仿制药药理毒理要求与问题程鲁榕
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优 分析安全、有效和质量可控信息的完整性、 适应证定位的合理性，判断研发必要性 - 相应研究
选 安全、有效信息不全- 补充完善？
立题优选
• 仿国外
文献报道:上市后ADR - 较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、 严重低血压等
资料: 国外临床研究支持力度？ 临床前资料辅助支持力度？
评价:无法对安全、有效进行充分全面的 评价和利弊权衡。
- 凝血因子Ⅷ 病毒灭活工艺改为加热法 使用6月，多数人产生抗体
生物制品 15
毒理：一种相关动物 长毒：一个月
药效：1－2项主要药效
稳定性差- 易失活 特异性强- 动物种属 免疫原性- 生物活性 多组织亲和性- 作用广泛
申请减免药理毒理研究: 结合质量标准中的活性检测综合考虑,充分 确证其与已上市制品的一致性
关注安全性问题 SFDA撤销
甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险
盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力 衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、 皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险大于利益
暂停受理和审批仿制药申请
拉氧头孢
抗菌活性：R异构体 > S异构体
R型与S型在体内的比值随用药时间延长而改变 R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。
报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特 征有差异，而HPLC测定不能区分该差异。
《药品注册管理办法》
第八十三条 已确认存在安全性问题的上 市药品，国家食品药品监督管理局可以决 定暂停受理和审批其仿制药申请。
（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制 剂；
（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准 的新适应症。
化药注册分类3
非临床试验资料要求
国外已经上市的产品
要求各申报资料基本完整 -药理试验 -毒理试验
化药注册分类3 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。
立
题 依
临床研究
据
药理毒理研究
药学研究
保证药品质量的先行研究 关乎有效安全评价的基础
原料药 制剂
确认同质性
质量标准 影响产品质量各要素 - 药物本身 - 稳定性影响因素 - 杂质
……
例
结构确认
XXX
原料药：含多个手性中心 - 原料药光学异构型体研究？ 合成过程中如何控制光学异构型体？ 光学异构型体的确证和检查？ 结论：暂无法支持对原料药光学异构体和光学 纯度的评价。
同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。
申报资料审查
化学药品5、6类(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）
中药、天然药物8、9类(197) - 28 （ 14.2 %） - 51 （ 25.8 % ）
问题- 完整性、数据真实性
药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究 - 退出审评程序 - 补充资料
立题优选
XXX
仿国外 非临床：国外说明书 临床：缺乏支持相应适应证的随机、对
照研究 说明书内容：
相关适应证的疗效、安全 无循证医学证据
立题优选
仿国外上市的改剂型品种
国外：注射液 国内：粉针剂 无菌保障：一般粉针剂的无菌保障水
平低于终端灭菌 申报资料：剂型选择的依据？
技术支持
药学研究
• 全面的毒理试验？
• 安全性如何评价？
• 临床考虑
必治疗疾病的轻重程度
要 性
同类上市药品比较
中药、天然药物
仿制促孕、保胎、催乳类制剂，处方 中含现代报道有遗传毒性、生殖毒性 或可疑阳性的中药
- 遗传毒性? - 生殖毒性？
中药、天然药物注射剂基本技术要求
07.12
申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确 的成份占总固体90%以上的有效成分
（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或 单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和 减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药 物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料， 说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型 在安全性和有效性方面的一致性。
例
中药、天然药物
仿制的必要性？
处方：含重金属
历史：无规范安全性研究
仿制药
一、概述 二、技术要求与问题 三、小结
仿制药
一、概述
二、技术要求与问题 三、小结
现状 我国仿制药研究水平
- 对被仿品种的甄别能力？
仿制药的仿创结合能力 - 新剂型、新工艺等？
创新－仿制－再创新
张华吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7)
化药注册分类6
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。
一般不要求进行动物研究
16、药理毒理研究资料综述。+
关注： - 异构体、多晶型等影响 - 注射剂、外用制剂、特殊制剂
必要的动物试验
化药注册分类6
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。
仿制药和原创药的五个一致 （成分、剂型、标准、有效性、安全性）
《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监 注[2005]647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的 已有国家标准药品的注册申请。
《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有 国家标准药品注册申请有关事宜的通知 》（国食 药监注[2005]52号）
