健康人皮肤间充质干细胞对HaCaT细胞增殖作用的研究

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HaCaT细胞诱导MSCs向表皮干细胞分化机制的研究的开题报告

HaCaT细胞诱导MSCs向表皮干细胞分化机制的研究的开题报告题目：HaCaT细胞诱导MSCs向表皮干细胞分化机制的研究研究背景与意义：骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有广泛的分化潜力和免疫调节能力，已被广泛应用于细胞治疗和再生医学领域。

近年来，越来越多的研究表明，MSCs可以被诱导分化为多种细胞类型，包括表皮干细胞（epithelial stem cells，EpSCs），表明MSCs具有重要的临床应用前景。

目前，HaCaT细胞已被广泛应用于诱导MSCs向表皮细胞分化的研究中。

然而，MSCs向EpSCs分化的详细机制尚未完全阐明。

研究目的：本研究旨在探讨HaCaT细胞诱导MSCs向EpSCs分化的机制，为MSCs应用于表皮再生医学领域提供理论支持和实验依据。

研究方法：1. 纯化和培养MSCs和HaCaT细胞2. HaCaT细胞单独处理，收集上清液和细胞3. MSCs和HaCaT细胞共同培养，并收集上清液和细胞以及培养基4. 根据相关指标检测MSCs向EpSCs分化程度，包括表皮细胞标志物的表达、细胞增殖能力、细胞移植后的治疗效果等5. 利用分子生物学技术和免疫学技术探讨MSCs向EpSCs分化的详细机制，包括转录因子和信号通路的调控等研究预期结果：通过上述实验方法，将探讨HaCaT细胞诱导MSCs向EpSCs分化的详细机制，发现MSCs向EpSCs分化所需的转录因子和信号通路，并验证其对于EpSCs的诱导效果。

同时，将探讨MSCs向EpSCs分化在表皮再生医学领域的临床应用前景。

研究意义：该研究不仅可以提高MSCs的应用水平，同时也可以丰富肌肉再生医学领域中调控细胞诱导分化的相关基础研究，促进相关技术的创新和发展。

银屑病患者皮损间充质干细胞对HaCaT细胞增殖的影响

银屑病患者皮
ＬＩＵＲｕｉｆｅｎｇ，ＷＡＮＧＦａｎｇ，ＹＡＮＧＹｕａｎｗｅｎ，ＺＨＡＮＧＫａｉｍｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＴａｉｙｕａｎＣｅｔｒｎｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔａｉｙｕａｎ
０３０００９，Ｃｈｉｎａ；Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，Ｅ — ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｋａｉｍｉｎｇ＠ｓｉｎａ．ｃｏｎ）ｒ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯＲｃｔｉｖｅＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｉｍｍｕｎｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｓｏｉｒａｓｉｓｂｙｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍｌａｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
山西医科大学学报，２０１３年１１月，第４４卷第１１期
・８５１・
银屑病患者皮损间充质干细胞对ＨａＣａＴ细胞增殖的影响
刘瑞风，王芳，杨元文，张开明（太原市中心医院皮肤科，太原０３０００９；通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｋａｉｍｉｎｇ＠ｓｉｎａ
ｃｏｍ）

间充质干细胞分泌组在皮肤病领域的重要作用

间充质干细胞分泌组在皮肤病领域的重要作用分泌组（Secretome或分泌蛋白质组），也称为条件培养基，是间充质干细胞(MSCs) 的分泌分子，具有多种生物活性，可用于各种治疗，尤其是皮肤应用。

MSCs分泌组中生长因子、细胞因子和细胞外囊泡（包括微囊泡和外泌体）的存在已被广泛报道，其有助于改善细胞的增殖和迁移，帮助皮肤再生，MSCs分泌组能够解决多种皮肤问题。

MSCs分泌组具有多种有用的活性来再生和修复尚未在皮肤上使用的组织损伤，例如用于伤口愈合、光保护、促进毛发生长、牛皮癣治疗和其他应用作为抗菌剂。

间充质干细胞分泌组在皮肤病领域的应用皮肤是身体最大的器官，是抵御各种疾病和外部刺激的第一道防线，容易引起感染和炎症。

经常发现各种皮肤问题，从急性到慢性皮肤病，会损害结构和功能引发皮肤的各种反应。

对于慢性皮肤病，如感染、炎症、紫外线（UV）暴露等，一般治疗无法在正常情况下恢复受损皮肤组织的功能和结构。

因此，引发了更有效疗法的开发。

干细胞疗法的发展一直持续到今天，尤其是在皮肤病疗法方面。

干细胞，尤其是间充质干细胞 (MSCs)，可以分泌负责组织再生和修复组织损伤的营养因子。

然而，这种使用MSCs 的疗法在移植过程、细胞保留和如果干细胞发生突变，则可能导致癌症。

MSCs 的主要作用机制与分泌体分泌的重要因子的旁分泌作用有关。

由于对基于分泌组分泌的 MSC 工作的认识，它可以用作克服与使用活细胞相关的问题的替代方法。

MSCs分泌组是 MSC 在条件培养基中分泌的一种生物活性分子。

它含有大量的生长因子、细胞因子和各种大分子和细胞外囊泡，包括微泡和外泌体，可以刺激各种生物反应，特别是在调节各种新组织形成方面。

这些因素在细胞之间的通讯中起着重要作用并参与各种生理过程，包括提供生物反应的信号转导。

使用分泌组的疗法可以解决与活细胞使用问题相关的挑战。

分泌组再生和修复受损组织的能力使其成为与处理各种皮肤问题相关的替代方案之一，这些问题已在各种研究中得到广泛报道。

人骨髓间充质干细胞对脑胶质瘤细胞增殖的影响

人骨髓间充质干细胞对脑胶质瘤细胞增殖的影响目的检测人骨髓间充质干细胞（hMSCs）对脑胶质瘤细胞生长增殖的影响，评估应用hMSCs治疗人脑胶质瘤的生物安全性。

方法获取hMSC的条件培养基（hMSCs-CM）；实验组人脑胶质瘤细胞U251培养于hMSCs-CM，对照组U251细胞培养于hMSCs-CM的基础培养基；以MTT实验检测细胞增殖能力的变化。

结果MTT结果显示，与对照组比较培养于hMSCs-CM的实验组U251细胞的增殖能力明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论hMSCs-CM可促进脑胶质瘤细胞的增殖，对hMSCs应用于脑胶质瘤治疗的生物安全性问题需引起关注。

[Abstract]Objective To detect the influence of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells （hMSCs）on glioma cell proliferation and evaluate the biological safety of treating glioma with hMSCs.Methods The hMSCs-conditioned medium （hMSCs-CM）was obtained；human glioma cells U251 in the experiment group were cultured in hMSCs-CM，and U251 in the control group was cultured in the basal medium of hMSCs-CM；changes of cell proliferation were detected by MTT assay.Results The results of MTT assay showed that，compared with the control group，the proliferation of U251 of the experient group that cultured in hMSCs-CM increased significantly，and the difference was statistically significant （P＜0.05）.Conclusion hMSCs-CM can promote the proliferation of U251，and it is need to pay attention to the biological safety of treating glioma with hMSCs.[Key words]Bone marrow-derived mesenchymal stromal cells；Glioma；Gene therapy；Cells proliferation骨髓間充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stromal cells，MSCs）由于具有在中枢神经系统中独特的迁移性及对脑胶质瘤细胞的定向迁移能力，在很多研究中发现可以有效地将治疗基因转送到脑胶质瘤中，以MSCs作为基因载体对脑胶质瘤进行靶向基因治疗的研究近年来成为热点[1-5]。

