达格列净联合利拉鲁肽治疗难治性2型糖尿病的效果

中国实用医刊2020 年11 月第47 卷第22 期Chinese Journal of Practical Medicine，Nov. 2020，Vol. 47,No. 22• 109•
达格列净联合利拉鲁肽治疗难治性2型糖尿病的效果
沈莺张娜李爽
河南省安阳市中医院糖尿病科455000
通信作者：沈鸾，Email:fanliying5200@
【摘要】目的观察达格列净联合利拉鲁肽治疗难治性2型糖尿病的临床效果。

方法抽取2017年1月至
2019年12月安阳市中医院确诊并接受治疗的62例难治性2型糖尿病患者作为研究对象，采用随机数表法分为对
照组与观察组，每组31例。

全部患者均接受常规治疗，对照组在常规治疗基础上采用利拉鲁肽治疗，观察组采用
达格列净联合利拉鲁肽治疗，持续治疗12周后观察治疗效果。

分别于治疗前、治疗12周后，评估两组胰岛功能如
胰岛素抵抗指数（H0MA-IR)、空腹C肽（F C P)、餐后2 h C肽（PC P)，测定两组血糖控制情况如糖化血红蛋白
(H b A lc)、空腹血糖（FP G)、餐后2 h血糖（2hP G);治疗期间记录两组不良反应（恶心、腹泻、便秘、腹痛、低血糖、肾
损伤）发生情况。

结果治疗12周后，观察组HOMA-IR、F C P、P C P水平均低于对照组，差异有统计学意义（/^<
0. 05);观察组H b A lc、F P G、2h P G水平均低于对照组，差异有统计学意义（P <0. 05);两组各项不良反应（恶心、腹
泻、便秘、腹痛、低血糖、肾损伤）发生率比较，差异未见统计学意义（P>〇. 05)。

结论难治性2型糖尿病患者经达
格列净联合利拉鲁肽治疗后，临床获益较好，患者胰岛功能改善、血糖水平得到有效控制，且不会增加不良反应，安
全性好，值得推广应用。

【关键词】难治性2型糖尿病；达格列净;利拉鲁肽
D01：10.3760/cm a.j.c n l15689 - 20200819 -04027
Clinical effect of daglitazone combined with liraglutide in the treatment of refractory type 2
diabetes
Shen Y ing, Zhang N a, Li Shuang
Department o f Diabetes, Anyang Hospital o f Traditional Chinese Medicine, Anyang 455000, China
Corresponding author：Shen Ying, E m a il：fanliying5200@ sina. com
【Abstract】Objective To observe the clinical effect of dagglijing combined with liraglutide in
the treatment of refractory type2 diabetes mellitus.Methods A total of62 patients with refractory type
2 diabetes who were diagnosed and treated Anyang Hsopital of Traditional Chinese Meditine from January
2017 to December2019 were selected as the research object.They were divided into the control group
and observation group with random number table method,with31 cases in each group.All patients
received conventional treatment.The control group was treated with liraglutide on the basis of conventional treatment.The observation group was treated with dapagliflozin combined with liraglutide.
The treatm ent effect was observed after12 weeks of continuous treatment.Before treatment and after12
weeks of treatment,the islet function such as insulin resistance index (HOMA-IR)，fasting C-peptide
(FCP) ,postprandial2 hours C-peptide(PCP)of the two groups,and determined the blood glucose
control such as glycated hemoglobin (HbAlc),fasting blood glucose (FPG),postprandial2 hours blood
glucose (2hPG)of the tw o groups；during the treatment,the occurrence of adverse reactions such as
nausea,diarrhea,constipation,abdominal pain,hypoglycemia,kidney damage)in the tw o groups was recorded.Results After12 weeks of treatment,the levels of HOM A-IR,FCP,and PCP in the observation group were lower than those in the control group,(P< 0. 05 ) ；the levels of HbAlc,FPG,
and2hPG in the observation group were lower than those in the control group P< 0. 05 ；the incidence of
adverse reactions such as nausea,diarrhea,constipation,abdominal pain,hypoglycemia,kidney injury
between the tw o groups were compared,the differences were not statistically significant(P> 0. 05 ).
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Conclusions Patients with refractory type2 diabetes who have been treated with dapagliflozin combined
with liraglutide have better clinical benefits.The patients have improved islet function and blood glucose
levels are effectively controlled without increasing adverse reactions.It has good security and is w orthy of popularization and application.
【Keywords】Refractory type2 diabetes;Dapagliflozin；Liraglutide
DOI ： 10. 3760/cm a. j. cn l 15689 - 20200819 - 04027
2型糖尿病通常采用药物治疗，胰岛素为主要治 疗药物，但部分患者存在胰岛素严重抵抗，胰岛功能进 行性损伤，采用多种用药方案进行降糖治疗后，血糖水 平仍难以控制[1]。

