p-gp(P-糖蛋白药物相互作用)
P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展
P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展陆蕴红【摘要】P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一种三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)依赖的外排型药物转运蛋白,对药物的体内过程起重要调控作用.由P-gp介导的药物相互作用及多药耐药蛋白1(multidrugresistance protein 1,MDRl)基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)引起的个体化差异是P-gp底物在临床用药过程中产生不良反应的主要原因.本文对P-gp 相关的不良反应研究进展进行综述,为提高相关药物的临床疗效及安全性提供依据.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)004【总页数】5页(P495-499)【关键词】P-糖蛋白;药物不良反应;基因多态性;药物相互作用【作者】陆蕴红【作者单位】复旦大学附属中山医院药剂科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R968;R969.2药物在人体内的吸收、分布及消除等过程受多方面因素影响,药物转运蛋白是影响上述过程的重要因素之一。
目前已发现的药物转运蛋白按功能可分为以下几类:多药耐药蛋白 (multidrug resistance protein,MDR)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter,OAT)、有机阴离子转运多肽 (organic anion transporting polypeptide,OATP)、有机阳离子转运蛋白 (organic cation transporter,OCT)及寡肽转运蛋白 (peptide transporter,PepT)[1]。
其中,研究最为深入的是由多药耐药基因MDR1编码的P-gp,广泛分布于肠道、血-脑屏障、肝、胆管等组织器官,参与多数药物体内过程的调控,故P-gp介导的药物相互作用及MDR1基因多态性可能会影响许多药物的临床疗效和安全性。
P-gp多药耐药性蛋白转运体
P-gp多药耐药性蛋白转运体摘要：P-糖蛋白（P-gp）是一种能量依赖性的转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。
P-糖蛋白的表达与肿瘤细胞的多药耐药密切相关，是导致肿瘤失败的主要原因。
P糖蛋白的作用分子比较多，有不同的作用机制及作用效果。
调节P-糖蛋白，在临床上有重要的作用，逆转P-gp的耐药作用展现了解决肿瘤治疗耐药的临床应用前景。
关键字：P-gp；多药耐药；肿瘤；药物；转运体正文P-糖蛋白（P-gp）是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170)，它具有能量依赖性“药泵”功能，是能量依赖性转运蛋白，能将许多不同的化合物转出细胞外。
P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。
P-gp既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。
P-gp在正常人体血液，脑脊液中有少量表达，在心脏、睾丸、胎盘、肾上腺皮质、部分免疫细胞、脉络丛上皮细胞、膀胱上皮细胞均发现有P-gp的分布。
P-gp以能量依赖性的方式将药物泵出细胞外，减少药物转运进入细胞内从而使细胞内蓄积药物减少。
此外，还可使细胞内药物再分布而进一步减少作用靶点部位的药物浓度。
有研究指出，P-gp可能通过一些信号通路参与了肿瘤多药耐药的发生，如阻断P13K／AKT信号通路可增强人结肠癌耐药细胞的药物敏感性，抑制p-Akt和p-13k的磷酸化表达水平，可以逆转P-gp介导的结肠癌多药耐药。
也有研究发现，P糖蛋白广泛存在于正常的组织和器官，参与药物和内外毒素的吸收、分布和排泄，行使解读和防御保护的功能，因此可以通过移植P糖蛋白基因有效的降低经济鱼类、虾类等水产品和经济作物中有毒污染的积累，对保护人类健康有着重要的意义。
肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance gene MDR)是肿瘤耐药的主要机制之一，是导致机体多种恶性肿瘤化疗失败的主要原因，P-gp是肿瘤多药耐药的标志物。
阿托伐他汀与瑞舒伐他汀药物作用机制、禁忌症等共同点及药物相互作用、排泄方式、使用剂量等不同点临床应用
阿托伐他汀与瑞舒伐他汀药物作用机制、药效持续时间、禁忌症等共同点及蛋白结合率、药物相互作用、排泄方式、使用剂量、脂溶性水溶性等不同点临床应用他汀类药物是降脂药物治疗的基础。
阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是临床最常用强效降脂药，在心血管疾病的预防和治疗中有重要作用。
共同点1、作用机制阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均为第三代强效降胆固醇的他汀类药物，均通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性，来发挥降低胆固醇自身合成的药理作用。
2、药效持续时间阿托伐他汀和瑞舒伐他汀口服吸收完全，食物对吸收无影响。
二者半衰期均较长，可以一天一次固定时间给药即可，但晚上服用时LDL-C 降幅可稍有增加。
一般在开始服药的4周内降低LDL-C 达最大疗效, 并能在以后的治疗中得到维持。
剂量调整时间间隔应为4周，长期治疗后停药，药效可持续4-6 周。
他汀类药物应用取得预期疗效后应继续长期应用，如能耐受应避免停用。
3、禁忌证阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均禁用于胆汁淤积和活动性肝病患者，血清转氨酶持续超过正常上限 3 倍且原因不明者，妊娠期、哺乳期和准备生育的妇女。
服药期间均应定期监测肝功能和血肌酸激酶，作为停药或延续治疗的临床指导。
不同点1、脂溶性or水溶性阿托伐他汀为脂溶性他汀，更容易透过血脑屏障，产生中枢神经系统症状，如失眠等。