人类干细胞发育调控和增殖机制研究

人类干细胞发育调控和增殖机制研究人类干细胞是一种重要的细胞类型，具有自我复制和分化为各种不同细胞类型的能力，因此在组织再生和疾病治疗方面具有广阔的应用前景。

然而，要实现这些应用，需要深入了解人类干细胞发育调控和增殖机制，以便更好地控制干细胞的命运和提高其生产效率。

1. 干细胞发育调控机制干细胞发育调控机制主要包括外部信号和内部因素两个方面。

外部信号可以通过细胞外基质、生长因子、信号通路等多种途径传递给干细胞，作用于细胞表面的受体并触发细胞内信号通路。

通过这些信号通路，细胞可以接收并响应外部信号，从而对干细胞的分化、增殖和存活进行调控。

内部因素则涉及到干细胞自身的基因表达和细胞内信号传导。

干细胞的基因表达谱和表观遗传修饰在维持干细胞的自我更新和分化特化过程中起着至关重要的角色。

干细胞内部信号传导通路也参与了干细胞的的自我更新、分化调节和细胞命运的决定。

2. 干细胞增殖机制干细胞增殖机制是指干细胞的分裂方式、周期和细胞命运的决定。

在干细胞自我更新过程中，细胞周期的重要性显而易见，它关系到干细胞的自我更新和功能的维持。

干细胞分裂方向和对称性决定了干细胞自我更新的速率和分化的概率，从而影响细胞命运的决定。

干细胞增殖机制涉及到许多基因、蛋白质和分子信号通路，如Wnt信号通路、Hedgehog信号通路、Notch信号通路等。

这些信号通路通过调节细胞生长、分裂、分化等生物过程，影响干细胞的自我更新和命运决定。

3. 人类干细胞调控机制的研究进展在过去的几十年时间里，科学家们对人类干细胞调控机制的研究取得了许多进展，并提出了许多关于干细胞分化和自我更新的假说。

其中一些假说已经被证实，例如Stem Cell Niche假说、Cell Fusion假说和Epithelial-Mesenchymal Transition （EMT）假说等，这些假说让我们更好地了解了干细胞的分化、增殖和自我更新机制。

同时，许多研究表明，基因调控和表观遗传修饰是在维持干细胞特性、调节干细胞增殖和命运决定中极为重要的因素。

间充质干细胞的研究进展与临床应用前景

间充质干细胞的研究进展与临床应用前景作者：牛春玮谢兴琴来源：《健康周刊》2018年第07期【摘要】目的：介绍间充质干细胞（mesenchymalstemce11s，MSCs）的研究进展及其临床应用前景。

方法：查阅国内外近年有关文献，并行综合分析。

结果：由于MSC，能分化为多种类型的细胞，所以在细胞移植治疗和组织工程方面有广泛的应用。

由于其能稳定表达转染到细胞内的目的基因。

可治疗糖尿病、中枢神经损伤、肝病、肺部疾病、血友病及骨缺损等，因此在基因治疗中应用广泛。

其所具有的免疫调节特性，使它在免疫性疾病的治疗中也有广泛的用途。

结论：MSCs是一种具有自我更新和多向分化潜能的干细胞，且体外易于扩增，是一种理想的细胞治疗和基因治疗的靶细胞，临床应用前景非常广阔。

【关键词】间充质干细胞；细胞治疗；基因治疗；组织工程；免疫治疗间充质干细胞通常是指从骨髓或其他组织中分离到的在体外具有多向分化潜能的一类细胞。

自Friedenstein等首次报道骨髓中有少量细胞在培养过程中能贴壁分化形成类似骨、软骨的集落后，人们对这些细胞产生了浓厚兴趣。

随后从鼠、兔、犬、人等多种动物的骨髓中均分离到了这种贴壁细胞。

它们具有多向分化潜能，在体外不同诱导条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞及神经细胞。

与软骨细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞等相比，MSCs具有强大的增殖力、较强的多向分化潜能，而且具有取材方便、便于自体移植、便于外源基因转染及表达调控等诸多优点。

最近，还发现MSC，具有免疫调节功能。

因此，MSC，是组织工程的一种新的理想种子细胞。

目前，已知MSCs是源于中胚层的具有高度自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，广泛存在于全身结缔组织和器官间质中。

本文就MSCs研究目前现状及存在问题简要评述如下：1 MSCs的分离培养间充质干细胞属于干细胞系统的主要构成部分，MSCs广为接受的来源是动物或人的胫骨、股骨处的骨髓。

此外，还可从脂肪组织、骨外膜、滑膜、骨骼肌、表皮、血液、骨小梁、人脐带、肺、牙髓、牙周膜等处分离到MSCs，提示MSCs在体内的分布极其广泛。

重组人碱性成纤维细胞生长因子对HacaT细胞增殖的影响的开题报告

重组人碱性成纤维细胞生长因子对HacaT细胞增殖
的影响的开题报告
一、研究背景
人体外表主要由皮肤组成，皮肤细胞是皮肤的基本细胞。

其中，角质化上皮细胞（HaCaT）是人体表皮细胞系中的一种，广泛应用于研究皮肤生理和病理过程。

成纤维细胞生长因子（FGF）是一类生物活性多样、结构多样的成纤维细胞衍生物。

FGF在皮肤细胞生长和分化过程中起着重要作用。

目前已知22种FGF，其中FGF-1、FGF-2和FGF-7三种常见且在皮肤生物学中有重要作用。

二、研究目的
本研究旨在探讨重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhFGF）对HaCaT 细胞增殖的影响，为进一步理解FGF在皮肤细胞生长和分化中的作用提供实验依据。

三、研究方法
1. 实验材料
HaCaT细胞、rhFGF、细胞培养基、MTT试剂盒、显微镜等。

2. 实验设计
将HaCaT细胞分为对照组和实验组，实验组细胞分别加入不同浓度的rhFGF进行刺激，分别培养24、48和72小时后进行MTT法检测细胞增殖情况。

3. 实验步骤
(1) 去离子水冲洗HaCaT细胞，并用细胞培养基作为处理液将其吸附。

(2) 对于实验组细胞，加入逐渐浓度增加的rhFGF溶液，最终浓度为0、10、20、30、40和50 ng/mL。

(3) 细胞培养24、48、72小时后，加入MTT试剂，并在暗处孵育4小时。

(4) 吸去试剂，加入DMSO，振荡后取出100 μl检测吸光度（OD 值）。

(5) 评定细胞增殖情况。

四、研究意义
本研究可为探讨FGF在皮肤细胞生长和分化中的作用提供实验依据，并为新药研发提供新的思路。

HaCaT 细胞诱导兔骨髓间充质干细胞表达角蛋白的初步研究

HaCaT 细胞诱导兔骨髓间充质干细胞表达角蛋白的初步研究李薇;李松泽【摘要】目的：探讨在体外培养的条件下HaCaT细胞诱导兔骨髓间充质干细胞（ MSCs）表达角蛋白的可能性。

方法：体外分离培养MSCs，流式细胞术检测CD34、CD45和CD44蛋白的表达以鉴定MSCs细胞。

传代后与HaCaT共培养。

分别在共培养3、7天后，密度梯度离心法分离MSCs和HaCaT，免疫细胞化学方法检测角蛋白Pan-cytokeratin（Pan-CK）、CK19的表达。

结果：流式细胞术检测体外培养的MSCs CD34、CD45阴性，CD44阳性，表明MSCs培养成功。

MSCs与HaCaT共培养3天、7天后，免疫细胞化学检测结果显示Pan-CK和CK19均为阳性。

共培养7天的MSCs Pan-CK阳性率明显高于共培养3天的MSCs [分别为（29.1±8.3）％、（13.5±3.7）％，t＝13.35， P＜0.05]，共培养7天的MSCs CK19阳性率与共培养3天的MSCs相比无统计学差异[分别为（3.3±0.8）％、（3.1±0.5）％，t＝1.37，P＞0.05]。