且长期血糖水平失控可对胰岛功 能造成进一步损害，加重血糖调节紊乱程度，形成恶性 循环，患者糖尿病相关并发症发生率高[2]。

对此类患 者，临床称之为难治性2型糖尿病患者，需要给予患者 更为有效的降血糖药物。

利拉鲁肽是治疗难治性2型 糖尿病的常用药物，适用于单用磺脲类或二甲双胍等 药物最大可耐受剂量治疗后，血糖仍控制不佳的患 者[3]。

达格列净是新型口服降糖药物，具有较好耐受 性和安全性，与利拉鲁肽作用机制不同，主要通过减少 肾脏葡萄糖吸收，改善患者血糖水平[4]。

考虑到2型 糖尿病患者病情顽固，采用单一药物治疗仍难以控制 血糖水平,本研究采用达格列净联合利拉鲁肽治疗难 治性2型糖尿病，以探讨患者的临床效果。

1资料与方法
1.1 一般资料:抽取2017年1月至2〇19年I2月于安 阳市中医院确诊并接受治疗的62例难治性2型糖尿病 患者作为研究对象，采用随机数表法分为对照组(31例）和观察组(31例）。

对照组男19例，女12例;体 质指数（BMI)[5]17. 1 ~20.4(18_62 ±0_57)1<^1112;年龄 54~68(61.41±4.75)岁；糖尿病病程2~8(5.21±
2.25)年。

观察组男17例，女14例；B M I 17.2 ~ 20. 8 (18.58±0.61)148/1112;年龄53~69(61.85 ±4_91)岁；糖 尿病病程3 ~ 9 (5.72 ± 2.31)年0两组一般资料比较，差 异未见统计学意义（<P> 〇.〇5)<>患者及家属签署知情 同意书，本研究符合《赫尔辛基宣言》。

1.2人选标准:所有患者均符合《中国2型糖尿病防 治指南(2013版）》诊断标准[6]，4周内检测可见血糖持续升高，空腹血糖（FPG) >10 m m ol/L、餐后2 h血 糖(2hPG) >14 m m〇l/L,8周内连续检测两次糖化血 红蛋白（HbAlc) >9%，已联用2种口服降糖药物联合 胰岛素治疗，血糖水平控制不佳，已联用2种以上口服 降糖药物，调整频率在3次/4周或以上,剂量均为中、大剂量，血糖水平控制不佳,已联用3种口服降糖药物 治疗，血糖水平控制不佳。

排除标准:合并糖尿病肾病 的患者，合并糖尿病酮症酸中毒的患者,合并继发性糖尿病的患者，人组前一个月接受过降糖药物治疗的患 者,对本研究药物有过敏反应的患者。

1.3治疗方法
1.3.1常规治疗:全部患者均接受常规治疗，给予甘 精胰岛素注射液（甘李药业股份有限公司，生产批号 20161225、20180420,规格：300单位/支）睡前皮下注 射，初始剂量为0.2 U/(kg •d),l次/d，每隔3 d检查 患者血糖水平，以FPG6. 5 m m oI/L为目标值，根据 FPG超标情况增加甘精胰岛素用量，患者FPG水平每 超过目标值1.0 m m ol/L，则增加甘精胰岛素用量1U，患者FPG水平不宜低于4.0 m m ol/L。

给予盐酸二甲 双狐片（辽宁修和药业，生产批号20161105、20180121，规格：0.25 g/片）口服，初始剂量为0. 5 g/次,2次/d,随餐服用，每周增加用量0.5 g，逐渐 增加至
2.0 g/d，2次/d。

1.3. 2对照组:在常规治疗基础上，给予利拉鲁肽注 射液（丹麦诺和诺德公司，批准文号S2*******，规格 18 m g/支)早餐前皮下注射，初始剂量为0.6 m g/次，1次/d,7 d后增加用量至1.2 m g/次，1次/d,14 d后 增加用量至1.8 m g/次，1次/d，最大用量不得超过1.8 m g/次，1次/d。