瑞舒伐他汀为水溶性他汀，不易进入肝脏外的其它组织，表现为较高的肝选择性和较少的影响平滑肌增殖。
2、蛋白结合率阿托伐他汀蛋白结合率高，较瑞舒伐他汀更易受患者血浆蛋白含量影响，且易与蛋白结合率高的其它药物产生相互作用。
3、药物间相互作用阿托伐他汀经CYP3A4 代谢，药物相互作用较瑞舒伐他汀多。
抗真菌药物、大环内酯类药物、钙拮抗剂、胺碘酮、大量饮用葡萄柚汁（＞1.2 L/d）等均可增加阿托伐他汀的血浆水平，使肌病风险增大。
此外，阿托伐他汀为P-糖蛋白（P-gp）的底物，与经P-gp 代谢的药物（如西格列汀、沙格列汀等）存在相互作用，瑞舒伐他汀与P-gp 代谢药物无相互作用。
P-glycoprotein的新功能在肿瘤研究中的进展
P-glycoprotein的新功能在肿瘤研究中的进展张飞;牛瑞芳【摘要】肿瘤多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）的发生往往伴随着多药耐药基因如MDR1、MRP1和BCRP等高表达，其中MDR1基因编码的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是目前公认可以诱发癌细胞发生MDR的重要分子。
传统研究认为P-gp主要是作为一个药物泵将化疗药物从细胞内排出从而导致MDR。
然而系列研究发现，除了介导MDR以外，P-gp还能够调节癌细胞的生长、增殖、凋亡、迁移和侵袭等其他生物学行为；而且研究表明P-gp的这些作用可以依赖，也可以不依赖于其药物泵的功能。
这些结果表明P-gp能够通过一些新的机制促进肿瘤的进展。
本文主要针对P-gp在促进肿瘤进展中的作用进行综述。
%The acquisition of multiple drug resistance (MDR) phenotype is associated with the overexpression of multidrug resis-tance-associated genes, such as MDR1, MRP1, and BCRP. P-glycoprotein (P-gp), encoded by MDR1, is one of the most extensively characterized MDR transporters in cancer. P-gp mainly functions as a drug pump that excretes chemotherapeutic drugs from cancer cells. However, P-gp participates in cancer progression-related processes, such as cancer cell proliferation, growth, apoptosis, migra-tion, and invasion. Several functions are independent of drug transporter activities. These data suggest that novel mechanisms are em-ployed by P-gp to promote cancer progression. Thus, novel functions of P-gp should be understood and mechanisms by which P-gp pro-motes cancer aggravation should be determined to improvecancer diagnosis and treatment. In this review, recent research progress on novel contributions of P-gp to cancer progression is summarized.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5页(P632-636)【关键词】P-glycoprotein;多药耐药;增殖;凋亡;迁移;上皮间质转化;血管生成【作者】张飞;牛瑞芳【作者单位】天津医科大学肿瘤医院，肿瘤研究所公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院，肿瘤研究所公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室天津市300060【正文语种】中文P-gp（P-glycoprotein，P-gp）是1976年由Juliano等［1］在中国仓鼠卵巢癌耐药细胞中发现的一种跨膜蛋白，是第一个被发现能够介导肿瘤细胞多药耐药的蛋白，也是目前公认与癌细胞多药耐药关系最为密切的蛋白［1-2］。
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种跨膜糖蛋白，在许多组织中广泛表达，包括肠道、肾脏、肝脏和血脑屏障等。
它起到跨膜转运药物的作用，通过将药物从细胞内排出，从而影响药物在体内的吸收、分布和排泄。
药物和P糖蛋白的相互作用具有重要的药代动力学意义。
P糖蛋白介导的药物转运是通过被动扩散和活性转运两种方式进行的。
被动扩散通常发生在小分子药物上，而活性转运主要发生在大分子药物和药物代谢产物上。
药物通过P糖蛋白的跨膜结构进入细胞内，然后通过ATP酶活化P糖蛋白，将药物排出细胞外。
药物与P糖蛋白之间的相互作用可以影响药物的吸收、分布和排泄。
首先，在肠道中，P糖蛋白通过封闭细胞内的药物转运，减少药物的吸收。
例如，一些心律药物和化疗药物，如地高辛和阿霉素，经P糖蛋白介导的转运被排出肠道，减少了它们在肠道中的吸收。
其次，在肾脏中，P糖蛋白通过排泄药物阻止它们重新进入肾小管细胞，从而增加药物的排泄。
最后，在血脑屏障中，P糖蛋白阻止许多药物从血液进入脑组织，这种转运过程称为脑脊液排泄。
这些相互作用可能导致药物的低生物利用度、药物的低浓度和临床疗效的降低。
药物可以通过抑制P糖蛋白表达或减少其活性来改变药物与P糖蛋白的相互作用。
例如，一些药物通过竞争性抑制P糖蛋白的ATP酶活性来抑制其功能。
这些药物包括钙通道阻断剂、胺碘酮、珠蛋白抑制剂等。
此外，一些药物也可以诱导P糖蛋白的表达，从而增加药物的转运和排泄。
如含有谷胱甘肽乳剂的化疗药物、肠道抗菌素等。
此外，多种因素可以影响药物与P糖蛋白的相互作用。
