10，抗病毒药物

HO
OH
HO
HO
HO
OH
HO
OH
尿嘧啶核苷
胸腺嘧啶核苷
胞嘧啶核苷
腺苷
鸟嘌啉核苷
1、嘧啶类
碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其 结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962 年以外用滴眼剂治疗HSV，继而合成许多类似物:
O HN O HO O N R R=CH3 I CF3 C2H5 CH3 CHCH3 HO CH=CHBr 溴 夫定 (5) 胸 腺嘧 啶 核苷 碘 苷 (1) 曲 氟尿 苷 (2) 依 度 尿 苷 (3) 依 培 夫定(4)
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶 （TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒DNA 的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药 物，毒性低。 1981年上市，在60多个国家销售，有6种制剂，是销 售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病 毒谱窄。 为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦 （21） 、缬更昔洛韦（22）和泛昔洛韦（23）
NH2 N N O O O
N
HN
N
N
HN H2N N
N N O OH
H 2N
HN N
N N
N O HO OH
H2N
N O
RO
HO
HO
HO OH
16 R=H H H O 17 R= P(OH)2
18
19
20
腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现 核糖的2和3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦 （18）更昔洛韦（19）和喷昔洛韦（20）。 阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强 300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。
HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白 质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、 核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。 从HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、 整合和装配等3个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋 白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作 为药物对HIV的作用靶点。
Cl ICH2CH2CH(CH2OCOCH3)2 Cl N N N H K2CO3 H2N N N N N CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2
+
H2N
N
Pd/C , H2 H2N
N N
N N CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2
23
（二）非核苷类
核苷类药物通过与天然底物竞争性地与病毒的酶结合， 抑制病毒的复制而发挥作用，长期使用易产生耐药性。非 核苷类药物已上市的有酞丁胺 （24），膦甲酸钠（25）和 咪喹莫特（26）等
H3C O N HO HO O N N NH H3C CH3 Et3N N O O PhCH2OCO O N H O O NH N NH2 N H2, Pd/C MeOH/HCl H2N O H3C CH3 HO N O O N NH . HCl NH2 O H3C PhCH2OCO N H CH3 O CH3 O O O N N N NH NH2
F
拉米夫定（30）双脱氧硫代胞苷化合物，有D和L两种异
NH2 N O HO S O 31 N
恩曲他滨（31）是拉米夫定的5位氟代的类似物，是HIV和 HBV的逆转录酶高效选择性抑制剂，优于拉米夫定。
病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的
靶点。
根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高 通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰， 毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根 据其适应症，可分为： 一、抗疱疹病毒药物 二、抗免疫缺陷病毒药物 三、抗肝炎病毒药物 四、抗呼吸道病毒感染药物。
殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠
炎和脑炎等。
抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类
（一）核苷类
核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。
O HN HO O O N HO HN O O N HO O CH 3 N O O N HO O OH N N NH 2 NH 2 N N HN H 2N N HO O O N N
作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制DNA聚合 酶，阻碍病毒DNA的合成。
阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）
和依巴他滨（8）先后上市 作用，但选择性较差 。
NH 2 N O HO O HO N HO O O N N HO O O NH N N HO
，对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制
的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物
应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无 明显伤害。
早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病 毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如 碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。 随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的 发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解
伐昔洛韦（21）
阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，水溶性是阿昔洛韦的60倍，口服吸 收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的3倍。
O HN H2N N N N O DCC N N N O NHOCOCH2Ph
+
(CH3)2CHCHCOOH NHOCOCH2Ph
HN H2N
CH2OCH2CH2OH
CH2OCH2CH2O CCHCH(CH3)2
25
H 3C CH 3 N N N
NH 2
咪喹莫特(26) 是一种具有免疫调节作用的抗病毒剂， 体外试验无直接抑制病毒复制的活性，进入体内通过 诱生干扰素和多种细胞因子如白介素和肿瘤坏死因子 而起抗病毒作用。
26
二、抗人免疫缺陷病毒药
HIV 是一种可侵袭全身免疫系统，导致 AIDS 的病 毒，属 RNA 逆转录病毒。自 1970 年末在非洲发现首例 AIDS病例以来，随后延蔓至北美、欧洲，肆虐全球， 严重威胁人类的健康和生存。联合国报道，目前世界 上每天有6000 人感染 HIV，我国卫生部 2003 年公布中 国HIV感染者84万，患者8万，已死亡近20万人。我国 HIV病毒感染正以 30-40%的速度递增，AIDS 已列为中 国重点控制的重大疾病之一。
随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速 ，药 物研究主要分为五个方面：
（一）核苷类逆转录酶抑制剂
（二）非核苷类逆转录酶抑制剂
（三）蛋白酶抑制剂 （四）整合酶抑制剂 （五）融合酶抑制剂
（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）
逆转录酶（RT）是HIV复制过程中的一个重要酶， 而人类细胞中无此酶.NRTI的结构与核苷类似，为双脱 氧核苷衍生物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸衍 生物，才能发挥抑制HIV RT作用。均为HIV RT 底物的 竞争性抑制剂，抑制RT活性，阻碍病毒DNA合成。
一、抗疱疹病毒药物 (Anti-herpes Virus Agents)
人类疱疹病毒，属 DNA 病毒，主要有单纯疱疹病 毒 1 型和 2 型（ HSV-1 、 HSV-2 ）、水痘 - 带状疱疹病毒 （ VZV ）、爱泼司坦 - 巴尔病毒（ EBV ）、巨细胞病毒 （CMV）和人疱疹病毒6型（HHV-6）等。 疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生
28
NH2 N O HO O N
扎西他滨（29）为2’,3’-双脱氧胞苷,1992年上市,作用
机制同齐多夫定,在5位引入氟能保留其活性，引入其它卤 素或甲基则失去活性
29
N O HO S 30 O
NH2
N