结论：与HaCaT细胞共培养可诱导兔骨髓间充质干细胞向表皮细胞及表皮干细胞分化。

%Objective:To investigate the possibility of inducing marrow mesenchymal stem cells( MSCs) from rabbit to express cytokeratin by co-culturing with HaCaT cells in vitro.Methods:MSCs were isolated and identified by detecting the expressions of CD 34,CD44,CD45 with flow cy-tometry,then the MSCs were co-cultured with HaCaT in vitro.After co-cultured for 3 and 7 days, the MSCs and HaCaT cell were separated , and Pan-cytokeratin and CK19 were detected by immu-nocytochemistry respectively .Results:Flow cytometry showed negative reaction in primary culture cells for CD34,CD45 and positive for CD44, which proved these were MSCs .After Co-cultured for 3and 7 days, immunohistochemistry revealed that MSCs were all positive for Pan-cytokeratin (Pan-CK) and CK19.The positive rate of Pan-CK of the MSCs which co-cultured with HaCaT cell for 7 day as higher than that for 3 days,which was statistical significantly (29.1 ±8.3%, 13.5 ±3.7%, t=13.35,P<0.05) .While the difference of the positive rate of CK 19 between the two groups of MSCs co-cultured with HaCatT cell for 7 and 3 days showed no statistical signifi-cance(3.3 ±0.8%,3.1 ±0.5%,t=1.37,P>0.05).Conclusion:MSCs can express Pan-CK and CK19 by co-culturing with HaCaT cell , which indicated that MSCs might has the potential ac-tion to differentiate into epidermal stem cells .【期刊名称】《皮肤性病诊疗学杂志》【年(卷),期】2014(000)002【总页数】4页(P104-107)【关键词】骨髓间充质干细胞;角蛋白;HaCaT细胞【作者】李薇;李松泽【作者单位】广州市皮肤病防治所，广东广州 510095;广州市第一人民医院，广东广州 510180【正文语种】中文【中图分类】R329.28骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是存在于骨髓基质内非造血细胞来源的细胞亚群,具有多向分化潜能,可向不同的细胞分化，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌腱细胞、神经细胞等[1-2 ]。

间充质干细胞治疗原发性干燥综合征的研究进展

干燥综合征（Ｓｊ６ｇｒபைடு நூலகம்ｅｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＳ）是一种以口干、眼干为典型临床表现，可累及多脏器造成
刺激造血、影响固有免疫及适应性免疫，具体多向分化潜能、支持造血及强大增殖能力的多能干细
ｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｓｍｐｙｔｏｍｎｄａｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｓｕｒｖｉｖａｌｎｄａｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｄｉｓｅａｓｅｉｎｓｔｅａｄｏｆｂｅｉｎｇｃｕｒｅｄｒａｄｉｃａｌｌｙ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅｒｓａ，ｉｔｈａｓｂｅｅｎａｈｏｔｓｐｏｔｏｆｒｅｓｅａｒｃｈｔｈａｔｍｅｓｅｎｃｈｍａｙｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｓａｎｅｗｗａｙｔｏｒｔｅａｔａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅｐａｐｅｒｍａｄｅａｒｅｖｉｅｗｔｏｓｔａｔｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｌｉｎｋ
Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉＦａｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｓｈｉｎｅ５６７０＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＳｊＳｇｒｅｎｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓａｋｉｎｄｏｆｃｈｒｏｎｉｃｉｎｌｆａｍｍａｔｏｒｙａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ

间充质干细胞对肝癌细胞增殖、侵袭及生物学行为的影响

中图分类号：Ｒ３１８
文献标识码：Ａ
文章编号：２０９５－４３４４（２０１３）３６－０６５２１・０６
收稿日期：２０１３－０１－１３
修回日期：２０１３０３－－０２
（２０１２０８０１００１／Ｇ‘
福州市
ｃｏｍ．ｃｎ
干细胞；间质干细胞；肝肿瘤；ＷＮＴ蛋白质类；肿瘤坏死因子类
摘要
３５００２５
ｔａｎｊｍ１５６＠ｙａｈｏｏ．
背景：研究者们正尝试应用各种方法研究肝癌的发生机制、干预措施等，间充质干细胞因其具有低免疫原性及趋瘤性等特点，成为肿瘤研究热门的工具细胞。目前间充质干细胞已经开始应用于肝癌的研究中。目的：综述近年来间充质干细胞运用于肝癌基础与临床的研究进展。方法：第一作者应用计算机检索２Ｏ０４年１月至２０１３年１月ＰｕｂＭｅｄ数据库、中国期刊全文数据库有关间充质干细胞、经修饰的间充质干细胞对肝癌细胞影响效应及其作用机制的文章，英文检索词“ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ，ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ｔｕｍｏｒ ”，中文检索词 “ 间充质干细胞，肝癌，肿瘤”。排除重复性研究，４７篇文献符合纳入标准。
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｅｎ．２０９５－４３４４．２０１３．３６．０２２

人间充质干细胞抑制乳腺癌细胞增殖作用的实验研究

维普资讯
第４Ｏ卷
第２期
南开大学学报（自然科学版）
ＡｃａＳｃｅｔａｕＮａｕａｉｍｉｅｓｔｔｓＮａｋｉｎｉｔｉｎｉｒｍｔｒｌｕＵｎｖｒｉｉａｎａｅｓｓ
Ｖｏ．Ｎ＿１４０Ｏ２细胞系ＭＣ一，本室储备．验中应用的主要试剂有：ＭＥ低糖培养基（ — ．Ｆ７为实ＤＭＬ
ＤＭＥ，ｉｃ）ＩＭ培养基、Ｐ６０培养基（ｉｃ）胎牛血清（Ｂ，ｂｏ；ＭＧｂｏ；ＭＤＲＭＩ１４Ｇｂｏ；ＦＳＧｉｃ）胰蛋白酶、ＤＥＴＡ、牛血清白蛋白（Ｓ、熔点琼脂糖、ＩＢＡ）低ＦＴＣ标记的兔抗鼠二抗（自ＴＢ公司）５溴脱氧尿嘧啶核苷购Ｄ；－（ｒＵ，ｉｍａ；化丙啶（ｒｐｄｕｄｄ，ｉｍａ；ＢｄＳｇ）碘ｐｏｉｉｍｉｉｅＳｇ）鼠抗Ｂｄ抗体（ｅｍａｋｒ）ｏｒＵＮｏｒｅｓ．１２细胞培养．采用含１０％进口胎牛血清的ＬＤ — ＭＥＩＭ体积比（Ｍ／ＭＤ１：１）混合培养基（１０Ｕ／含０ｍＬ青霉素，１０ｂ／链霉素）３０ｇｍＬｔ在７℃ ，５％二氧化碳饱和湿度条件下培养Ｚ３和ＢＭＭＳ０一３细胞．在细胞长满时，收集条件培养液，装，０℃ 保存．用含１／口胎牛血清的ＲＭＩ１４分一７采０９进５Ｐ６０培养基（１０Ｕ／含０ｍＬ青霉

银屑病患者真皮间充质干细胞对HaCaT细胞的作用

（１．山西医科大学第二医院，太原０３０００１；２．山西省太原市中心医院，太原０３０００９）
摘要：目的研究分析不同浓度银屑病患者真皮间充质干细胞（Ｄｅｒｍｉｓｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＤＭＳＣｓ）对人永生
ｐｓｏｉｒａｓｉｓｖｕｌｇａｒｉｓ，ａｎｄｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｐｉｒｍａｒｙｃｕｌｔｕｒｅ．ＣｕｌｔｕｒｅＨａＣａＴｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｃｏ－ｃｕｈｕｒｅｓｙｓｔｅｍｗｉｔｈＤＭＳＣｓｏｆｐａｓｓａｇｅｉｆｖｅ
化角质形成细胞（ＨａＣａＴ）的作用。方法取银屑病患者和正常人的真皮，获得纯度高的ＤＭＳＣｓ，将ＨａｃａＴ在Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ
小室下室接种，同时按照第５代ＤＭＳＣｓ与ＨａｃａＴ细胞之间的比例（１：１、５：１、１０：１）将ＤＭＳＣｓ分３组接种在
Ｔａｉｙｕａｎ０３ｏ０ｏ９．Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｅｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｏｓｅｓｏｆｈｕｍａｎｄｅｒｍｉｓｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｒ【）ＭＳＣｓ）ｏｎＨａＣａＴ