药物的结构特征、剂量、给药途径和给药时间等都可能影响药物与P糖蛋白的相互作用。
糖尿病和肝病等疾病状态也可能增加药物与P糖蛋白的相互作用。
因此，在药物治疗中，应特别关注药物与P糖蛋白之间的相互作用，以避免药物的不良反应和疗效降低。
总之，P糖蛋白介导的药代动力学及其与药物的相互作用是药物在体内转运和排泄的关键过程。
p-gp基因
p-gp基因
P-gp (P-glycoprotein)基因，也被称为ABCB1基因，是人类体
内编码P-糖蛋白P-gp的基因。
P-gp是一种膜转运蛋白，存在于肠道、肾脏、肝脏和血脑屏障等组织中，主要用于排出外源性化合物和内源
性代谢产物，以维持细胞内外物质的平衡。
P-gp的功能是通过将多种药物和毒物从细胞内推出，从而影响它们在体内的吸收、分布和排泄。
由于这种蛋白的存在，P-gp基因的多
态性可能会导致对药物的药代动力学和药效学产生显著影响。
某些基
因多态性可以影响P-gp的功能和表达水平，从而可能改变药物的疗效、耐药性和毒性。
对于临床用药而言，了解患者P-gp基因多态性的信息非常重要。
例如，某些基因型可能会导致药物在体内排出速度过快，导致药物疗
效下降。
另一方面，某些基因型可能会导致药物代谢速度过慢，从而
增加药物暴露量，引发副作用。
对于某些药物，特别是那些被P-gp转运的药物，了解患者P-gp
基因型可以帮助医生个体化调整药物剂量，以优化疗效和减少不良反应。
P糖蛋白与药物的体内过程
P-糖蛋白与药物的体内过程【摘要】 ATP结合盒转运载体蛋白作为影响药物体内过程的重要因素已被广泛研究，P-糖蛋白（P-gp）是其中最主要的一种转运子。
P-gp的结构、特点及组织分布决定了其在药物的吸收、分布、代谢、排泄方面的重要作用。
了解P-gp的这些作用有助于增加临床用药的合理性。
经过近三十年的发展，虽然研究P-gp的方法已经较为成熟；但是，目前对转运子的研究仍有许多争议存在，还有很多问题需要解决。
本文主要阐述P-gp的特性及其对药物体内过程的影响。
【关键词】 ATP结合盒转运载体蛋白；P-糖蛋白；药物体内过程近年来，ATP结合盒转运载体蛋白对药物体内过程的影响已被广泛研究。
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是其中最大的一个亚系。
研究发现，P-gp在许多组织有分布，是一种ATP依赖性膜转运体，作为药物转运子，其作用类似于排出泵，可将药物从细胞内外排而使胞内药物浓度降低，从而降低药效［1］。
因此，P-gp与底物及调节子之间的相互作用能影响药物的吸收、分布、代谢、排泄。
目前主要用细胞内模型（caco-2细胞系）和动物模型（mdr基因敲除小鼠）研究 P-gp 对其底物的药代动力学影响，常用的调节子有环孢素A（CsA）和维拉帕米。
1 认识ATP结合盒转运载体蛋白家族ATP结合盒转运载体蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC）是细胞膜糖蛋白，这些蛋白包括调控性膜通道等，包含有一个ATP结合蛋白盒及一个转运膜区。
哺乳类动物，活性ABC至少由四个这样的区域构成（两个转运膜区和两个ATP结合盒）。
这些区域或呈现在一个多肽链里（完整转运子），或在两个分离的蛋白中（半转运子）；后者是功能性ABC特殊的转运子二聚体［2］。
已有49种人类ABC基因被命名［3］。
基于种系分析，这些转运子已被分为7个亚科（ABCA～ABCG）。
三种主要的多药耐药性ABC是MDR1、MRP1和ABCG2［2］。
P糖蛋白在不同组织中的分布与功能研究进展
P糖蛋白在不同组织中的分布与功能研究进展聂昊;王晖【摘要】P糖蛋白(P-gp)作为一种ATP结合盒转运载体蛋白在许多组织中均有分布.P-gp不仅与多药耐药密切相关,而且在维持机体平衡、保护组织器官中也发挥着重要作用,具有多重生理功能,有望成为诸多疾病的诊断指标与治疗靶点.本文就P-gp在人体不同组织中表达与功能的研究现状做简要介绍,阐述P-gp在不同组织中的含量、分布与功能,并从结构、转运机制以及单核酸多态性角度进行分析和解释.%P-glycoprotein (P-gp) , as an ATP-binding cassette (ABC) transporter, plays an important role in multidrug resistance (MDR) , maintenance of the body balance and protection of the human tissues. P-gp processes multiple physiological functions, and may become the new diagnosis index and therapeutic target for many diseases. In this paper, we review the recent study on the expression and function of P-gp in different human tissues, and illuminate P-gp from structure, transport mechanism as well as single nucleotide polymorphisms (SNP).【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2012(028)004【总页数】5页(P456-460)【关键词】P糖蛋白;多药耐药;单核酸多态性【作者】聂昊;王晖【作者单位】广东药学院中药学院,广东广州510006;广东药学院中药学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】Q71P糖蛋白(P-glucose protein,P-gp)是一种ATP依赖性膜转运体，在人体内由多药耐药(multi-drug resistance,MDR)基因MDR1编码，属于ABC(ATP-binding cassette，三磷酸腺苷结合盒式结构)转运蛋白超家族[1]。
英文文献,P-糖蛋白(P-gp),联合给药
郑大大大芬
简介：
有文献使用CCSF代替CISF，设想利用CCSF代替Cu，brain BBB与BCSFB存在中存在P-gp 质疑：对于P-gp底物及肿瘤耐药蛋白底物是否适用。
建立串行脑脊液取样技术。利用其中不同理化性质药
物进行验证。 评价P-gp化学抑制剂对P-gp底物在血液、全脑、脑脊 液中药物浓度影响。