构体，都具有抗HIV作用，抗病毒活性L型比D型强，细胞 毒性小，作用持久且能提高机体免疫力，还具有抗乙肝病 毒作用。
核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性，改变氧位置得 异核苷15，稳定性好，对HSV活性高。
O O Br HN O N O O
13 14
O HN O N O O OH X
HN O
X= Cl, Br, I
Br N
HO
O
OH
OH
15
2、嘌呤类
阿糖腺苷（16）从链霉菌的培养液中提取，对HSV和VZV等有明显活 性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷(17)在水 中溶解度大，可供静脉或肌肉注射
+
NH2
PhCH2OCO
O N PrNH2 H3C PhCH2OCO N H O CH3 HO N O O
22
泛昔洛韦（23）
喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速 转化为喷昔洛韦，在TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进 而抑制病毒DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高5倍 。
O C C O
CH3
S
NCHCCH=NNHCNH2
NNHCNH2
S
47 酞丁胺是我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药，外用，
其作用机制：阻断病毒 mRNA 译制蛋白质，有抑制 HSV-1 和 HSV-2的致细胞病变、病毒空斑形成和病毒繁殖的作用。
NaO O P COONa NaO
膦甲酸钠（ 25） 是焦磷酸盐的类似物，1924年合成， 1978年发现有抗病毒作用。 作用机制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉 及TK，故对阿昔洛韦等耐药株有效。
O Pd/C HN H2N N N N CH2OCH2CH2O O NH2 C CH CH(CH3)2
21
缬更昔洛韦（22）
更昔洛韦的前药，为病毒DNA聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑制剂 及DNA链终止剂，可减少更昔洛韦的毒性，口服生物利用度达到60.9%，比更 昔洛韦大10倍，主要用于巨细胞的感染。
NH 2 I HN O O N O Br
HO
HO
HO 7 8
HO 9
OH
6
尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很强的抑制疱症病毒作 用，细胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用5－ 氟尿嘧啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。
核糖的改造
尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的 2’ 位以氟或甲烯基取代的类似
早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、 和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世 界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。 但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行； 而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对 人有致病性的病毒达1200多种
近年来发病率最高、危害性最大的是：
人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（ AIDS）
和乙型肝炎病毒（ HBV ）引起的乙型病毒性肝炎。 2002 年在我国发现首例严重急性呼吸道综合 征（SARS），波及全球32个国家和地区，感染病 例8422人，死亡916人。 SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的 SARS给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流
感也给人们带来了威胁
目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药 物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用 仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵 袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临 床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主
抗HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分
HO
O NH2 CH3 N O N N N N NH2 N N
O
B
B=
HN O
X
O HN O HO O N CH3
Y
胸腺嘧啶
胞嘧啶
腺嘌呤
N3 27
O HN O HO O N CH3
齐多夫定（27）是第一个上市的AIDS治疗药， 以N3替代胸腺嘧啶核苷的3’ 位羟基有强的抗HIV活 性，以3’－F或3’－NH2取代仍有强活性，但毒性大， 2’,3’位同时引入F和N3基团或都引入F原子，抗HIV活 性也丧失。 司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脱水产物， 对酸稳定，口服吸收好，作用机制同齐多夫定，已 上市。
物如10，11，12对多种DNA病毒有强效 但细胞毒性大。
NH 2 HN O HO O F OH
10
O X HN X N O HO HN O O
NH 2 X N
N HO
O
X= H, F, Cl, Br, I,CH3 C2H5, CH=CH2 CH=CHBr
OH
11
CH 2
OH CH 2
12
将3’-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。
第10章 抗病毒药物 (Antiviral Agents)

是一种非细胞型微生物，最小的生命单 位，其核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核 酸(RNA)，外壳是蛋白质。
病毒：

病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞 内增殖，并将遗传信息传递给子代。 病毒分成DNA病毒和RNA病毒两大类。

病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染 病由病毒引起。