连续治疗12周。

1.3. 3观察组:在常规治疗及对照组基础上，给予达 格列净片（国药准字H20170119,规格10 m g/片）早餐 前口服，10 m g/次,1次/d。

连续治疗12周。

1.4评价指标:分别于治疗前、治疗12周后，对比两
组治疗情况:①胰岛功能:抽取患者空腹静脉血、餐后 2 h静脉血各3 ml,以3 000 r/min的速度离心10 min,取血清，使用贝克曼库尔特公司A U系列全自动生化 分析仪检测患者空腹C肽（FCP)、餐后2 hC肽（PCP)水平，检测方法为酶免疫磁分离法。

采用放射免疫法 检测空腹胰岛素（INS),计算胰岛素抵抗指数（H0MA-IR) ,H0MA-IR二FPG x INS/22. 5。

血糖水平：抽取患 者空腹静脉血、餐后2 h静脉血各3 ml,以3 000 r/min 的速度离心1〇 min,取血清，使用贝克曼库尔特公司 AU系列全自动生化分析仪检测患者HbAlc、FPG及 2hPG水平。

检测方法选用酶联免疫吸附试验。

不良 反应:治疗期间记录两组不良反应（恶心、腹泻、便秘、腹痛、低血糖、肾损伤等）发生情况。

其中恶心、腹泻、
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便秘、腹痛通过患者主诉症状评估;低血糖:采用血糖 仪评估，发作时FPG<3. 9 mm ol/L,供糖后低血糖症状 迅速缓解。

肾损伤：血清肌酐水平升高，超过基线的1.5 倍，尿量 <0.5 ml/(kg •h),持续时间 >6 h。

1•5统计学方法:采用SPSS24.0统计学软件处理数据，符合正态分布且方差齐的定量资料U采用《检验，定性资料(％)采用x2检验，户<〇•〇5为差异有统计学意义。

2结果
2.1 胰岛功能比较：治疗前，两组HOMA-IR、FCP、PCP水平比较,差异未见统计学意义（P> 0.05);治疗 12周后，两组HOMA-IR、FCP、PCP水平均较治疗前降 低，且观察组均低于对照组，差异有统计学意义（Z5< 〇.〇5)。

见表 1。

2 _2血糖水平比较治疗前，两组HbAl c、FPG、2hPG水平 比较,差异未见统计学意义(P>〇.〇5);治疗U周后，两组H b A lc、F P G、2h P G水平均较治疗前降低，且观察组均 低于对照组，差异有统计学意义(尸<〇•〇5)。

