (98%)
30
Weight (kg)
67
64
63
65
Cirrhotic (%) 8%
8%
9%
10%
Baseline ALT 3.2
持恒定有效浓度达168 h，可每七天注射1次 降低抗原性，降低干扰素抗体产生
慢性乙型肝炎治疗的进展
第13页
A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of
Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a
慢性乙型肝炎治疗的进展
第3页
慢性乙型肝炎抗HBV治疗
一.干扰素α
二.核苷类似物
三.免疫调整剂 (一) 非特异性免疫调整剂
胸腺肽、胸腺素α1 、 左旋咪唑、中药等。
(二) HBV特异性免疫调整 剂
Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗
慢性乙型肝炎治疗的进展
第4页
干扰素α对慢性乙型肝炎 治疗进展
50%
40%
156周
Leung
208周
Chang
260周
Guan
第28页
Study Design
EOT 24 weeks
4.5 MIU IFN a-2a tiw 90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw 180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw 270 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw
24 week follow-up
Median HBeAg reduction
1000
800
600
400
200
0 12 4
8
12
16
20
24
Study Weeks
慢性乙型肝炎治疗的进展
第17页
Mean Log10 Reduction in HBV DNA
Log10 HBV DNA (copies/ml)
10
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
N
%
4.5 MIU IFN a-2a
13 / 51 25%
90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 18 / 49 37%
180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 15 / 46 33%
270 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 13 / 48 27%
慢性乙型肝炎治疗的进展
慢性乙型肝炎治疗的进展
第5页
干扰素α疗效
干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束(即时) 应答率为40%－60%,持久应答率为20%－ 40%
慢性乙型肝炎治疗的进展
第6页
干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 Knodell指数下降
12
10.3 108Biblioteka 65.34
2
0
干扰素
*治疗组治疗前后对比P=0.01
慢性乙型肝炎治疗的进展
0
6
慢性乙型肝炎治疗的进展
12
18
24
Study weeks
EOF 48 weeks
48
第15页
Demographics
IFN a-2a 4.5 MIU n = 51
PEG-IFN a -2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a
90 µg
180 µg
270 µg
n = 49
n = 46
Patients with HBeAg loss
N
%
13 / 51 25%
18 / 49 37%
16 / 46 35%
14 / 48 29%
慢性乙型肝炎治疗的进展
第19页
HBeAg Seroconversion at End of Follow-up
Treatment Group
Patients with HBeAg seroconversion
Hepatology 1997;26:1338
Hepatology 1997;26:1621
Hepatology 1999;30:257
慢性乙型肝炎治疗的进展
第8页
干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低
50
H C C 累 积 25 发 病 率
(%)
0
慢性乙型肝炎治疗的进展
P=0.013
对照组 治疗组
IFN a-2a
a-2a (40KD) a-2a (40KD)
a-2a (40KD)
*HBeAg loss, HBV DNA < 500,000 copies/ml, ALT normalization
慢性乙型肝炎治疗的进展
第21页
Withdrawals
Reason for withdrawal
IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a
慢性乙型肝炎治疗的进展
第26页
拉米夫定5年治疗结果
慢性乙型肝炎治疗的进展
第27页
拉米夫定临床试验
HBeAg血清转换率（%）
60
50
40
27% 30
16-18%
20
10
0 52周
Lai Schiff Dienstag Schalm
104周
Liaw
慢性乙型肝炎治疗的进展
47%
9.8 9.3
治疗前 治疗后
背景资料 42例慢性乙肝患者 6MU, tiw ×24月 随访12月以上
对照组治对照组疗组
对照组 对照组对照组
Hepatology, 1997,26:1621-1625
第7页
干扰素治疗慢性乙型肝炎
依据5项长久随访（5-）研究结果：
干扰素治疗完全应答者长久连续应答率：
80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患 者极少阴转
慢性乙型肝炎治疗的进展
慢性乙型肝炎治疗的进展
第1页
HBV感染流行情况
•全世界HBV 感染者: 3.5亿
•中国HBV感染者: 1.2亿
• 慢性乙型肝炎: 3 000 万
• 20%可发展为肝硬化
• 1%－5%可发展为肝癌
慢性乙型肝炎治疗的进展
第2页
慢性乙型肝炎特点
慢性乙型肝炎
HBV连续复制 肝脏病变连续存在和发展
Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629
Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660
niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422