郑大大大芬
讨论
结论：对于被动渗透药物及P-gp底物而言CCSF可以 替代Cu,brain进行药动学分析试验。 意义：临床试验中可以根据人腰椎取样得到的脑 脊液浓度来检测全脑中游离型药物浓度。
郑大大大芬
郑大大大芬
结果：CCSF与Cu,brain
图4B：有无依克立达情况下的脑脊液浓度与脑内游离型药物 浓度。
郑大大大芬
讨论
连续取样方法的优点：试验动物较少、对试验动物无神经
学损伤、减少个体差异对试验结果影响 地高辛：当合用依克立达的时候血浆药物浓度升高，这可 能与地高辛肾小管分泌减少有关，因为依克立达可以抑制 肾小管管腔侧p-gp的肾小管分泌减少。 虽然脑和脑脊液在合用依克立达以后药物浓度均有增加， 但是脑脊液中药物浓度增加比全脑中增加幅度小。这种现 象在基因敲除鼠中也可以观察的到。原因可能是由于p-gp 被抑制后引起的作用不同，BBB中p-gp被抑制以后会使得 全脑中的药物浓度增加，而BCSFB中p-gp被抑制以后会导 致脑脊液中药物浓度降低。所以会导致CSF与全脑中药物 浓度增加幅度不相同。
物才能与作用靶点结合发挥药理作用 过程中血-脑屏障（BBB）以及血液-脑脊液屏障(BCSFB) 限制药物进入CNS 传统取样方法：个体差异性较大，试验动物较多 建立连续脑脊液取样方法，减少试验用鼠，减少鼠间差 异。 脑脊液药物浓度代替全脑内游离型药物浓度? 利用七种药物进行方法学验证，合用p-gp化学抑制剂， 考察p-gp抑制的影响
P—糖蛋白介导的心血管系统药物相互作用研究进展
P—糖蛋白介导的心血管系统药物相互作用研究进展P-糖蛋白（P-gp）是一种依赖ATP的外排转运蛋白，可将药物由细胞内泵出细胞外，对药物在人体的吸收、分布、代谢、排泄等产生重要影响。
P-gp的底物、抑制剂及诱导剂普遍存在于常用药物中，当药物合用时，某些药物通过抑制或诱导P-gp而与合用的药物发生相互作用，使药物的清除率或生物利用度发生改变，增强或减弱疗效。
因此合理利用P-gp介导的药物相互作用，对临床联合用药有着重要的指导意义。
标签：p-糖蛋白；药物相互作用；地高辛；维拉帕米；他林洛尔P-gp是一种分子量170KD的细胞内组织特异性转运蛋白，是由ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白（ABCB1）基因编码的产物。
P-gp由1280个氨基酸残基组成，具有12个跨膜区和2个ATP结合位点，其结构类似通道蛋白，具有膜转运蛋白的功能，主要定位于肝脏、肾脏、脑毛细血管、胎盘、胃肠道的上皮细胞膜表面[1]。
P-gp是一种ATP能量依赖性跨膜外排泵，通过ATP供能，将细胞内的药物泵出细胞外，阻止有毒代谢产物经肠道和血脑屏障被吸收，并将其排泄至肝脏和肾脏，降低细胞内药物浓度。
作为一种药物外排泵，P-gp的外排作用具有底物广泛性、ATP依赖性、竞争性及饱和性等特点。
药物的相互作用是指药物与药物之间、药物与食物之间发生物理、化学、生物的相互作用，导致药理作用减弱或增强的现象[2]。
有益的相互作用可以增强药物疗效，减少不良反应及费用，而有害的药物相互作用可能导致治疗失败，对于一些治疗指数很低的药物，甚至会导致药物蓄积，产生严重后果。
药物的相互作用可发生在药物吸收、分布、代谢和排泄的各个环节，其机制较复杂，目前已证实代谢酶、转运蛋白及受体与之相关[3]。
临床上常见的转运蛋白包括P-gp，乳腺癌耐药蛋白（BCRP），多药耐药性相关蛋白（MRP）等。
作为一种膜转运蛋白，P-gp的表达可被抑制或诱导，由于其底物、抑制剂及诱导剂普遍存在于常用药物中，所以当底物与抑制剂或诱导剂合用时，可产生转运体水平上的药物相互作用，由此引起的药物疗效不佳或中毒反应不容小觑。
P糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用
P糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种位于细胞膜的跨膜蛋白质，在药物转运和代谢方面起着重要的作用。
P-gp在多种组织器官中广泛表达，包括肝脏、肾脏、肺脏、肠道和血脑屏障。
它参与药物的吸收、分布、代谢和排泄，通过将药物从细胞内外倒灌以降低其在细胞内浓度，从而起到保护细胞免受药物毒性的作用。
药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的学科。
P-gp作为一种药物转运蛋白，对药物代谢动力学具有重要影响。
首先，P-gp在肠道中影响药物吸收。
通过将药物积聚在肠道细胞中，P-gp降低了药物的吸收速率和程度。
这使得一些P-gp底物（被P-gp转运的药物）在给药后生物利用度降低。
因此，P-gp对于口服给药药物的吸收具有重要影响。
其次，P-gp在肝脏中影响药物代谢。
肝脏是主要的药物代谢器官，P-gp在肝脏内调控药物从肝细胞向胆道的转运。
通过减少药物在肝脏内积聚，P-gp降低了药物的停留时间，从而影响了药物的代谢速度和清除率。
因此，P-gp在药物肝脏清除中具有重要作用。
此外，P-gp还可以通过影响药物在体内的分布来调节药物药效。
P-gp在血脑屏障中起到关键性的作用，通过排出药物，它限制了许多药物进入中枢神经系统的能力。
这使得一些药物难以达到治疗浓度，从而影响了药物的疗效。
考虑到P-gp对药物的重要影响，药物间的相互作用也可能通过干扰P-gp的功能而产生。
一些药物可以与P-gp竞争结合位点，干扰P-gp对药物的转运作用，从而增加了底物药物的暴露水平。
相反，一些药物也可以通过激活P-gp，提高底物药物的代谢和排泄速率，从而降低其暴露水平。
药物与P-gp之间的相互作用也可以导致临床上的药物相互作用。
例如，一些P-gp抑制剂（如红霉素和氨苯蝶啶）可能会导致底物药物的血浆浓度升高，增加其毒性和不良反应的风险。
另一方面，一些P-gp诱导剂（如卡马西平和利福平）可能会减少底物药物的血浆浓度，降低治疗效果。
糖尿病的联合用药:关注药物相互作用
