HIV的治疗与预防

治疗
（1）抗逆转录病毒治疗后与 CD4T 细胞恢复相关的危险因素小结
宿主因素：老年，CD4 的最低点，高 HIV RNA 基线；HLA 基因型；基因多态性 （趋化因子受体—CCR5D32，细胞因子受体—白介素 7 受体，Fas/Fas 配体） 病毒因素：CXCR4 型病毒株；巨细胞Fra Baidu bibliotek毒，丙肝病毒或庚型肝炎病毒共感染
The Lancet
HIV的治疗与预防
（70.8%）
图 1.2012 年全球 HIV 感染数 （3530万）
流行病学
由于抗逆转录病毒药物的治疗，HIV 的全球流行病学发生了明显的变化。 抗逆转录病毒治疗使 HIV 感染者的寿命延长，全球 HIV 感染者从 2002 年的 3100 万增加到 2012 年的3530 万，然而全球 HIV 新发感染数已经从 2002 年的 330 万下降到 2012 年的 230 万。
免疫学因素：低胸腺输出量；骨髓功能较差；免疫活化增强；复制；衰老；PD-1 表达量 增多；凋亡增加。 开始抗逆转录病毒治疗后，资源有限的国家，早期死亡率要高于高收入国家，但 6 个月后 两者的差距减少。那些通过抗逆转录病毒治疗达到正常的 CD4 计数和病毒载量抑制的患 者，他们的预期寿命与正常人无异。
1、HIV 的生命周期和宿主的免疫反应
HIV 的主要靶细胞是活化的 CD4 T 淋巴细胞。病毒的进入主要通过病毒与 CD4 和趋化 因子辅助受体CCR5 或 CXCR4的相互作用。表达 CD4 和趋化因子的其他细胞也会被 感染，包括静息 CD4T 细胞，单核细胞和巨噬细胞，树突状细胞。 非 CD4 依赖的 HIV 感染也可以发生，特别是星状细胞和肾小管上皮细胞。随后的 HIV 基因表达与 HIV 相关性神经认知障碍（与星形胶质细胞相关）和肾病（与上皮细胞相关） 的发病机制有密切关系。一系列的宿主蛋白与 HIV 蛋白或 DNA 的相互作用可以在特定的 细胞类型中制约或促进 HIV 的复制 。
治疗
2、免疫重建病
免疫重建病，也被称为免疫重建炎症综合征，是由于原先存在的病原体的特异性免疫反应 快速恢复合并免疫失调，从而导致的免疫病理反应，通常发生在抗逆转录病毒治疗开始的 最初阶段。触发免疫重建疾病最常见的抗原是：肺结核，隐球菌脑膜炎。 3、潜伏、潜伏库和潜在的治疗方法
尽管抗逆转录病毒疗法在限制 HIV 复制、降低发病率和死亡率方面取得了巨大的成功， 但该疗法不能治愈HIV，需要终身治疗。HIV 在体中持续存在。由于静息记忆性 T 细胞 的持续存在和潜伏感染，解剖上的储存库如胃肠道，淋巴组织和中枢神经系统。 潜伏的定义为：HIV 病毒 DNA 整合到宿主基因组，但没有病毒产生。
在胃肠道，很早就发生活化 CD4 T 细胞的大量消耗，这对 T 细胞的稳态产生重要影响， 而且抗逆转录病毒治疗的作用甚微。除了 CD4T 细胞总数的下降，T 细胞亚群也产生了 巨大的变化，这其中包括 TH17 细胞及粘膜相关性 T 细胞（与细菌的免疫力有关）的 大量缺失。
胃肠道中的淋巴细胞的大量丢失，连同肠上皮细胞的凋亡，胃肠道渗透性的增强导致血浆 微生物浓度的增加，如脂多糖（LPS）。最后，成纤维细胞网状细胞网络和胶原沉积的破 坏，淋巴组织中 T 细胞存活因子白细胞介素 7（IL-7）的接触受限，进一步加剧了 CD4 和 CD8 幼稚 T 细胞的减少。
流行病学
在低收入和中等收入国家，特别是非洲，结核病的发病率和死亡率仍然是很高。 在一项前抗逆转录病毒时代进行的研究发现：HIV 感染后 1 年内，由于免疫力的 下降，结核的感染风险翻番。在 CD4+T 细胞＜50/uL 的患者中，发病率可达 25.7/100 人年。
HIV-1 的传播途径
1、HIV-1 传播风险增加最重要因素是患者体内的病毒载量（血浆 HIV-RNA 拷贝数 / 毫升） ，每增加 1 log10，风险增加 2.4 倍。急性 HIV 感染的最初几个月导致非常高的血浆 病毒载量，这是 HIV 性传播的重要动力。血浆中HIV 病毒载量下降 0.7log10，HIV 性传播的风险则下降 50%。