间充质干细胞的研究

间充质干细胞的研究在现代医学领域中，间充质干细胞备受关注。

这种细胞类型具有许多独特的特点，使它们成为广泛研究的对象。

人们希望通过进一步研究间充质干细胞，深入研究其特性和功能，以及它们在医学领域的应用。

间充质干细胞，常简称为MSCs，是一类多能性干细胞。

这些细胞可以自我扩增，并且可以分化成多种不同的细胞类型，包括脂肪细胞、软骨细胞和骨细胞等。

这种多能性使得间充质干细胞成为许多医学应用的潜在来源。

因此，对MSCs的研究对于治疗许多疾病和缺陷具有重要的意义。

间充质干细胞最初是从骨髓中分离出来的，但后来也发现了它们存在于其他人体组织中，比如脂肪组织和胎盘组织等。

这意味着我们可以从多种不同的来源获得MSCs，以便进行研究和治疗应用。

有研究表明，间充质干细胞具有不同寻常的面向炎症反应的特性。

它们可以模拟和模拟炎症反应，并产生一系列生物活性物质，包括细胞因子、生长因子和化学物质，从而激活周围组织的修复和再生机制，从而促进受损组织的修复。

因此，MSC在创伤、肿瘤、免疫、糖尿病等多种疾病中，均有广泛的研究应用。

除了上述适用于基础研究和临床治疗的特性外，间充质干细胞也具有其他独特的特性，使它们成为医学研究中的首选细胞类型之一。

首先，MSCs与许多其他人体细胞相比，具有极低的免疫原性。

这就意味着它们可以在不需要免疫抑制的情况下，进行跨种属的移植。

其次，MSCs的生长和分化可以进行大量生产并控制。

这使得它们在治疗应用中的使用更为便捷和经济实惠。

最后，MSCs具有强大的多功能性，不仅可以分化成多个细胞类型，而且可以通过操纵微环境，从而在组织修复和再生机制中发挥作用。

与MSCs相关的一些研究中，扩增蛋白质水平的监测也是极其重要的一部分。

通过发现这些蛋白质的变化，可以推测出这些细胞在生长发育和治疗中可能会发挥的作用。

这方面的研究更为深入，已经有一些研究表明，通过分析蛋白质表达的变化，可以找到一些新的介导分子和途径，从而更好地探究间充质干细胞的特性和功能。

皮肤抗衰系列二间充质干细胞在皮肤抗衰老中的应用

皮肤抗衰系列二间充质干细胞在皮肤抗衰老中的应用皮肤衰老是生理性、不可避免的，其具体表现多种多样，包括组织变得萎缩、脆弱，出现修复缺陷、免疫缺陷及易受感染。

皮肤衰老受内在及外在等多种不同因素的影响，同时在衰老局部留下多种印记。

皮肤衰老所导致的一系列不良后果，使得人们对抗衰老的需求越来越强烈。

衰老过程包括生理和功能退化，这种退化在生物体的一生中不断发展，由各种遗传和非遗传环境因素引起，最终，体内平衡被破坏，对疾病的易感性增加。

临床上，皮肤衰老表现为细纹和皱纹、弹性丧失、色素异常、表皮变薄和粗糙度增加。

随着年龄的增长，干细胞功能受损，不再维持表皮组织稳态和修复受损组织，导致皮肤衰老。

本系列旨在科学的讲述极受关注的干细胞相关抗衰老的研究进展，其中主要描述应用较多的间充质干细胞、诱导多能干细胞及其衍生物（外泌体、条件培养基、细胞外囊泡）在皮肤抗衰老中的研究成果及作用机制。

间充质干细胞因其对真皮细胞具有相对广泛的旁分泌作用而被应用于皮肤损伤及延缓衰老的治疗中；间充质干细胞能够刺激血管生成，保护其他细胞免受过氧化物介导的损伤，调节炎症、疼痛和免疫耐受。

在各种间充质干细胞中，脐带来源间充质干细胞由于其丰度、易分离性和在临床采集期间的耐受性而被优选。

脐带来源的干细胞在皮肤治疗中的应用也已经在诸多实验研究中阐述，获得了令人满意的效果。

诱导多能干细胞来源间充质干细胞，可以解决MSC疗法的标准化和可控性。

真皮间充质干细胞的研究进展

真皮间充质干细胞的研究进展作者：陆贵平来源：《科学与财富》2018年第24期摘要：在人体中，皮肤是一种重要的器官，其属于处在体表包在肌肉外面的组织。

皮肤负责的生理机能较多，因为覆盖人们的全身，所以发挥出人体免疫防线的效果。

间充质干细胞为典型的成体干细胞，其丰富的存在于皮肤组织内。

实施移植期间，间充质干细胞能够受机体微环境影响，向着机体所需的细胞方面进行发展，同时有效的修复损伤组织。

本文对于真皮间充质干细胞的研究情况进行探究，对于皮肤疾病的治疗等前景作出有价值的参考。

关键词：真皮；间充质干细胞；研究进展；发展趋势在皮肤中具有间充质干细胞，于机体重建以及修复、维持器官功能和细胞更新等等上均具有明显的作用。

真皮间充质干细胞提供给皮肤以及毛囊的更新重要的理论以及试验基础，当前临床上已经广泛的在皮肤移植以及修复损伤组织中进行应用，而且应用效果相对理想。

所以，研究真皮间充质干细胞具有更加重要的意义。

一、真皮间充质干细胞生物学特性（一）真皮间充质干细胞的分离研究指出，于低氧环境状态中，间充质干细胞可以向软骨细胞进行分化，缺氧可以推动分化软骨细胞。

采取谱系追踪法，在无基因操控状态中，非神经嵴的真皮间充质细胞能够形成为髓鞘雪旺细胞，此种细胞相类似于神经源性雪旺细胞。

对小鼠和人类的皮肤前体细胞应用无血清培养基展开培养以后，显示出真皮间充质干细胞能够分化的细胞指标较多，例如脂肪细胞、少突胶质细胞、平滑肌细胞和神经元等等。

而且有学者在成人的头皮皮肤中进行间充质干细胞的分离，培养于存在表皮生长因子和成纤维细胞生长因子培养基内，结果显示，最终达到分化为神经细胞的效果。

（二）真皮间充质干细胞的表面标志物在一项研究中指出，将人胎儿真皮间充质干细胞进行分离以后，对于转录因子全能性的表达、免疫表型进行检验，得到的结果就是，此细胞可以对于C-myc和Oct4进行高度表达，同时对于SOX2进行中度表达，以及对于SSEA-4、TRA-1-60干细胞进行低度表达。

银屑病患者损伤处皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的影响

银屑病患者损伤处皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的影响王卿;王大虎;王爱学;郭兵申;王宁;李玉平【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2016(020)023【摘要】背景：有研究发现银屑病患者骨髓间充质干细胞生物学活性异常,细胞因子分泌水平也有差异,但有关银屑病患者皮肤损伤处间充质干细胞的生物学活性研究较少。

目的：探讨银屑病患者皮损间充质干细胞对T细胞增殖的影响。

方法：分离和培养银屑病患者损伤皮肤间充质干细胞和正常皮肤间充质干细胞,分别与外周血T细胞共培养,MTT法检测外周血T细胞增殖能力。

ELISA法检测皮肤间充质干细胞上清液中表皮细胞生长因子和转化生长因子β1水平。

结果与结论：（1）银屑病患者皮肤间充质干细胞和正常皮肤间充质干细胞对T细胞增殖均有抑制作用,与T细胞自然增殖组比较差异均有显著性意义（P〈0.05）,银屑病患者皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的抑制作用较弱;（2）银屑病患者皮肤间充质干细胞组上清液中表皮细胞生长因子水平高于正常皮肤间充质干细胞组（P〈0.05）,银屑病患者皮肤间充质干细胞组上清液中转化生长因子β1水平低于正常皮肤间充质干细胞组（P〈0.05）;（3）结果表明,银屑病患者皮肤间充质干细胞对T淋巴细胞的抑制作用减弱,可能为皮损处微环境中生长因子水平失衡所致。