糖尿病的联合用药：关注药物相互作用母义明【摘要】糖尿病是一类以高血糖为主要临床表现的代谢性疾病,往往同时伴发高血脂、高血压等疾病,临床常需要给予包括降糖、降压、调脂、抗凝、减重等在内的综合管理手段.而随着综合管理措施的增加,联合用药的种类越多,药物间相互作用的发生风险越高,而临床上90％以上的代谢性药物相互作用都与CYP450酶和P糖蛋白转运途径相关.二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors,DPP-4)抑制剂作为新型降糖药物,在临床中被广泛应用.本文将重点阐述CYP450酶和P糖蛋白对该类药物联用其他药物后在降糖疗效方面的影响,以期引起更多临床医生的重视,更好地帮助临床使用这一类药物.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)007【总页数】4页(P13-16)【关键词】联合用药;糖尿病;二肽基肽酶-4;药物相互作用【作者】母义明【作者单位】解放军总医院内分泌科,北京 100853【正文语种】中文【中图分类】R587.1糖尿病是一类由胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病，随着病情进展，单药治疗往往不能满足血糖控制的需求。
与此同时，血糖控制不佳的糖尿病患者往往容易发生微血管、大血管并发症，如动脉粥样硬化、肾功能不全等。
因此，在糖尿病管理中，患者往往需要应用多种药物进行治疗，包括降糖、调脂、降压、抗凝治疗，甚至包括抗生素和抗真菌药物。
由于每种药物的药代动力学和药效学特征不同，一种药物可能增加或减少另一种药物的药物效应或增加不良反应，这一过程被称为药物间相互作用(drug-drug interactions，DDI)。
联合用药的种类越多，发生药物间相互作用的风险越高，需要引起临床重视。
二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i)是一类新型降糖药物，具有独特的葡萄糖依赖性降糖机制，低血糖风险低，在临床上已获得广泛应用。
优化P-gp给药模式的相关研究进展
【 关键词】 Ｐ － 糖蛋白； 多药耐药现象； 抑制剂； 肿瘤化疗
【 中图分类号】 Ｒ ７ ３ ０ ． ５ ３
【 文献标识码】 Ａ
【 文章编号】 ０ ２ ５ ３ — ４ ３ ０ ４ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ２ ． ０ ２ ３ ２ — ０ ４
ＤＯＩ ： １ ０ ． １ １ ６ ７ ５ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ０ ２ ５ ３ — ４ ３ ４． ０ ２ ０ １ ５ ． ０ ２ ． ２ ９
Ｐ 一 糖蛋白（ Ｐ － ｇ Ｐ ） 作为 Ａ Ｔ Ｐ 一 ｉ ｎ ｇ ｃ ａ ｓ ｓ ｅ ｔ ｔ ｅ ， Ａ Ｂ Ｃ ） 跨膜转运蛋 白的其 中一员 ， 扮 演着清 除细 胞毒素和外源生命体的生理屏 障的角色… ， 在正 常人体 组织中广泛分 布 。它可 能保 护人体 某 些敏 感器 官免
２３ ２
Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｘ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ， Ｆ ｅ ｂ ． ２ ０ １ ５， Ｖ ｏ １ ． ３ ７， Ｎｏ ． ２
｜ 绦述
优化 Ｐ － ｇ ｐ 给 药模 式 的相 关 研 究 进 展 ▲
刘玺章 综 述 王代友 审校
（ 广西 医科 大学 口腔 医学 院 口腔 颌 面外科 ， 南 宁市 ５ ３ ０ ０ ２ １ ， Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ｌ ｉ ｕ ｘ ｉ ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ９ ８ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｍ）
剂与化疗药物之 间 的药代 动力学变化 不可预 知 ， 无 法给 出安全可靠 的临床剂量。逐渐克服前两代 的缺点所研发 出来 的第三代 抑制剂属 于非竞争性抑 制剂 ， 能够直 接与
P糖蛋白与药物相互作用模型的建立及其在药物评价中的应用
中国人民解放军军事医学科学院博士学位论文P-糖蛋白与药物相互作用模型的建立及其在药物评价中的应用姓名：***申请学位级别：博士专业：药理学指导教师：***20090615军事医学科学院博士论文中文摘要中文摘要Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇｐ）与药物相互作用研究属于药物研发早期药代性质预测的重要组成部分。
新药的研发过程中，随着组合化学的发展，诞生了数量庞大的组合化学分子库，成千上万的新化学实体（ＮＣＥｓ）需要高通量、快速、灵敏而有效的评价筛选方法。
本研究旨在建立快速预测Ｐ—ｇｐ与药物相互作用的体外及在体评价模型，丰富和完善临床前创新化合物药代性质评价体系，为创新药物的高内涵筛选提供技术支撑。
课题研究内容分为两大部分：首先建立体外Ｃａｅｏ．２细胞、肠外翻及在体肠灌流等模型，并采用多种工具药物对模型进行验证，以确保模型可靠性和实用性。
所建成的模型可用于药物的肠道吸收性质预测；评价药物是否为Ｐ．ｇｐ底物、抑制剂及诱导剂等。
其次应用所建立的模型和方法，开展对多种类型的创新化合物和适宜的中药复方与Ｐ—ｇｐ的相互作用进行预测和评价。
模型建立及评价：Ｃａｃｏ一２单层细胞外排模型，利用Ｃａｃｏ．２细胞类似小肠上皮细胞且高表达Ｐ—ｇｐ的特性，将细胞接种到Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ小室膜上，待细胞分化完成后进行转运实验，实验时分别将药物加入顶侧（ＡＰ侧）或底侧（ＢＬ侧），不同时间点取对应侧的样品，采用ＬＣ．ＭＳ或ＬＣ．ＭＳ／ＭＳ检测其药物浓度变化，计算表观渗透系数，可根据研究目的的不同，用于评价Ｐ．ｇｐ底物或抑制剂。
荧光法预测Ｐ—ｇｐ抑制剂模型，采用具有荧光性质的Ｐ－ｇｐ底物Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ或Ｒｈ０１２３与待测药物共同孵育作用于Ｃａｃｏ一２细胞，实验根据细胞内荧光强度的变化，评价待测化合物是否为Ｐ．ｇｐ抑制剂。
该模型可采用单层细胞种植于９６孔板，联合荧光分光光度计检测，可实现药物的高通量筛选；也可以采用细胞悬液，联合流式细胞仪，可极大的提高检测准确性，适用于药物研发不同阶段的筛选。
P-糖蛋白在猪肝脏、肾脏和肠组织中的表达及对口服恩诺沙星药动学的影响的开题报告
P-糖蛋白在猪肝脏、肾脏和肠组织中的表达及对口服恩诺沙星药动学的影响的开题报告背景：
糖蛋白是一种转运蛋白，有助于分子的跨膜运输。
P-糖蛋白（P-gp）是一种跨膜转运蛋白，对许多药物的转运起着非常重要的作用。
在药物
的吸收和分布过程中，P-gp扮演着一个关键的角色。
恩诺沙星是一种广
