血尿酸与骨密度的相关性

血尿酸与骨密度的相关性作者：彭雪琴马厚勋来源：《医学信息》2020年第16期摘要：氧化应激是骨质疏松形成的一个独立的危险因素，而尿酸在氧化应激方面发挥重要作用，因此，血尿酸与骨量丢失可能存在某种相关性。

近年来，国内外对血尿酸与骨密度相关性的研究较多，但其确切关系仍存在争议。

本文就尿酸概述、骨质疏松的发病机制及尿酸与骨质疏松的关系作一综述，以期进一步加深对血尿酸和骨密度关系的认识，为临床治疗提供参考。

关键词：血尿酸;氧化应激;骨密度;骨质疏松Abstract：Oxidative stress is an independent risk factor for osteoporosis， and uric acid plays an important role in oxidative stress. Therefore， there may be a correlation between blood uric acid and bone loss. In recent years， there have been many studies on the correlation between blood uric acid and bone density at home and abroad， but the exact relationship is still controversial. This article reviews the overview of uric acid， the pathogenesis of osteoporosis， and the relationship between uric acid and osteoporosis， in order to further deepen the understanding of the relationship between blood uric acid and bone density， and provide references for clinical treatment.Key words：Blood uric acid;Oxidative stress;Bone density;Osteoporosis骨質疏松（osteoporosis）是一种骨代谢失衡的全身性骨病，其发生主要是由骨重建过程中骨吸收与骨形成失衡引起。

骨质疏松特点主要包括骨量低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折[1]，而骨质疏松引起骨折称为骨质疏松性骨折，或称脆性骨折，是指在日常生活活动中受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折。

骨质疏松全球性的高发病率、骨质疏松性骨折并发症导致的高致残率及致死率，使骨质疏松成为国内外研究的热点之一。

目前许多与骨质疏松症相关的危险因素已明确，其中氧化应激被证实是骨质疏松发病机制之一。

尿酸为嘌呤代谢终产物，在人体内同时具有抗氧化与促氧化双重作用，其与骨质疏松可能存在某种相关性。

本文就尿酸概述、骨质疏松的发病机制、尿酸与骨质疏松的关系作一综述，以期为血尿酸与骨质疏松、骨密度的相关研究提供参考。

1尿酸概述1.1尿酸的代谢; 尿酸为嘌呤代谢的最终产物，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物内的嘌呤分解产生。

嘌呤在体内主要代谢场所为肝脏，黄嘌呤氧化酶在尿酸形成过程中起着重要作用，它先后催化黄嘌呤、次黄嘌呤氧化过程，最终形成尿酸。

人体每日排出体外的尿酸2/3经肾脏排泄，1/3经肠道排泄。

尿酸代谢受性激素影响，不同性别尿酸代谢存在差异，正常女性血清尿酸水平为100～300 μmol/L（1.6～5.0 mg/dl），正常男性血清尿酸水平为150～380 μmol/L（2.5～6.4 mg/dl）。

当绝经前女性血清尿酸>350 mmol/L（5.8 mg/dl），男性和绝经后女性血清尿酸>420 mmol/L（7.0 mg/dl）时，将之定义为高尿酸血症。

1.2尿酸在氧化应激反应中作用1.2.1细胞外尿酸的抗氧化作用; 在血浆中，尿酸在多种氧化反应中具有抗氧化作用，包括在超氧阴离子、氢自由基、过氧亚硝酸盐等氧化剂生成与清除中起着重要作用[2，3]。

过氧亚硝酸盐是一种强效氧化剂，研究表明[4]，过氧亚硝酸盐可引起炎症反应、脂质过氧化、酪氨酸硝化;此外，其可通过eNOS解耦增加过氧化物，减少NO的生成，对尿酸形成过程具有抑制作用。

同时，尿酸也是一种铁螯合剂，可以减少铁催化的氧化应激反应[5]。

由此可见细胞外尿酸具有清除活性氧和保护体内还原剂的能力，即细胞外尿酸在体外具有抗氧化作用。

1.2.2细胞内尿酸的促氧化作用; 在核酸代谢过程中，黄嘌呤氧化酶在将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤、黄嘌呤氧化为尿酸的过程中，会产生超氧自由基，即在细胞内的尿酸降解过程中产生自由基，且过氧亚硝酸盐与嘌呤反应时也可形成的以碳为中心的自由基[7]。