【总页数】6页(P3451-3456)【作者】王卿;王大虎;王爱学;郭兵申;王宁;李玉平【作者单位】河北医科大学第二医院皮肤科,河北省石家庄市050000【正文语种】中文【中图分类】R394.2【相关文献】1.复方甘草酸苷对银屑病患者HaCaT细胞增殖和相关因子表达影响的研究 [J], 甘祝梅;温润玉;曾钰莲2.健康人皮肤间充质干细胞对HaCaT细胞增殖作用的研究 [J], 王建华;张开明;刘瑞风;甄莉3.银屑病患者皮损间充质干细胞对HaCaT细胞增殖的影响 [J], 刘瑞风;王芳;杨元文;张开明4.银屑病患者损伤处皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的影响 [J], 王卿;王大虎;王爱学;郭兵申;王宁;李玉平5.银屑病患者与正常人皮肤间充质干细胞的生物学特性 [J], 张晶;王生;康康;王建美;因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

人间充质干细胞抑制乳腺癌细胞增殖作用的实验研究

人间充质干细胞抑制乳腺癌细胞增殖作用的实验研究乔玲;叶丽虹;张晓东【期刊名称】《南开大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2007(040)002【摘要】应用人间充质干细胞作用肿瘤细胞,拟揭示间充质干细胞对肿瘤细胞的作用,为今后应用人间充质干细胞进行肿瘤细胞治疗奠定理论基础.应用胎儿真皮来源的Z3间充质干细胞和胎儿骨髓来源的BMMS-03间充质干细胞的条件培养液作用于乳腺癌MCF-7细胞,观察MCF-7细胞增殖和迁移能力的变化.结果显示,应用BrdU掺入分析和流式细胞仪测定等方法发现,在间充质干细胞条件培养液的作用下,MCF-7细胞的增殖受到了明显抑制;应用划痕实验和琼脂糖滴实验发现,MCF-7细胞的迁移能力也受到明显抑制.结果表明,人间充质干细胞对乳腺癌细胞的增殖和迁移具有抑制作用.【总页数】6页(P73-78)【作者】乔玲;叶丽虹;张晓东【作者单位】南开大学,生命科学学院,天津,300071;南开大学,生命科学学院,天津,300071;南开大学,生命科学学院,天津,300071【正文语种】中文【中图分类】R364.7【相关文献】1.人参二醇皂甙抑制人乳腺癌细胞增殖的实验研究 [J], 张健;张舵舵;张妍;贺永峰;赵春燕2.转染人核糖核酸酶抑制因子对乳腺癌细胞增殖的抑制作用 [J], 唐晓燕;夏俊;张克昌;陈俊霞;崔秀云3.钾通道阻断剂抑制乳腺癌细胞增殖作用的实验研究 [J], 王希尧;贾天虹;金万宝4.四种人类口腔间充质干细胞对小鼠脾细胞增殖的抑制作用比较 [J], 汤颖;刘超;沈忆芬;周培刚;朱琦;顾永春5.天花粉多糖促人外周血单个核细胞增殖和对人乳腺癌细胞人子宫颈癌细胞的生长抑制作用 [J], 赵桂珠;朱逢佳;徐水凌;曹丽莉;唐文稳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

银屑病患者与正常人皮肤间充质干细胞的生物学特性

银屑病患者与正常人皮肤间充质干细胞的生物学特性张晶;王生;康康;王建美【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2016(020)032【摘要】背景：研究皮肤来源间充质干细胞可以反映银屑病的发病情况。

目的：分析银屑病皮肤间充质干细胞的生物学特性。

方法：利用酶消化法分离培养银屑病组与正常对照组(健康人)皮肤间充质干细胞，流式细胞术检测细胞免疫表型，分别用成软骨、成脂、成骨诱导体系鉴定细胞多向分化能力，细胞计数法绘制第3代细胞增殖曲线，用ELISA法检测细胞培养上清液中转化生长因子β1和表皮生长因子水平。

结果与结论：①倒置相差显微镜下观察银屑病组与正常对照组细胞形态均存在异质性；②细胞表面抗原CD29、CD90、CD44、CD73及CD105呈高表达，CD45、CD34及HLA-DR呈低表达；③成脂、成骨、成软骨诱导后皮肤间充质干细胞可向脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞分化；④银屑病组皮肤间充质干细胞增殖速度明显快于对照组，但最终两组细胞数量趋于一致，并没有明显的差异；⑤银屑病组皮肤间充质干细胞分泌表皮生长因子和转化生长因子β1水平与患者病情严重程度无相关性(P >0.05)。

与对照组比，银屑病组细胞培养上清液中表皮生长因子水平明显偏高，转化生长因子β1水平明显偏低，差异有显著性意义(P <0.01)；⑥结果表明，银屑病患者皮肤间充质干细胞形态存在异质性，细胞生物学活性异常。

%BACKGROUND:Skin-derived mesenchymal stem cels may reflect the onset of psoriasis. OBJECTIVE:To analyze the biological characteristics of skin-derived mesenchymal stem cels in psoriasis patients. METHODS:Skin-derived mesenchymal stem celsfrom 30 patients with psoriasis and 20 healthy controls were isolated and cultured by trypsin. Flow cytometry was used to detect the celular immune phenotypes CD34, CD44, CD29, CD45, CD90, CD105, CD73 and HLA-DR. The mesenchymal stem cels were induced by the corresponding cartilage, osteogenic and osteogenic inducing agents, to identify the multi-directional differentiation ability. The cel proliferation curve was plotted at passage 3, and the levels of transforming growth factor-β1 and e pidermal growth factor in culture supernatant were detected by ELISA assay. RESULTS AND CONCLUSION: Under an inverted phase contrast microscope, primary skin-derived mesenchymal stem cels isolated from patients with psoriasis and normal controls both exhibited heterogeneity. In the two groups, CD29, CD90, CD44, CD73 and CD105 were highly expressed, and CD45, CD34, and HLA-DR were lowly expressed. Under certain conditions, skin-derived mesenchymal stem cels were induced to differentiate into adipocytes, osteoblasts or chondrocytes. Proliferation of skin-derived mesenchymal stem cels in the psoriasis group was significantly faster than that in control group, but the final number of cels in the two groups tended to be consistent. The levels of transforming growth factor-β1 and epidermal growth factor in the psoriatic skinhad no correlation with the severity of the disease (P > 0.05). Compared with the control group, the epidermal growth factor level in the cel supernatant was significantly higher in the psoriasis group (P < 0.01), while the level of transforming growth factor-β1 was significantly lower (P < 0.01). These results showed that there is heterogeneity in the morphology of skin-derived mesenchymal stem cels from psoriasis patients, and the biological activity of mesenchymal stem cels is abnormal.【总页数】7页(P4852-4858)【作者】张晶;王生;康康;王建美【作者单位】河北医学大学附属唐山市工人医院皮肤科，河北省唐山市 063000;河北医学大学附属唐山市工人医院皮肤科，河北省唐山市 063000;河北医学大学附属唐山市工人医院皮肤科，河北省唐山市 063000;河北医学大学附属唐山市工人医院皮肤科，河北省唐山市 063000【正文语种】中文【中图分类】R394.2【相关文献】1.超声生物显微镜在正常人及银屑病患者皮肤研究中的应用 [J], 李硕;梁晓宁;张岩;刘翠霞;黄雅丽;卢瑞刚;郭瑞君2.银屑病患者骨髓间充质干细胞基因表达及生物学特性研究 [J], 贾彦如;贾晓玲;侯瑞霞;刘瑞风;张开明3.银屑病患者与正常人皮肤间充质干细胞的生物学特性 [J], 张晶;王生;康康;王建美;4.丝聚合蛋白在正常人及银屑病患者皮肤的原位探测 [J], 彭振辉5.银屑病患者及正常人皮肤中多胺的含量 [J], 李俊杰;罗汉超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