见表2。

2.3不良反应比较:两组各项不良反应（恶心、腹泻、便秘、腹痛、低血糖、肾损伤）发生率比较，差异未见统 计学意义(P >〇.〇5)。

见表3。

3讨论
甘精胰岛素、二甲双胍等药物是治疗2型糖尿病 的常用药物。

甘精胰岛素可模拟生理性基础胰岛素的 分泌，增加患者体内胰岛素水平，发挥促进糖原、脂肪、蛋白质合成的功能，对改善患者血糖水平有一定疗效[7]。

二甲双胍作为2型糖尿病一线治疗药物，可减 少肝脏内葡萄糖生成，增加肌肉对葡萄糖的摄取和利 用，抑制肠道内葡萄糖吸收，从而改善胰岛素敏感性，发挥降血糖功效[8]。

但2型糖尿病发病机制较为复 杂，与胰岛功能及胰岛素抵抗密切相关，目前临床采用
表1对照组与观察组2型糖尿病患者胰岛功能比较U±S)
时间组别例数H0MA-IR FCP(pmoL/L)PCP(pmol/L)治疗前对照组31 2.49 ±0.28713.25 ±68.312114.48 ±375.85观察组31 2.45 ±0.21710.64 ±70.582106.21 ±385.69
«值0.6360. 1480.086
p值0.5270.8830.932
治疗12周后对照组31 1.99 ±0.23a684.32 ±65.46a1524.75 ±262.91a 观察组31 1.42 ±0. 15a652.20 ±56.32a1383.61 ±258.68a
z值11.558 2.071 2. 131
p值<0.0010.0430.037
注:与同组治疗前比较,Y< 〇. 05 ;H0MA-IR为胰岛素抵抗指数,FCP为空腹C肽,PCP为餐后2 h C肽
表2对照组与观察组2型糖尿病患者血糖水平比较U±s)
时间组別例数HbAlc(%)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)治疗前对照组319.92±1.0510.72 ±1.1615.69 ±1.72观察组319.84 ±1.0810.78 ±1. 1415.74±1.89
/值0.2960.2050. 109
p值0.7690.8380.914
治疗12周后对照组317.82 ±0.83a7.91 ±0.88a14.05 ±1.68a 观察组31 6.75 ±0.89a 6.52 ±0.71a12.15±1.34a
f值 4.895 6.845 4.923
p值0.0010.0010.001
注:与同组同指标治疗前比较,°尸<〇•05;H b A lc为糖化血红蛋白，FPG为空腹血糖，2hPG为餐后2 h血糖
表3对照组与观察组2型糖尿病患者不良反应比较[例（％)]
组别例数恶心腹泻便秘腹痛低血糖肾损伤对照组312(6.45)0(0.00)1(3.23)0(0.00)0(0.00)1(3.23)观察组314(12.90)1(3.23)1(3.23)1(3.23)1(3.23)0(0.00)
• 112 .屮W实丨丨W2020 年 11 乃第47 卷第22 期Chinese Journal of Practical Medicine.Nov. 2020. Vol. 47. No. 22
的胰岛素、二甲双狐等降糖药物，仅可在一定程度上改 善胰岛素抵抗状况，但难以促进胰岛功能改善[9]。

而 2型糖尿病病程较长，随病程迁延，患者胰岛功能可出 现持续损伤，导致降血糖药物难以发挥理想疗效[1<>]。

难治性2型糖尿病与长期的胰岛功能损伤密切相 关，患者发病后，胰岛细胞功能处于高负荷状态["]。

病情严重者，可出现胰岛细胞功能衰竭，导致胰岛素合 成、分泌功能大幅降低，所产生的胰岛素难以满足机体 正常需求[12]。

针对此情况，采用常规降血糖药物难以 发挥理想疗效，应选取更为有效的降血糖药物。

本研 究选取达格列净联合利拉鲁肽治疗难治性2型糖尿 病,研究结果显示，治疗12周后，观察组H0M A-IR、FCP、PCP水平均低于对照组，提示格列净联合利拉鲁 肽可改善难治性2型糖尿病患者的胰岛功能。

主要原 因在于,利拉鲁肽是人胰高糖素样肽-1类似药，可结 合并激活人胰高糖素样肽-1受体，提高胰岛细胞释放 胰岛素的功能[13]。

此外，利拉鲁肽还可抑制胰岛细胞 释放胰高血糖素，减少肝糖原输出，从而减轻胰岛负 担，延缓胰岛功能损伤[14]。

而达格列净是新型非胰岛 素依赖降血糖药物,具有快速降血糖作用，可使患者血 糖水平稳定在可控范围范围内，减轻胰岛负担，继而改 善患者胰岛功能[15]。

此外，本研究还观察了两组患者 血糖控制效果，结果显示观察组HbAlc、FPG、2hPG水 平均低于对照组，提示达格列净联合利拉鲁肽可改善 难治性2型糖尿病患者的血糖水平，这可能与联合用 药对患者胰岛功能的改善效果有关，胰岛功能的改善 能够促进患者胰岛素分泌，有助于在一定程度上降低 机体血糖水平。

但需要注意的是，利拉鲁肽的降血糖 机制仍依赖于胰岛素,受胰岛素敏感性影响，故单独使 用利拉鲁肽仍难以有效控制难治性2型糖尿病患者的 血糖水平[16]。

而达格列净的降血糖机制不依赖于胰 岛素，主要依赖于血浆中的葡萄糖及肾小球滤过率，通 过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白-2,阻断葡萄糖再吸收，促使葡萄糖经尿排泄，发挥降血糖效果[n]。

将二者联 合使用可弥补利拉鲁肽的不足之处。

本研究中两组各项不良反应发生率比较差异未见 统计学意义，提示达格列净与利拉鲁肽联合用药方案 具有较好安全性。

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(收稿日期:2020 - 08 -19)
(本文编辑:刘小敏）。