谱抗生素，被广泛用于动物和人类的药物治疗中，然而其在猪体内的药
代动力学和P-gp的影响还不十分清楚。
研究目的：
本研究旨在探究P-糖蛋白在猪肝脏、肾脏和肠组织中的表达情况，
以及其对口服恩诺沙星药动学的影响。
研究方法：
1.实验动物：选择8头体重相似的猪进行实验。
2.实验设计：将猪随机分成两组，每组4头。
给其中一组猪口服恩
诺沙星，另一组猪口服生理盐水。
3.采集样本：在给药后不同的时间点，采集猪的肝脏、肾脏和肠组
织样本，分别进行P-gp的mRNA和蛋白表达检测，并进行药物浓度测定。
4.数据分析：通过比较口服恩诺沙星组和生理盐水组的药物浓度变
化和P-gp的表达情况，分析P-gp对恩诺沙星药动学的影响。
预期结果：
本研究结果将为研究恩诺沙星在猪体内药代动力学和P-gp的作用提供进一步的实验依据和理论基础。
以期最终能够为猪的恩诺沙星治疗提
供更加科学准确的指导和保障。
P-糖蛋白与兽医用药
P-糖蛋白与兽医用药郭时金;徐倩倩;张志美;沈志强【摘要】P-糖蛋白是ABCB1基因的产物,存在于许多组织中,能够有效地排除底物药物,限制许多底物药物进入中枢神经系统及其口服吸收、加速排泄过程.论文综述了P-糖蛋白对药物分布、肠道药物吸收、胆汁和肾药物排泄、犬恶丝虫预防用药中的作用,与血脑屏障的关系,介绍了病畜ABCB1基因型的临床评定及P-糖蛋白与药物的相互作用,为兽药的临床应用提供参考.%P- glycoprotein( P-pg) is the product of ABCB1 gene, resides in many tissues. It expels substrate drugs effectively by limiting them ingress in central nervous system, decreasing oral absorption, and speeding excreting. The paper reviewed effects of P-gp to drug distribution, intestinal tract drug absorption, drug excretion of bile and kidney, Dirofilaria immitis preventive medication, introduced clinical evaluation of ABCB1 gene animals, interaction of P-gp and drugs, and relationship of P-gp and blood brain barrier, which provides reference for clinical application of veterinary drugs.【期刊名称】《家畜生态学报》【年(卷),期】2012(033)002【总页数】3页(P1-3)【关键词】P-糖蛋白;血脑屏障;兽医用药【作者】郭时金;徐倩倩;张志美;沈志强【作者单位】山东省滨州畜牧兽医研究院,山东滨州256600;山东绿都安特动物药业有限公司,山东滨州256600;山东省滨州畜牧兽医研究院,山东滨州256600;山东绿都安特动物药业有限公司,山东滨州256600;山东省滨州畜牧兽医研究院,山东滨州256600;山东绿都安特动物药业有限公司,山东滨州256600;山东省滨州畜牧兽医研究院,山东滨州256600;山东绿都安特动物药业有限公司,山东滨州256600【正文语种】中文【中图分类】S811.6P-糖蛋白是ABCB1基因表达的产物，是转运蛋白ABC超家族中的一员。
药物动力学重点总结yt
药物代谢动力学影响药物吸收的主要因素给药部位与途径，药物的理化性质，药物及制剂（本身性质如溶解度晶型等，剂型），疾病（生理病理因素），药物相互作用第二章药物体内转运一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散脂溶性大小和通透性系数特点：①顺浓度梯度转运，不需要能量②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤无载体参与2. 特殊转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性（立体和化学）3. 易化扩散载体转运过程，但不需要能量4. 其他转运方式：孔道转运、胞吞、胞饮特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织的血流速度及膜的性质有关二、影响药物胃肠吸收的因素：①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物在胃肠道吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。
缺点：①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。
2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。
优点：①作为研究体外药物吸收的快速筛选模型；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③研究药物对肠黏膜的毒性；④由于Caco2细胞来源于人，不存在种属的差异性药物与血浆蛋白或者组织成分的结合血浆蛋白：白蛋白， a 酸性糖蛋白，脂蛋白组织蛋白：Y 蛋白通常酸性药物与白蛋白结合，而碱性药物与α1—糖蛋白结合，中性蛋白和酯蛋白结合；有些药物还可以和组织蛋白结合如Y 蛋白。
药物相互作用的分子机制研究
药物相互作用的分子机制研究在现代医学领域，药物治疗是应对各种疾病的重要手段。
然而，患者往往需要同时服用多种药物来治疗复杂的病症，或者在治疗过程中更换药物。
这就引出了一个关键的问题——药物相互作用。
药物相互作用可能会影响药物的疗效，甚至引发严重的不良反应，威胁患者的健康。
因此，深入研究药物相互作用的分子机制对于合理用药、提高治疗效果和保障患者安全具有极其重要的意义。
药物在体内发挥作用通常需要经过一系列复杂的过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。
在这些过程中，药物会与体内的各种生物分子相互作用。
例如，药物可能与血浆蛋白结合，影响其在血液中的运输和分布；或者与代谢酶相互作用，改变药物的代谢速率和代谢产物。
一种常见的药物相互作用机制是竞争血浆蛋白结合位点。