间充质干细胞影响肿瘤细胞增殖及其分子机理

间充质干细胞影响肿瘤细胞增殖及其分子机理秦翔;宋关斌;罗庆;石轶松【摘要】问充质干细胞MSCs(mesenchymal stem cells)与肿瘤细胞间的相互作用是近年来肿瘤领域的研究热点之一.MSCs是一种多能干细胞,具有分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、纤维母细胞或肌肉细胞等多种间充质细胞的能力.MSCs 在肿瘤细胞中表现出的归巢和转移能力为其成为潜在的抗肿瘤工具奠定了基础,MSCs转移到肿瘤细胞后参与重塑肿瘤微环境,并对其增殖、侵袭和转移等生物学行为产生重要影响.MSCs重塑肿瘤微环境后对肿瘤细胞的增殖究竟是促进还是抑制,相关文献报道有很大的争议.基于相关研究近况,主要综述骨髓间充质干细胞BMSCs (bone marrow derived mesenchymal stem eells)参与重塑肿瘤微环境对肿瘤细胞增殖的影响,并就已知的分子机理做一简要介绍.%The interaction of mesenchymal stem cells (MSCs) and tumor cells has become a hot point of cancer research. MSCs are multipotent stem cells that can differentiate into several mesenchymal cells, such as osteoblast, chondrocyte, adipocyte, fibroblast and muscle cells. The innate tropism of MSCs to tumors makes MSCs uniquely destined as a potential antitumor weapon. The homing mechanism of MSCs was involved in tumor microenvironment remolding and regulating proliferation and migration of tumor cells. However, there were still no consistant results reported. Here, the influence of bone marrow derived mesenchymal stem cells (BMSCs) on tumor proliferation and tumor environment remolding is reviewed, as well as a brief introduction of possible mechanisms towards the discrepancy.【期刊名称】《生命科学研究》【年(卷),期】2011(015)005【总页数】6页(P460-465)【关键词】间充质干细胞;肿瘤;微环境;增殖【作者】秦翔;宋关斌;罗庆;石轶松【作者单位】重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044;重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044;重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044;重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044【正文语种】中文【中图分类】R730.1癌症(cancer)是细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的一类恶性疾病,严重威胁人类健康,是目前人类主要致死病因之一.对癌症发生机理、预防和治疗的研究一直是各国科学家争相探索的热点.尽管人们对恶性肿瘤发生、发展的机制已进行了多年的研究,但由于肿瘤病因本身的复杂性、研究技术和相关知识积累不足等各种原因,该领域的进展仍然比较缓慢,恶性肿瘤的预防和治疗目前仍然是临床科学家面临的巨大挑战.间充质干细胞(MSCs)是来源于中胚层的一类多能干细胞,主要存在于结缔组织和器官间质中,如骨髓、肌肉、脂肪、发囊、牙根、胎盘、脑膜、真皮、软骨膜、脐带、肺、肝和脾[1].以骨髓组织中含量最为丰富,因此对MSCs的研究多集中于骨髓MSCs[2].尽管MSCs在骨髓中相对其他单核细胞极其稀少,约只占所有单核细胞的0.01%到0.001%,但由于其在适宜的体内、外环境下具有分化为包括成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、外皮细胞、网状纤维母细胞,甚至神经细胞在内的间充质细胞的能力,以及具有来源广泛、免疫相容性、较强的扩增能力和不涉及伦理问题等突出优点而备受关注[3].随着对恶性肿瘤发生发展机理、预防治疗策略研究的不断深入以及对MSCs生物学特性的进一步认识,人们发现MSCs与肿瘤细胞之间的关系非常密切.MSCs被募集到肿瘤组织参与肿瘤微环境的重塑,二者之间的交互对话(crosstalk)对肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移等力学生物学行为产生了重要影响[4].对肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的研究,也已经从单纯针对肿瘤细胞相关基因或蛋白的研究转向了介导肿瘤细胞对重塑微环境中基质信号响应的基因或蛋白的研究.恶性肿瘤的构成除了恶性的上皮细胞本身外,还包括周围其它种类的非癌性细胞、胞外基质和可溶的信号分子[5],这些元素共同构成了肿瘤细胞的微环境.肿瘤细胞通过释放生长因子、细胞因子等生物信号募集来自骨髓或其它组织的MSCs进入肿瘤间质,进入间质的MSCs与肿瘤细胞通过直接对话或旁分泌信号因子相互作用,通过分化形成微环境中各种基质细胞,释放生长因子、细胞因子、基质水解酶和免疫调节因子等方式调节肿瘤细胞的生长、侵袭和转移行为[6].当机体出现炎症、组织损伤或肿瘤等诸多病理学性状时,MSCs受机体释放的生物信号招募优先集中于损伤组织,并通过分化为不同类型的基质或受损的细胞类型进行修复[7,8].肿瘤作为一种特别的损伤模型,其生长过程中伴随着大量细胞因子和趋化因子的分泌,从而诱导MSCs的靶向迁移[4].多种细胞因子或趋化因子均能促进MSCs向肿瘤细胞迁移,如血管内皮生长因子VEGF(vascular endothelial growth factor)能诱导 MSCs归巢到胶质瘤模型的肿瘤位点[9].有强烈免疫原性的生长因子如表皮生长因子EGF(epidermal growth factor)、肝细胞生长因子HGF(hepatocyte growth factor)、碱性成纤维细胞生长因子bFGF(basic fibroblast growth factor)和血小板衍生因子PDGF(platelet derived growthfactor)等也能招募MSCs到早期肿瘤中[10,11].研究发现,MSCs对肿瘤细胞的生长、增殖等生物学行为呈现双向影响,有的实验发现MSCs促进了多种类型肿瘤细胞的增殖[12～16],有的实验则发现MSCs通过重塑肿瘤微环境改变基质信号抑制了肿瘤细胞的增殖,相关的分子机理也已逐步阐明[17～22].有报道以胎源人间充质干细胞hMSCs(human mesenchymal stem cells)和成体hMSCs与结肠癌细胞系F6和SW480共同皮下注入BALB/c裸鼠体内,发现胎源hMSCs和成体hMSCs均能促进结肠癌细胞的增殖.病理学检查发现肿瘤组织的血管分布密集,周围正常组织出现大量的凋亡或坏死,提示肿瘤细胞在这种环境下有着强烈的增殖和侵袭能力.皮下移植hMSCs后结肠癌细胞展现出强大的增殖、血管生成和高转移能力,成体hMSCs相比胎源hMSCs有更强大的促进增殖能力[12].Shinagawa等[13]研究裸鼠移植hMSCs和结肠癌细胞KM12SM发现hMSCs的参与导致肿瘤体积的增大,荷瘤鼠的存活率也由于hMSC的注入而大幅降低.Karnoub等[14]通过免疫不全鼠皮下注射hMSCs与绿色荧光标记4种人乳腺癌细胞(MCF/Ras、MDA-MB-231、MDA-MB-435、HMLER) 证实hMSCs加速了乳腺癌细胞(MCF/Ras)的增殖,促进了上述4种人乳腺癌细胞的转移.