2、通过血浆病毒载量的矫正后，精液和宫颈管内的病毒载量是 HIV-1 性传播风险的 独立预测因子。 3、观察性研究表明，使用长效注射性孕激素避孕的妇女感染 HIV 的风险增加，而口服 避孕药物的妇女不增加。非洲的东部和南部，年轻女性 HIV 新发感染率很高。同时在这 些地区长效注射性孕激素是最常见的避孕药物。这些地区的医疗机构应该尽快确认长效 注射性孕激素是否与 HIV 传播存在相关性。
全球 HIV 新发感染数下降的主要原因是由于异性性传播的减少，对注射毒品者的 惩罚性态度。而这些方法可以有效地减少 HIV 传播。
但在一些以男男性行为为 HIV 主要传播途径的地区（如欧洲的中部和西部以及美洲） 尽管抗逆转录病毒治疗的覆盖范围高（例如，2012 年拉丁美洲为 75%，2010 英国 为 80%），但 HIV 的新发感染率仍保持稳定。
流行病学
HIV 在这些地方流行的主要原因十分复杂，包括由于有效的抗逆转录病毒治疗导致 高风险行为的增加（这种现象被称为医疗乐观心理），同性传播 HIV 的高风险， 多个性伴侣和歧视。
2010 年，HIV 为全球 30-44 岁成人死亡的主要病因，全年龄段的第 5 大死因。 全球艾滋病相关的死亡人数在 2005 年达到高峰，共有 230 万人，2012 年下降到 160 万。 高收入国家进行抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者中有 50% 不是死于 AIDS。 研究发现，非艾滋病相关的死因主要是非 HIV 相关的癌症（23.5%），心血管疾病 （15.7%）和肝脏疾病（14.1%）。HIV 感染者心肌梗死的发生率要高 50%。HIV 感染者中肝脏疾病比较常见，主要是因为乙肝和丙肝和 HIV 有相似的传播途径。
发病机制
1、HIV 的生命周期和宿主的免疫反应
在感染后约 3 个月，中和抗体产生，为了逃避中和免疫，病毒选择出突变体。约 20% 的 患者能产生广谱中和抗体，它能中和许多 HIV-1 亚型。这些抗体的特点是高体细胞突变， 通常需要几年。由于病毒免疫逃避突变体的产生，广谱中和抗体通常不会给患者带来收益。 使用新型抗原设计策略生产广谱中和抗体是疫苗研究的一大焦点。
治疗
（2）早期抗逆转录病毒疗法
越来越多的数据表明，在 HIV 感染早期，进行短期抗逆转录病毒治疗可以延缓疾病的进展 ，但需要在急性感染者中进一步研究。 大多数国际指南，包括那些低收入和中等收入国家，将开始抗逆转录病毒治疗的 CD4 计 数提高到 500 细胞 /μL甚至更高。尽管没有确凿的证据表明，对 CD4 计数高于 350 细胞 /μL 的患者进行抗逆转录病毒治疗可以带来明显的临床收益。 抗逆转录病毒治疗如果出现持续的病毒复制会导致耐药性突变的选择。依从性较差是耐药 性突变产生的重要原因。不同的抗逆转录病毒药物选择耐药突变的能力不同。有些药物 （如，拉米夫定，恩曲他滨，依法韦仑，奈韦拉平和拉替拉韦）迅速地选择出耐药突变位 点。而其他大多数的抗逆转录病毒药物耐药突变缓慢，需要同时出现几个突变，才能使药 物失效。发生耐药突变的患者可以将耐药株传播给其他人。 而其他大多数的抗逆转录病毒药物耐药突变缓慢，需要同时出现几个突变，才能使药物 失效。发生耐药突变的患者可以将耐药株传播给其他人。
HIV-1 的传播途径
4、UNAIDS（联合国艾滋病联合规划署） 已经确定了对 HIV 患者的歧视和侮辱，及对 高危人群的惩罚性法律（如男男性行为者、注射毒品者和商业性性工作者）是人们接受 HIV 检测，获得医疗帮助和预防措施的障碍。
发病机制 图 2.HIV 生命周期以及不同抗逆转录病毒药物的作用靶点
治疗
1、抗逆转录病毒疗法
联合抗逆转录病毒治疗方案能够抑制病毒的复制。这种疗法在上世纪 90 年代末开始出现， 使 HIV 感染从一个致死性的疾病转化为慢性疾病。目前市场上已经有超过 25 种药物，这 些药物在病毒各个生命周期阻断 HIV 的复制（图 2）。 在开始抗逆转录病毒治疗后，血浆病毒载量可以在 3 个月内下降到大多数商业检测水平以 下。（图 3）与之相反，CD4T 细胞的恢复结果不定。 对低收入国家 HIV 感染者的研究发现：在 6 个月的抗逆转录病毒治疗后，56% 的患者出 现成功的病毒学和CD4 响应，而 19% 有病毒学应答无 CD4 响应，15% 有 CD4 反应而 没有病毒学应答。无 CD4 反应的患者，不管有没有病毒学响应都与多个危险因素相关， 可能会出现较差的临床结局，包括严重的非 AIDS 事件。IL-2 的增加可以增加 CD4T 细 胞数，但没有临床收益。白细胞介素 7，可以提高幼稚和记忆 T 细胞的增殖，也可以增 加 CD4 T 细胞计数。但这个结果是否增强临床受益还未知。然而，白细胞介素 7 有增加 HIV 潜伏感染 T 细胞数的不良影响。