许多药物在血液中会与血浆蛋白（如白蛋白）结合，形成结合型药物。
只有游离的药物才能发挥药理作用，并通过血液循环到达作用靶点。
当两种或多种药物竞争相同的血浆蛋白结合位点时，结合力较强的药物会将结合力较弱的药物置换出来，导致游离药物浓度升高。
这可能会增强药物的作用，甚至引发毒性反应。
例如，阿司匹林和华法林都能与血浆蛋白结合，同时使用时可能会因为竞争结合位点而增加出血的风险。
药物代谢酶也是药物相互作用的重要靶点。
细胞色素 P450 酶系（CYP450）是参与药物代谢的主要酶系之一。
不同的药物可能会诱导或抑制 CYP450 酶的活性。
诱导酶活性会加快药物代谢，降低药物浓度和疗效；抑制酶活性则会减慢药物代谢，增加药物在体内的蓄积和毒性风险。
例如，利福平是一种 CYP450 酶的诱导剂，它能加快硝苯地平的代谢，从而降低硝苯地平的降压效果；而西咪替丁则是 CYP450 酶的抑制剂，会减慢茶碱的代谢，增加茶碱的毒性。
药物转运蛋白在药物的吸收、分布和排泄过程中也起着关键作用。
P糖蛋白（Pgp）是一种常见的药物转运蛋白，它能将药物从细胞内泵出到细胞外，从而降低细胞内药物浓度。
某些药物可能会抑制 Pgp 的功能，导致其他药物在细胞内蓄积，增强药效或产生毒性。
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抑制
P-糖蛋白介 导的地高辛 经肾分泌
P-糖蛋白在小肠中的表 达与肾小管十分相似
小肠上P-蛋 白同样被抑 制？
奎尼丁的肠道试验
当用奎尼丁对进行 P- 糖蛋白表达的肠道进行灌注时 , 地 高辛静脉给药后的血浆浓度提高到原来的 2倍,而肠腔中药物 量降低了 40%, 在奎尼丁作用下总清除率由 318.0±19.3ml/h 降低到 167.1±11.0ml/h, 而肠中的清除率由 28.8±1.7ml/h 降 低到 11.1±1.6ml/h 这表明奎尼丁不仅影响地高辛的肾排泄 , 也影响地高辛在肠中的吸收与分泌。
Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004)
人体各部位P-糖蛋白的作用
地高辛的相互作用
5. 与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍， 提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可达到中毒浓度， 即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎 尼丁从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积 之故。两药合用时应酌减地高辛用量1/2～1/3。 6．与维拉帕米、地尔硫䓬、胺碘酮合用，由于降 低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度， 可引起严重心动过缓。 7．螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药 间期，随访监测本品的血药浓度。 8．血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂可使 本品血药浓度增高。
Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004)
P-糖蛋白的分布
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
小结
体内药物相互作用以药物在代谢酶特别是 P450酶上的相互作用研究 为最为深入。 近来发现一些吸收差、个体差异显著的药物如地高辛、环饱素等, 其 吸收差的原因之一为肠道中 P-糖蛋白把药物从肠上皮细胞主动转运 至肠腔, 使其吸收减少。进而人们发现p-糖蛋白抑制剂可抑制药物经 肝肾的清除。 P-糖蛋白为正常人体组织表达的糖蛋白, 是一种保护性蛋白, 能主动 排泌细胞内异物, 以免对机体造成损害。 P-糖蛋白在小肠上皮细胞、肝胆管、肾小管及血脑屏障均有表达, 它 对经 P-糖蛋白转运的药物的吸收、分布、排泄及药物相互作用均有 明显影响。 大量心血管药物与 P-糖蛋白代谢相关。随着实验研究的不断深入， 医生、药师应当掌握该代谢机理并积极运用在临床工作中，同时还 可以根据临床经验开展相关的科学研究。
另一位患者除有前述的症状外还伴有心力衰竭。地 高辛与克拉霉素 (每次 200mg,bid)联用 8d, 地高辛肾清除 率为20~30ml/min 而停用克拉霉素8d后地高辛肾清除率 升至65ml/min。 在地高辛的肾分泌过程中 ,P-糖蛋白起了重要作用 , 克 拉霉素是P-糖蛋白的抑制剂,推测克拉霉素抑制地高辛肾 排泄,提高血药浓度。体外研究已证实这了一点,在转染了 MDRI基因且有P-gp过度表达的肾上皮细胞中, P-gp将地高 辛从细胞基底层膜向表面膜方向的转运。该转运被克拉 霉素明显抑制,且呈剂量依赖性。此外,伊曲康唑在体内对 地高辛也有相似的作用。
P-gp转运特性 P - gp转运药物是高耗能过 程且呈现饱和性。
P-gp介导相互作用 某些底物联用会对 P- 糖蛋 白的转运作用产生竞争性抑 制 底物与 P- 糖蛋白抑制剂联 用时前者AUC值增大,清除率 下降，而与其增强剂联用时 情况则相反。
随着底物药物血药浓度的 增大,P-gp对药物转运的耗能 也增加,有些P-gp底物超过一 定剂量后,生物利用度突然增 大 , 清除率降低。
P-蛋白在正常人体组织广泛分布。 在肠粘膜、肾小管近曲小管上皮 细胞、泌胆汁肝细胞、肾上腺皮 质和胰腺细胞上均有表达。另外, 在血液 - 组织屏障的毛细血管内 皮细胞、怀孕子宫内膜和胎盘、 血脑屏障的毛细血管内皮细胞也 有P-糖蛋白的表达。
P-gp tissue distribution. Efflux activity associated with P-gp would reduce intestinal drug absorption while enhancing drug elimination through the liver and kidney. At barrier sites such as the blood-brain barrier, testes, or placenta, P-gp would limit tissue exposure to potentially toxic P-gp substrate compounds.