在3D情况下,卵巢癌条件培养基促进hMSCs分泌血管内皮生长因子VEGF、转化生长因子TGF-β(transforming growth fac tor-β)和白细胞介素 6(interleukin 6,IL-6)促进卵巢癌细胞增殖[15].Li等证实hMSCs条件培养基hMSCs-CM(human mesenchymal stem cellsconditioned medium)促进高转移肝癌细胞系MHCC97-H的增殖,抑制其侵袭转移能力[16].对于不同的肿瘤细胞类型MSCs均展现出了促进其增殖的能力,由此可见MSCs并非特异促进某种肿瘤细胞增殖,而是能在特定的条件下促进多种类型肿瘤细胞的增殖.与上述结论背离,也有很多报道指出MSCs对肿瘤细胞的增殖起抑制作用.Lu等[17]将小鼠骨髓来源MSCs与小鼠肝癌细胞系 (H22)、淋巴瘤(YAC-1和EL-4)及大鼠胰岛瘤(INS-1)细胞系共培养发现MSCs对鼠瘤的生长起抑制作用,并且抑制效果与MSCs的量成正比.Khakoo等[18]也发现MSCs对卡波济氏肉瘤的抑制是剂量相关的.MSCs相对肿瘤细胞的高比例更倾向于抑制肿瘤细胞增殖,提示MSCs对肿瘤细胞的抑制行为可能呈现出剂量依赖关系.胎源hMSCs降低了人肝癌细胞系 (H7402和HepG2)增殖、集落形成的能力和致癌基因c-myc的表达、下调 Wnt通路β-catenin、Bcl-2、C-myc、survivin等靶基因表达[19],hMSCs还能抑制乳腺癌细胞MCF-7的增殖,研究发现hMSCs与人MCF-7乳腺癌细胞共培养后MSCs β-catenin水平下调,DKK-1表达水平上升.DKK-1是Wnt信号通路的强有力抑制剂,抗体阻断或基因沉默MSCs中DKK-1表达则削弱了MSCs对肿瘤细胞的抑制效果[20].由于β-catenin是Wnt信号通路的重要成员,提示Wnt信号通路在此过程中发挥了重要作用[23,24].Khakoo等[18]证实hMSCs可通过与卡波济氏肉瘤的直接接触降低PI3K/Akt信号通路中Akt蛋白激酶活性,进而抑制肿瘤细胞的增殖.移植的hMSCs能特异地向大鼠胶质瘤细胞迁移,抑制胶质瘤细胞的增殖,部分MSCs分布于胼胝体间,阻碍胶质瘤细胞向其它组织转移,从而延长荷瘤鼠的生存时长;Nakamura等还将MSCs作为细胞载体基因改造为MSCs-IL2,携带IL2的MSCs展现出了更为强大的抑制胶质瘤细胞的能力[21].皮下注射MSCs到黑色素瘤鼠内发现肿瘤细胞凋亡明显增加,其生长也受到明显抑制[25].Cousin等[22]通过体内实验和体外间接共培养发现MSCs均能抑制胰导管腺癌细胞的增殖并诱导其凋亡,间接共培养模型中基质胶仅允许细胞因子间的接触,细胞与细胞间存在不直接接触的交互作用(crosstalk).3.1.1 促进血管和脉管组织形成对于大多数实体肿瘤,血管生成是肿瘤生长和转移的关键[13,26].MSCs能通过分化为外膜细胞或内皮细胞直接促进肿瘤血管和脉管系统的形成.肿瘤细胞能招募大量的内源或外源MSCs以改变其微环境.被招募到微环境中的MSCs通过分泌高浓度的旁分泌生长因子,如VEGF-A、IL-8、TGF-β1、EGF、PDGF 等[27],协同中胚层细胞促进血管发生.Karnoub[14]等报道了低转移性乳腺癌细胞刺激MSCs过表达趋化因子CCL5并以旁分泌的形式作用于肿瘤细胞,增强其运动性、促进侵袭和转移.此外,MSCs还能诱导连接蛋白的表达,增加毛细血管系统的完整性[28].3.1.2 MSCs分化为肿瘤相关成纤维母细胞一些研究者认为MSCs主要通过分化为肿瘤相关成纤维母细胞促进肿瘤血管生成,参与重塑肿瘤微环境[12,15,29,30].原发性或转移性肿瘤吸引MSCs进入其微环境,MSCs整合入肿瘤相连基质且与机体间充质前体细胞竞争增殖,在肿瘤周围形成纤维胶囊状结构[31],进而分化为一种能促进肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成的有免疫调节功能的肿瘤相关成纤维母细胞TAF (tumor-associated fibroblasts),影响肿瘤细胞的生物学行为[4].TAF通过分泌生长因子、细胞因子、趋化因子及通过免疫抑制机制等在结构和功能上为肿瘤细胞提供了一个促进其发展的微环境:刺激毛细血管和基质网络的形成,释放促进肿瘤生长的旁分泌因子[15].TAF富含肿瘤生长促进因子、前血管原因子,表达肌纤维母细胞的特性,这些特性维持了肿瘤细胞的发展[32].因此,MSCs获得TAF表型是在肿瘤基质中促进肿瘤细胞增殖的证据.3.1.3 免疫机制MSCs是具有免疫抑制功能的一种多能干细胞.MSC介导的免疫反应主要通过抑制T细胞增殖[33]和树突细胞DC(dendritic cells)成熟、激活自然杀伤细胞NK(natural killer cells)[34]和B细胞[35]发挥作用.处于肿瘤微环境中的MSCs的免疫抑制特性使得肿瘤的增殖处于一个相对安全的环境.MSCs的免疫调节功能是影响肿瘤细胞发展的重要因素.MSCs不仅支持造血作用,同时也具有主要进攻T细胞增殖的免疫抑制机制.MSCs通过分泌可溶因子诱导同种异体T细胞的免疫应答促进肿瘤生长[36].研究发现间充质干细胞在体内外均具有强烈的免疫抑制力,这种抑制力是由干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)与促炎因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1α 或IL-1β协同引发的[37].IFN-γ是由激活T细胞分泌的促炎因子,它直接作用于MSCs,通过抑制干细胞表面T细胞增殖促进蛋白(B7H1)活性进而引发免疫抑制功能[38],IFN-γ还与促炎因子协同作用促进T细胞向MSCs迁移及MSCs一氧化氮合酶iNOS(inductible nitric oxide synthase)的高表达,MSCs进而通过NO抑制与其接触紧密T细胞的免疫应答[37].3.2.1 Wnt信号通路Wnt信号通路是近来研究较多的一条信号通路,它在干细胞自我更新和分化方面起重要作用.MSCs表达的Wnt信号通路是经典Wnt/β-catenin通路.DKK-1(dickkopf-1)是Wnt信号通路的上游可溶抑制剂,也是MSCs介导肿瘤抑制的重要工具.DKK-1在大多数肿瘤中下调或丢失以形成一个促进肿瘤生长的微环境,如DKK-1在结肠癌细胞中CpG岛甲基化而失活[39].Wnt受体通过粘附于卷曲蛋白(Frizzled)受体及其共同受体低密度脂蛋白受体蛋白5/6(LRP5/6)激活Wnt/β-catenin通路.Wnt信号的正常激活能促进肝癌细胞和乳腺癌细胞的增殖[19,20].DKK-1与Wnt受体竞争LRP5/6位点以抑制Wnt信号通路的激活,进而抑制肿瘤细胞的增殖[40].MSCs是一类高表达DKK-1的多能干细胞,据此推测MSCs 能通过分泌Wnt抑制剂如DKK-1抑制肿瘤细胞中的Wnt信号进而抑制其增殖.3.2.2 改变肿瘤细胞周期Akt信号通路能调节肿瘤细胞周期影响其增殖,抑制Akt磷酸化会直接影响到糖原合成酶激酶GSK3β(glycogen synthase kinase 3β)活性从而阻止细胞周期蛋白CyclinD1的行为[18].CyclinD1的水平对细胞周期G1/S期转换至关重要,该蛋白的减少或降解使细胞增殖受到抑制.研究发现,MSCs能通过与肿瘤细胞间直接接触抑制大部分肿瘤细胞Akt蛋白激酶活性.体内MSCs对肿瘤细胞的抑制效果与Akt 活力呈现剂量依赖型关系,且能通过结合E钙粘素抗体而解除[18].鉴于Akt信号通路在调节肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡上的重要作用,MSCs导致Akt信号通路受阻的精确机制将可能是未来这方面研究的焦点.MSCs还能上调细胞周期负调控因子p21和凋亡相关蛋白酶caspase-3 mRNA表达水平,降低DNA合成和细胞活力,诱导肿瘤细胞凋亡或阻滞于G0/G1期从而抑制肿瘤细胞的增殖[17].MSCs还能通过改变肿瘤细胞周期强烈抑制胰导管腺癌的增殖,并对其产生强烈而持久的影响[22].3.2.3 MSCs作为细胞载体MSCs能响应肿瘤细胞的生物信号靶向迁移,是研究抗肿瘤因子对肿瘤细胞增殖的影响的良好载体.经过基因改造的MSCs能携带目的基因或抗瘤药物归巢或转移到肿瘤部位起到抑制肿瘤细胞增殖或破坏肿瘤细胞的目的.基因改造后的MSCs不仅维持着其干细胞特性,且其存活能力和迁移能力也能获得提升[41].表达重组TNF相关凋亡诱导受体 (TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)的MSCs具有强大的抑制肿瘤细胞增殖的能力[41].Mader[42]通过MSCs携带溶瘤麻疹病毒在乳腺癌中成功逃逸肿瘤对病毒的中和作用,MSCs-IL2在胶质瘤细胞中[21],MSCs-IL12在肾癌细胞中也获得了较强的抑瘤效果[43].