Lok ANSFE,negtJ Maeld,19G9a6;s3t34r:o14e2n2terology 1993;1G0as5tr:o1en8t3er3ology 1993;105:1833 Lin SGM,astreotentearlol,ogyH1e9p9a7t;1o13l:o16g6y0 1999;29:976Hepatology 1999;29:971
Platelet Count Before, During, and After Therapy
Mean platelets
250 200 150 100 50
0 0
慢性乙型肝炎治疗的进展
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
180 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
9
270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
8
7
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5
12 4
8
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16
20
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Study weeks
慢性乙型肝炎治疗的进展
第18页
HBeAg Loss at End of Follow-up
Treatment Group 4.5 MIU IFN a-2a 90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 µg PEG-IFN a-2a (40KD)
2 1.5
1 0.5
0 0
慢性乙型肝炎治疗的进展
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
4
8
12 16 20 24 28 32 36
Weeks
第24页
Other
1
1 (2%)
0 1
1 (2%)
0 1
2 (4%)
1 1
Total
3 (6%)
2 (4%)
2 (4%)
3 (6%)
慢性乙型肝炎治疗的进展
第22页
Dose Modifications
IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a
4.5 MIU
11
14
11
Neutrophils 2
5
11
10
ALT
2
6
3
0
Platelets
1
0
2
1
Other
5
5
3
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慢性乙型肝炎治疗的进展
第23页
Absolute Neutrophil Count Before, During, and After Therapy
Mean neutrophils
4 3.5
3 2.5
2
4
6
8
10
12
随访时(年间份（) 年） Hepatology, 1999,29:971-975
第9页
干扰素治疗患者生存率更高
治疗组
100
累 积 生 75 存 率
(%)
P=0.018 对照组
50
0
2
4
6
8
10
12
随访时间(年（份年) ）
Hepatology, 1999,29:971-975
慢性乙型肝炎治疗的进展
4 8 12 16 20 24 28 32 36 Weeks
第25页
评议
PEG-IFN alfa-2a (40KD) 抗HBV疗效略优于
IFN alfa-2a，但尚无显著统计学差异
PEG-IFN alfa-2a (40KD)对中性粒细胞降低作
用较IFN alfa-2a显著
PEG-IFN alfa-2a (40KD)对慢性乙型肝炎疗效
第20页
End-of-Follow-up Combined Response*
Patients with response(%)
30
26%
28%
25
20
19%
15
12%
10
5 n = 51
n = 49
n = 46
n = 48
0
4.5 MIU 90 μg PEG-IFN 180 μg PEG-IFN 270 μg PEG-IFN
90 µg
180 µg
270 µg
n = 51
n = 49
n = 46
n = 48
N (%) requiring 10 (20%) 16 (33%)
modification
15 (33%)
14 (29%)
Reason for dose modification
Adverse event
2
2
1
2
Lab abnormality 5
4.2
(x ULN)
3.5
3.4
慢性乙型肝炎治疗的进展
第16页
On-Treatment Quantitative HBeAg
1400 1200
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 180 μg PEG-IFN a-2a (40KD) 270 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
● 不良反应较多、较大
慢性乙型肝炎治疗的进展
第11页
PEG干扰素α特点 和对慢性乙型肝炎治疗临床研究
慢性乙型肝炎治疗的进展
第12页
PEG干扰素特征
水溶性，易快速吸收 无毒性 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期显著延长达
40 h(普通干扰素为3-4 h) 随PEG逐步降解缓释干扰素，使血清干扰素维
第10页
干扰素治疗慢性乙肝小结
持久完全应答率： 20-40% 几点共识：
● 适应证：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性慢性乙型肝炎 ● 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 ● 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎 ● 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 ● 完全应答者多数可获持久疗效 ● 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌发生
4.5 MIU
90 µg
180 µg
270 µg
n = 51
n = 49
n = 46
n = 48
Safety
2 (4%)
Adverse event 2
Abnormal lab
0
1 (2%)
0 1
1 (2%)
1 0
1 (2%)
1 0
Non-Safety 1 (2%)
Failure to return 0
in Interferon-Naïve Patients with Chronic Hepatitis B
Graham Cooksley, M.D.