此外，胞外尿酸的抗氧化性能也会受到细胞膜脂层形成的疏水性条件的阻碍，氧化后的脂质可以借助铜将尿酸转化为氧化剂[8]。

尿酸也可以直接增加萘氧化酶活性，促进细胞内超氧化物的生成[9]。

这些自由基和超氧化物的产生会引起炎症反应，通过诱导脂质过氧化损伤组织。

提示细胞内较高的UA水平代表了较高的炎症和氧化应激，而炎症和氧化应激通过干扰破骨细胞和成骨细胞活动而导致骨丢失的发生。

2骨质疏松的发病机制骨骼主要起着支撑身体的作用，是人体运动器官的一部分，这意味着骨骼需要具有完整性以保证其具有足够的刚度和韧性，用以承载外力。

而骨骼的完整性则由不断发生的骨重建这一过程维持，即骨骼系统续惯发生的骨吸收→骨形成→骨吸收循环过程。

骨重建过程依赖于由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等多种细胞组成的骨单位完成。

破骨细胞与骨吸收有关，一方面，成骨细胞产生核因子-κB 受体活化体配体[receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB）ligand，RANKL]与破骨细胞前体细胞上的核因子κB受体活化因子[receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB），RANK]结合，从而激活NF-κB促进破骨细胞分化[10];且成骨细胞源性的巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）也是促进破骨细胞增殖和分化的重要因素。

另一方面，成骨细胞分泌的护骨素（osteoprotegerin，OPG）能通过与RANK竞争性结合RANKL，从而达到抑制破骨细胞分化、成熟的作用，RANKL/OPG的比值决定了骨吸收的程度;而骨细胞与骨形成有关，可分泌骨基质。

骨质疏松的发生即与骨形成根据目前相关研究，骨质疏松由遗传因素和非遗传因素共同导致，主要与激素水平、年龄增长有关。

关于骨质疏松发生机制有以下3种可能：①炎症因子增加：如白介素[11]、肿瘤坏死因子[12]、前列腺素E2[13]等，其通过诱导M-CSF和RANKL的表达，促进破骨细胞分化增殖、抑制成骨细胞成骨，从而造成骨量流失，这种现象在以痛风[14]、炎症和维生素D缺乏症[15]、糖代谢异常[16-17]等人群为研究对象的相关研究中得到证实。

②RANKL/OPG比值的增高：由于绝经和增龄导致性激素水平下降[18]、炎症因子增加，RANKL/OPG上调，进而导致骨吸收增加。

③氧化应激反应增加：由于绝经后性激素的减少[19]和年龄的增加[20]，人体内活性氧生成增加、自由基清除能力减弱，使成骨细胞凋亡增加、骨形成减少。

此外还有维生素D、钙缺乏引起的继发性甲状旁腺功能亢進等原因可导致骨质疏松。

3尿酸与骨质疏松的关系3.1血尿酸对骨质疏松的保护因素;; 尿酸在正常生理水平及稍偏高水平范围内是一种抗氧化剂，可以防止骨质流失和骨质疏松症。

尿酸是人血浆中主要的抗氧化剂，可清除血清中的自由基[4]。

在以老年男性[21]、围绝经期和绝经后妇女[22]、糖尿病患者[23]等不同群体中为研究对象的多项临床研究表明，血尿酸浓度与骨密度呈正相关，高血尿酸水平是骨量减少和骨质疏松的保护因素。

查敏等[24]研究表明，血尿酸与骨密度呈正相关，高血尿酸浓度是骨质疏松及骨量较少的保护因素，且进一步将血尿酸水平分为低血尿浓度酸组、正常血尿酸浓度组、偏高血尿酸浓度组及高血尿酸浓度组，结果显示偏高血尿酸浓度组及高血尿酸浓度组骨量较低血尿酸浓度组有显著性差异，特别是在腰椎和股骨颈部位的骨密度，但偏高血尿酸浓度组与高血尿酸浓度组骨密度有无显著差异。