自杀基因(suicide gene)是一类可用于肿瘤生物治疗的基因,其编码产物可专一性将无毒(或低毒)的前药(prodrug)转变为有毒代谢产物.导入该基因后给予相应前药,可杀伤分裂期的肿瘤细胞.将单纯性疱疹病毒-胸苷激酶HSV-tK(herpes simplex virus-thymidine kinase)导入MSCs后通过与前体药物更昔洛韦GCV(ganciclovir)共同作用能导致胶质瘤细胞毒性,其生存能力下降,细胞凋亡明显增加,MSCs与胶质瘤细胞还能形成间隙连接有助于旁观者效应.这种效应形成后肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞不仅可以杀伤转导基因阳性肿瘤细胞,还可以杀伤转导基因阴性肿瘤细胞,使肿瘤细胞的增殖受到严重抑制[44].成体细胞逆分化(reverse differentiation)为干细胞样细胞是生物医学领域研究的又一热点和前沿.非干细胞是否可以逆向分化为干细胞样细胞是尚存争议的问题.尽管以前人们认为分化成熟的细胞很难逆向分化为干细胞,但现在已有研究结果证实了在特定条件下这种逆分化现象的存在.Takahashi[45]和Yu[46]分别用4个外源基因诱导完全分化的人成纤维细胞获得了具有胚胎干细胞特性的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS).这说明已分化细胞在特定条件下的逆分化行为是可能发生的.MSCs参与重塑肿瘤微环境后通过分泌大量细胞因子影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为,在这种重塑的肿瘤微环境下,肿瘤细胞是否发生逆分化及其规律还有待进一步研究.MSCs参与重塑肿瘤微环境对于肿瘤细胞的增殖、迁移和分化等行为有着重要的影响,但是深层次的原因仍然需要进一步探讨.MSCs对肿瘤细胞增殖究竟是促进还是抑制,产生这种现象的原因是多样的.MSCs与肿瘤细胞及其周围细胞存在相互作用,导致肿瘤微环境的改变是产生差异结果的主要原因之一.研究中使用的外源MSCs 大都来源于贴壁培养的BMSCs,尽管维持着多能性,但对MSCs的处理方法不尽相同导致MSCs的差异也是产生矛盾结果的原因.MSCs注入早期肿瘤细胞更趋于促进血管形成和发挥免疫抑制作用以达到促进肿瘤细胞增殖的效果,提示MSCs注入体内的时间也与肿瘤细胞增殖促进有关[37,47].肿瘤微环境下MSCs分泌的可溶因子是促进肿瘤细胞发展的必要条件,通过对可溶因子的调控可能对肿瘤细胞的增殖抑制起到一定的作用.MSCs向肿瘤细胞的靶向迁移能力为其成为潜在的抗肿瘤工具奠定了基础,通过其自分泌、旁分泌或基因改造控制肿瘤细胞增殖可能会成为今后MSCs抗肿瘤领域研究的方向.深入研究MSCs对肿瘤细胞的作用及其机制,不仅能更好地认识肿瘤细胞在MSCs重塑肿瘤微环境后的行为,而且能为MSCs发展成为安全有效的抗肿瘤工具奠定重要的理论基础.【相关文献】[1]BIANCO P,ROBEY P G,SIMMONS P J.Mesenchymal stem cells:revisitinghistory,concepts,and assays[J].Cell Stem Cell,2008,2(4):313-319.[2]TZARIBACHEV N,VAEGLER M,SCHAEFER J,et al.Mesenchymal stromal cells:a novel treatment option for steroid-induced avascular osteonecrosis[J].Israel Medical Association Journal,2008,10(3):232-234.[3]PITTENGER M F,MACKAY A M,BECK 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Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｓｋｉｎ — ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ（Ｓ－ＭＳＣｓ）ｏｎ
肤组织。在体外无菌条件下进行真表皮分离、培养真皮ＭＳＣｓ，流式细胞术进行细胞鉴定，多向诱导分化及分化细
胞的鉴定，将培养至第５代的Ｓ－ＭＳＣｓ与ＨａＣａＴ细胞共培养，并与自然增殖组进行对照，采用实时动态细胞分析
技术法进行ＨａＣａＴ细胞增殖检测，培养７２ｈ后用细胞计数法检测ＨａＣａＴ细胞的数量。结果倒置相差显微镜下，健康人Ｓ－ＭＳＣｓ的细胞形态呈细长梭形，细胞表面抗原ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１０５呈高表达，而ＣＤ３４、ＣＤ４５及人类白细胞抗原（ＨＬＡ）．ＤＲ表达阴性，并且可诱导分化为脂肪细胞、成骨细胞、成软骨细胞。ＨａｃａＴ细胞自然增殖组细胞数为（２．７４＋０．３６）ｘ１０５，与健康人Ｓ－ＭＳＣｓ共培养组细胞数为（２．２４＋０．２８）ｘ１０ｓ，差异有统计学意义（Ｐ（０．００１）。结论健康人皮肤来源的ＭＳＣｓ可在体外抑制ＨａＣａＴ细胞的增殖。
ＨａＣａＴｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．ＳＯａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｒｏｌｅｏｆＳ — ＭＳＣｓｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｔａｔｕｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｗｅｎｔｙｃａｓｅｓｏｆｎｏｒｍａｌｓｋｉｎｗｅｒｅｈａｒｖｅｓｔｅｄｆｒｏｍｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｍｏｖｅｄｆｒｅｓｈｒｅｄｕｎｄａｎｔｓｋｉｎｂｙｃｏｕｒｔｅｓｙｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｓａｎｄｕｒｏｌｏｇｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｓｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａ１．Ｕｎｄｅｒｓｔｅｒｉｌｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．ｔｈｅｅｐｉｄｅｍａｒｌａｎｄｄｅｍａｒｌｌａｙｅｒｓｗｅｒｅｓｅｐａｒａｔｅｄ．
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３０８・
中国药物与ｆ临床２０１５年３月第１５卷第３期ＣｈｉｎｅｓｅＲｅｍｅｄｉ５，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．３
健康人皮肤间充质干细胞对ＨａＣａＴ细胞增殖作用的研究
【关键词】皮肤；间质干细胞；细胞增殖；ＨａＣａＴ细胞
Ｅｆｆｅｃｔｏｆｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｓｋｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｏｎＨａＣａＴｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＷａｎｇＪｉａｎｈｕａ＇，
王建华张开明刘瑞风甄莉
【摘要】目的探讨健康人皮肤间充质干细胞（Ｓ－ＭＳＣｓ）对ＨａＣａＴ细胞增殖的作用，为研究Ｓ－ＭＳＣｓ在
病理状态下的作用提供理论依据。方法健康人皮肤２０份，均取自我院整形和泌尿外科手术切除的多余新鲜皮
ａｎｄｔｈｅｄｅｍａｒｌＭＳＣｓｗｅｒｅｉｓｏｌａｔｅｄａｎｄｃｕｈｕｒｅｄ．Ｆｌｏｗｅｙｔｏｍｅｔｒｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｉｄｅｎｔｉ￣ｔｈｅＭＳＣｓａｎｄｔｈｅｍｕｌｔｉ — ｄｉｒｅｃ —
ＺｈｎｇａＫａｉｍｉｎｇ，ＬｉｕＲｕｉｆｅｎｇ，ＺｈｅｎＬｉ．ＦｉｒｓｔＣｌｉｎｃｌａＭｅｄｉｌａＣｏｌｌｅｇｅｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，