AASLD Annual Meeting Dallas, November
慢性乙型肝炎治疗的进展
第14页
194 IFN-naive randomised
n = 48
Male
38 (75%)
Oriental
48 (93%)
Mean age (y) 31
34 (69%) 48 (98%)
31
35 (76%) 46 (100%)
32
36 (75%) 47 (98%)
30
Weight (kg)
67
64
63
65
Cirrhotic (%) 8%
8%
9%
10%
Baseline ALT 3.2
持恒定有效浓度达168 h，可每七天注射1次 降低抗原性，降低干扰素抗体产生
慢性乙型肝炎治疗的进展
第13页
A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of
Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a
慢性乙型肝炎治疗的进展
第3页
慢性乙型肝炎抗HBV治疗
一.干扰素α
二.核苷类似物
三.免疫调整剂 (一) 非特异性免疫调整剂
胸腺肽、胸腺素α1 、 左旋咪唑、中药等。
(二) HBV特异性免疫调整 剂
Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗
慢性乙型肝炎治疗的进展
第4页
干扰素α对慢性乙型肝炎 治疗进展
50%
40%
156周
Leung
208周
Chang
260周
Guan
第28页
Study Design
EOT 24 weeks
4.5 MIU IFN a-2a tiw 90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw 180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw 270 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw
24 week follow-up
Median HBeAg reduction
1000
800
600
400
200
0 12 4
8
12
16
20
24
Study Weeks
慢性乙型肝炎治疗的进展
第17页
Mean Log10 Reduction in HBV DNA
Log10 HBV DNA (copies/ml)
10
4.5 MIU IFN a-2a 90 μg PEG-IFN a-2a (40KD)
N
%
4.5 MIU IFN a-2a
13 / 51 25%
90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 18 / 49 37%
180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 15 / 46 33%
270 µg PEG-IFN a-2a (40KD) 13 / 48 27%
慢性乙型肝炎治疗的进展
慢性乙型肝炎治疗的进展
第5页
干扰素α疗效
干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束(即时) 应答率为40%－60%,持久应答率为20%－ 40%
慢性乙型肝炎治疗的进展
第6页
干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 Knodell指数下降
12
10.3 108Biblioteka 65.34
2
0
干扰素
*治疗组治疗前后对比P=0.01
慢性乙型肝炎治疗的进展
0
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慢性乙型肝炎治疗的进展
12
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Study weeks
EOF 48 weeks
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Demographics
IFN a-2a 4.5 MIU n = 51
PEG-IFN a -2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a
90 µg
180 µg
270 µg
n = 49
n = 46
Patients with HBeAg loss
N
%
13 / 51 25%
18 / 49 37%
16 / 46 35%
14 / 48 29%
慢性乙型肝炎治疗的进展
第19页
HBeAg Seroconversion at End of Follow-up
Treatment Group
Patients with HBeAg seroconversion
Hepatology 1997;26:1338
Hepatology 1997;26:1621
Hepatology 1999;30:257
慢性乙型肝炎治疗的进展
第8页
干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低
50
H C C 累 积 25 发 病 率
(%)
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慢性乙型肝炎治疗的进展
P=0.013
对照组 治疗组
IFN a-2a
a-2a (40KD) a-2a (40KD)
a-2a (40KD)
*HBeAg loss, HBV DNA < 500,000 copies/ml, ALT normalization
慢性乙型肝炎治疗的进展
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Withdrawals
Reason for withdrawal
IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a PEG-IFN a-2a