地高辛的相互作用
9．洋地黄化时静脉用硫酸镁应极其谨慎，尤 其是也静注钙盐时，可发生心脏传导阻滞。 10．红霉素由于改变胃肠道菌群，可增加本品 在胃肠道的吸收。 11．甲氧氯普胺(Metoclopramide)因促进肠道 运动而减少地高辛的生物利用度约25%。普鲁 本辛因抑制肠道蠕动而提高地高辛生物利用度 约25%。
胺碘酮的相互作用
不推荐联用药物
环孢素：由于肝脏内代谢的降低，循环中环孢素的水平会升高，有 增加肾毒性作用的危险。
注射用地尔硫卓：有心动过缓和房室传导阻滞的危险。密切的临床 抑制2C9 监测和持续心电图监测。 需加注意的联合用药： 华法林：浓度升高引起抗凝作用和出血危险的增加。 除索他洛尔（禁止联用药物）和艾司洛尔（需加注意的联合用药） 外的β受体阻滞剂传导性，自律性和收缩性紊乱（抑制交感神经代偿 机制）。进行心电图和临床监测。 洋地黄类药物：抑制自律性（心动过缓）和房室传导阻滞。进行临 床和心电图监测，并且控制地高辛的血药浓度和调整地高辛的使用 剂量。
施楠楠
内容
1 P-gp的概念、分布、作用 P-gp的底物药物与抑制药物
2
3 不同药物通过p-gp对地高辛的影响
4
5
地高辛及胺碘酮DDI总结
小结
P-糖蛋白的概念
P-糖蛋白是最先在肿瘤细胞发现的 ,由多药抗药基因(MDR)表达 的一种ATP依赖性载体蛋白。是以140Kda的前体蛋白经糖基化 后形成的分子量为170Kda的糖蛋白以表达在细胞的浆膜上。
地高辛的相互作用
1．与两性霉素B、皮质激素或排钾利尿剂等同用时， 可引起低血钾而致洋地黄中毒。 2．与制酸药或止泻吸附药和其他阴离子交换树脂、 柳氮磺吡啶可抑制洋地黄强心甙吸收而导致强心 甙作用减弱。 3．与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因或拟肾上 腺素类药同用时，可因作用相加而导致心律失常。 4．β受体阻滞剂与地高辛同用，有导致房室传导阻 滞发生严重心动过缓的可能，应重视。但并不排 除β阻滞剂用于洋地黄不能控制心室率的室上性快 速心律失常。
克拉霉素对地高辛肾清除的影响
地高辛片 0.125mg/d 血药浓度 0.36μg/L
患者呼吸困难 且发热
地高辛片加 至0.25mg/d
克拉霉素胶 囊200mg bid
血药浓度 0.36μg/L 5天后
患者出现 心律失常
血药浓度 2.39μg/L
9天后 血药浓度 1.53μg/L
克拉霉素对地高辛肾清除的影响
P-糖蛋白相关的肿瘤多耐药机制
刘治军等。药物不良反应杂志，2006，8（1）：33-38
8
利福平对地高辛的影响
After administration of rifampin, AUC of oral digoxin was significantly decreased (P < 0.05). Maximal plasma levels were reduced by 58% (P < 0.01), and Tmax increased from 42 to 52 minutes (P < 0.05). Oral bioavailability (F) of digoxin decreased by 30.1% during rifampin therapy (P < 0.05). A smaller, although still significant, change (P < 0.05) was noted for the decrease of plasma AUC after intravenous administration, with digoxin’s systemic clearance increasing by 21% (P < 0.05). Renal clearance of digoxin and creatinine clearance were not altered by rifampin. Cumulative urinary excretion of orally and intravenously administered digoxin was lowered by 31% and 17%, respectively, during rifampin coadministration. No significant difference was detected in the terminal half-life.
口服和静脉应用地高辛及联合利福平 时地高辛的药时曲线
10 J Clin Invest.1999,104(2)147-153
• 口服和静脉应用地高辛及联合利福平时地 高辛的药动学参数
11
利福平对地高辛的影响
J Clin Invest.1999,104(2)147-153 12
奎尼丁在肠道中对地高辛的影响