发病机制
1、HIV 的生命周期和宿主的免疫反应
原始病毒的传播，伴随着 HIV 病毒的快速复制，而后诱导炎症细胞因子和趋化因子的 产生，这与乙肝和丙肝的轻度免疫学反应形成鲜明的对比。 然后，病毒载量下降到一个所谓的“阈值”，这很大程度上取决于先天性和适应性免疫反应
在感染后不久，HIV 感染的 CD8 很快由 T 细胞介导被杀死。适应性免疫反应的选择压力 造成了 HIV 关键表位的突变，导致免疫逃避。 然而，几乎所有的个体都会发生 HIV 特异性的 T 细胞衰竭，主要特征为总的和 HIV 病毒 特异性 T 细胞中程序性死亡 1（PD-1）的高表达和功能的缺失。
发病机制
3、免疫激活
HIV 感染的特征还包括免疫（先天性和获得性免疫系统）激活的增加，凝血功能的异常。 微生物的异位使 LPS 可以活化 TLR4，导致促炎细胞因子白细胞介素 6（IL-6）和肿瘤 坏死因子（TNFα）的产生；病毒（如巨细胞病毒）的共感染可以诱导巨细胞病毒特异 性 T 细胞活化；TH17 细胞和调节性 T 细胞的下降（特别是在胃肠道）。
虽然许多研究已经确定了不同生物标志物与炎症和不良临床事件之间的相关性，但是很难 确认它们之间的因果关系。到目前为止，针对 HIV 患者减少局部炎症的措施在几个不同的 研究中取得了良好的结果。
用于其他适应症的几种药物（例如，阿司匹林，他汀类药物，血管紧张素转换酶抑制剂和 羟氯喹）都有可能减少 HIV 相关的炎症反应。已经达到病毒学抑制的 HIV 感染者，进行 抗炎治疗是否具有明显的临床收益，尚需要随机对照实验的验证。
即使在经过抗逆转录病毒治疗后 HIV 感染者体内的 CD4T 细胞恢复正常，局部炎症和免 疫活化仍然存在（图3）。接受治疗的 HIV 感染者局部炎症与病人的死亡率，心血管疾病， 癌症，神经系统疾病，肝脏疾病密切相关。
发病机制
3、免疫激活
对已经达到病毒学抑制的患者，用整合酶抑制剂进行强化抗逆转录病毒治疗可以使约 1/3 的患者 T 细胞活化减少。这些数据显示，低水平的 HIV 复制可能会导致持续的炎症反应。 而对混合感染（如巨细胞病毒和丙型肝炎）进行治疗也可以降低 T 细胞的活化。
潜伏存在于中央和外周记忆 T 细胞和幼稚 T 细胞。潜伏也可以在单核巨噬细胞和星形胶 质细胞中建立，但这些细胞中病毒持续存在的原因未知。
治疗
3、潜伏、潜伏库和潜在的治疗方法
功能性治愈（不接受抗逆转录病毒疗法，但 HIV 长期受抑制）和完全治愈（清除所有 HIV 感染细胞）的出现带来无限希望。 已报道 1 例通过干细胞移植治愈 HIV 病例和 1 例出生后即接受抗逆转录病毒治疗的婴儿。 目前柏林病人是唯一被治愈的 HIV 感染者。由于该患者在治疗过程中发现急性髓性白血 病需要进行干细胞移植。巧合的是，干细胞的供体是 CCR5 缺失的纯合子，在接受干细 胞移植后的不久，病人就中止了抗逆转录病毒治疗。 6 年来，在该患者的血浆和组织内都没有检测到病毒。受该病例的启发，研究人员希望通 过锌指技术敲除患者来源的 T 细胞和干细胞中的 CCR5，来重现柏林病人的奇迹。
针对 HIV 病毒的先天免疫反应主要是由自然杀伤细胞介导的，也是病毒控制的关键因素。 病毒免疫逃逸突变体也会出现并限制自然杀伤细胞的抗病毒效应。
发病机制
2、免疫功能紊乱
HIV 感染的标志是渐进的 CD4 T 细胞数减少，主要是由于 CD4 T 细胞的产生减少、破坏 增加。CD4 T 细胞减少的原因包括病毒的直接感染，合胞体形成的旁观者效应，免疫激活， 增殖和衰老。在感染早期，外周循环CD4 T 细胞会出现短暂的减少，随后恢复到接近正常 水平，然后缓慢下降 50-100 细胞每μL 。