Babaei M等[25]在伊朗Amirkola地区对1080名老年人群的研究中也表明，血清尿酸与骨质疏松症呈负相关，且低血尿酸浓度组较正常血尿酸浓度组、偏高血尿酸浓度组及高血尿酸浓度组骨密度低，血尿酸水平在4～4.99 mg/dl可以降低60岁以上老年人患骨质疏松症的风险。

这些研究均表明血尿酸水平与骨密度密切相关，高血尿酸是骨质疏松及骨量减少的保护因素。

3.2高尿酸血症与痛风导致的骨量流失; 此外，高尿酸血症所导致的炎症细胞因子增加和氧化应激可能会引起骨质疏松，并可能与骨质疏松骨折有一定关系，这主要与炎症细胞因子和氧化应激改变骨重建单位有关。

炎症细胞因子和氧化应激均可诱导破骨细胞活性，抑制成骨细胞活性，从而导致骨质疏松。

Mehta T等[26]研究表明，有痛风病史者髋部骨折风险增加38%，而腕部骨折风险未达到显著水平。

但高尿酸血症、痛风病史与脆性骨折发生风险的关系仍具有争议性，Sultan AA等研究显示[27]，痛风发作与骨折无关。

骨折发生是多种因素共同导致的，并非只受骨密度一项数值影响，不能因血尿酸与骨折的研究否定尿酸的在体内的促氧化应激作用。

此外，也有一些研究表示血尿酸通过影响维生素D[28，29]、降钙素[30]代谢引起的维生素D缺乏症和甲状旁腺功能亢进，可进一步加重血尿酸相关骨丢失的骨重塑障碍，并显著增加骨折风险。

4总结尿酸在细胞外具有细胞抗氧化作用，细胞内具有促氧化作用，目前很多研究表明尿酸与骨密度之间呈正相关、高血尿酸水平是骨量减少和骨质疏松的保护因素，这可能与血清尿酸在体内具有的抗氧化应激的作用有关。

但另一方面，尿酸过高及痛风发作时尿酸在体内具有的促炎、促氧化应激作用将导致骨流失。

高血尿酸矛盾的双重作用对于骨密度的影响不能单方面分析，需要通过更多的基础及临床研究寻找血尿酸在抗氧化与促氧化应激之间的平衡点，把血尿酸控制在合适的范围内，而不仅仅局限在“高尿酸”对骨质疏松具有保护作用这一广泛的定义中。

参考文献：[1]Consensus development conference：diagnosis，prophylaxis，and treatment of osteoporosis[J].Am J Med，1993，94（6）：646-650.[2]Robinson KM，Morré JT，Beckman JS.Triuret：a novel product of peroxynitrite-mediated oxidation of urate[J].Arch Biochem Biophys，2004，423（1）：213-217.[3]Gersch C，Palii SP，Imaram W，et al.Reactions of peroxynitrite with uric acid：formation of reactive intermediates，alkylated products and triuret，and in vivo production of triuret under conditions of oxidative stress[J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2009，28（2）：118-49.[4]Fabbrini E，Serafini M，Colic Baric I，et al.Effect of plasma uric acid on antioxidant capacity，oxidative stress，and insulin sensitivity in obese subjects[J].Diabetes，2014，63（3）：976–981.[5]Fatima T，McKinney C，Major TJ，et al.The relationship between ferritin and urate levels and risk of gout[J].Arthritis Res Ther，2018，20（1）：179.[6]Ghio AJ，Ford ES，Kennedy TP，et al.The association between serum ferritin and uric acid in humans[J].Free Radic Res，2005，39（3）：337-342.[7]Kuzkaya N，Weissmann N，Harrison DG，et al.Interactions of peroxynitrite with uric acid in the presence of ascorbate and thiols：Implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase[J].Biochem Pharmacol，2005，70（3）：343-354.[8]Sautin YY，Johnson RJ.Uric acid：the oxidant-antioxidant paradox[J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2008，27（6）：608-619.[9]Mancini L，Moradi-Bidhendi N，Brandi ML，et al.Nitric oxide superoxide and peroxynitrite modulate osteoclast activity[J].Biochem Biophys Res Commun，1998，243（3）：785-790.[10]Pepene CE，Ilie IR，Marian I，et al.Circulating osteoprotegerin and soluble receptor activator of nuclear factor kappa B ligand in polycystic ovary syndrome：relationships to insulin resistance and endothelial dysfunction[J].Eur J Endocrinol，2011，164（1）：61-68.[11]Owens JM，Gallagher AC，Chambers TJ.IL-10 modulates formation of osteoclasts in murine hemopoietic cultures[J].J Immunol，1996，157（2）：936-940.[12]Miossec P，Korn T，KuchrooVK.Interleukin-17 and type 17 helper T cells[J].N Engl J Med，2009，361（9）：888-898.[13]Sugiyama T.Involvement of interleukin-6 and prostaglandin E2 in periarticular osteoporosis of postmenopausal women with rheumatoid arthritis[J].J Bone Miner Metab，2001，19（2）：89-96.[14]Tzeng HE，Lin CC，Wang IK，et al.Gout increases risk of fracture： a nationwide population-based cohort study[J].Medicine（Baltimore），2016，95（34）：e4669.[15]Hou YC，Wu CC，Liao MT，et al.Role of nutritional vitamin D in osteoporosis treatment[J].Clin Chim Acta，2018（484）：179-191.[16]Rharass T，Lucas S.High glucose level impairs human mature bone marrow adipocyte function through increased ROS production[J].Front Endocrinol（Lausanne），2019（10）：607.[17]Lakkireddy M，Mudavath SV，Karra ML，et al.Hypovitaminosisd in patients with osteoporotic hip fractures[J].J Clin Orthop Trauma，2019，10（4）：768-773.[18]Wolski H，Drews K，Bogacz A，et al.The RANKL/RANK/OPG signal trail：significance of genetic polymorphisms in the etiology of postmenopausal osteoporosis[J].Ginekologia Polska，2016，87（5）：347-352.[19]Cervellati C，Bonaccorsi G，Cremonini E，et al.Bone mass density selectively correlates with serum markers of oxidative damage in post-menopausal women[J].Clin Chem Lab Med，2013，51（2）：333-338.[20]Chaves MM，Rocha-Vieira E，Pereira dos Reis A，et al.Increase of reactive oxygen （ROS）and nitrogen（RNS）species generated by phagocyting granulocytes related to age[J].Mech Ageing Dev，2000，119（1-2）：1-8.[21]Nabipour I，Sambrook PN，Blyth FM，et al.Serum uric acid is associated with bone health in older men：across-sectional population-based study[J].J Bone Miner Res，2011，26（5）：955-964.[22]Makovey J，Macara M，Chen JS，et al.Serum uric acid plays a protective role for bone loss in peri and postmenopausal women：a longitudinal study[J].Bone，2013，52（1）：400-406.[23]Yan PJ，Zhang ZH，Wan Q，et al.Association of serum uric acid with bone mineral density and clinical fractures in Chinese type 2 diabetes mellitus patients：a cross-sectionalstudy[J].Clin Chim Acta，2018（486）：76-85.[24]查敏，杨乃龙，李玲，等.绝经后女性及老年男性骨密度与血尿酸的相关性[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11（4）：359-364.[25]Babaei M，Shamsi R，Heidari M，et al.Serum uric acid status and its association with bone mineral density in the elderly people aged 60 years and more[J].Int J Endocrinol Metab，2019，17（3）：e80780.[26]Mehta T，Buzková P，Sarnak MJ，et al.Serum urate levels and the risk of hip fractures：data from the cardiovascular health study[J].Metabolism，2015，64（3）：438-446.[27]Sultan AA，Whittle R，Muller S，et al.Risk of fragility fracture among patients with gout and the effect of urate-lowering therapy[J].CMAJ，2018，190（19）：E581-E587.[28]Chen W，Roncal-Jimenez C，Lanaspa M，et al.Uric acid suppresses 1 alpha hydroxylase in vitro and in vivo[J].Metabolism，2014，63（1）：150-160.[29]Peng H，Li H，Li C，et al.Association between vitamin d insuficiency and elevated serum uric acid among middle-aged and elderly Chinese Han women[J].PLoS One，2013，8（4）：e61159.[30]Hui JY，Choi JW，Mount DB，et al.The independent association between parathyroid hormone levels and hyperuricemia：a national population study[J].Arthritis Res Ther，2012，14（2）：R56.收稿日期：2020-05-13;修回日期：2020-05-26編辑/刘欢。