国家食品药品监督管理局要求，自2007年6月8日 起，药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售 和使用马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血 事件) ，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马 来酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受 理，并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。
仿制药研究关注
• 立题优选 • 各技术环节
立题优选的背景调研
被仿制药的疗效与安全性评价 - 临床所处地位 - 上市后国内外最新评价 - 重要ADR、修改说明书信息
安全性、有效性研究和评价关注
立 某些早期上市药品 - 缺乏充分的研究 - 说明书不完善，临床信息或缺
题 - 缺少系统再评价，存在安全、有效问题 立题时： - 充分调研已上市药品
成份占总固体>90%
过敏性 溶血性 刺激性
成份占总固体<90%
一般药理 急性毒性 长期毒性 过敏性 溶血性 刺激性
保证中药或天然药物仿制的一致性 问题
药品标准不明确（46 %） 处方不完整，缺少药味剂量 无制法或制成总量 关键工艺参数不明确
- XXX 原质量标准不明确，且标准来源无出处 - XX提取物，仿制原料药，原标准处方量和制 成总量均不明确，而且在制法中无具体的提取 溶剂使用量和处理时间
必须是大生产条件下的样品 参比制剂的对照研究
化药注册分类6
- 特殊制剂 潜在影响药物体内特征 -有效/安全 考虑: 药效、毒性试验 - 注射剂、外用制剂 考虑: 局部毒性（刺激、过敏、溶血）
中药
注册分类9 仿制药
指注册申请我国已批准上市销售的中 药或天然药物。
中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 ,1/08
关注安全性问题
SFDA关注罗格列酮及其复方制剂（20002010） 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制 剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。
- 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格 列酮片）及其复方制剂的上市许可。 已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为 其与液体潴留和增加心衰风险有关。
2008 年全球将有 年销售额约200 亿美元的药品面临专利过期。
[1] 中国商品网. 2008 年全球药品市场预测 [EB/OL]/spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].
《药品注册管理办法》
第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同 样的活性成份、给药途径、剂型、规格和 相同的治疗作用。已有多家企业生产的品 种，应当参照有关技术指导原则选择被仿 制药进行对照研究。
原料药的有关物质
残留溶剂种类、含量
比
晶型等
较
研 究
例
原料药研究
XXX
质量研究工作不完善。本品为多组份抗生 素，未与上市同品种进行组份及有关物质 等项目的对比研究，无法确证与上市产品 物质基础的一致性。
XXX
未进行本品与原发公司产品的质量对比研 究，无法判断本品与原发厂产品的质量差 异。
例
原料药研究
仿制药研发与评价核心
科学选择被仿制药 关注当下临床价值评价
（历史、审评审批、国家标准） 扎实的药学研究基础数据 较全面的临床安全、有效研究支持 有力的非临床安全、有效研究支持
优选基础上 保证仿制药可替代被仿制药
机遇
IMS 公司:未来5年仿制药销售额将以14%～17% 速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。
生物制品 15
15.已有国家药品标准的生物制品。
药理: 药效 +
药代 ±
毒理: 一般药理+ 急毒+ 长毒+
免疫毒性±
生物制品 15
侧重比较分析制备工艺、质量标准和生物学活 性（必要时包括药代）与已上市销售制品的一致 性。如与已上市制品基本相同-立题成立
不同工艺或采用纯化溶剂不同 -同样产品内在质量的差异 美：- rTPA由原转瓶培养 改为悬浮培养-活性降低；
注册分类9
第十一条 仿制药的注册申请，应与被仿 制药品的处方组成、药材基原、生产工艺 （包括药材前处理、提取、分离、纯化等） 及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可 控性不得低于被仿制药品。如不能确定具 体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一 致的，应进行对比研究……
中药外用制剂相关问题的处理原则
（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药 材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制 和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究 资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与 原剂型在安全性方面的一致性。
仿制药
一、概述
二、技术要求与问题Fra bibliotek三、小结强调： 仿品种而非仿标准
仿制药研究目标 仿制药研究不能机械套用已有国家标准， 应以仿制药与被仿制药的安全、有效一 致为目标，针对具体品种制定个性化注 册标准
不同申报者的药学基础可能不同 - 采用不同原料药生产工艺、制剂处方工 艺的产品质量控制方法不同
仿
原料药杂质研究：不符合ICH和中国SFDA发 布的杂质研究相关指导原则的要求，无法有 效控制产品的质量
例
处方确认
XXX 主要成分：维生素D2 被仿产品：处方使用的是维生素D3
例
有关物质确认
化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究
安全、有效研究和评价关注
立
上市同产品处方等信息- 辅料种类和用
题 法用量、药包材
药品特性- pH 值、溶解度、吸湿性、
优 异构体、多晶型等
稳定性(光、温度等）
选 生物学特性(药动学、ADR)
立题优选
XXX 进口药品 国外上市：1956年 申报资料：未提供有力的循证
医学证据支持其有效性
5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化 合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类 化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲 酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤
仿制原料药
仿制原料药
生产工艺、制剂处方工艺、辅料种类和 用量等与已上市药品不一致，可能导致
- 产品安全、有效性的物质基础不一致
质量研究：未对光学异构体杂质进行定量 控制，稳定性研究也未进行光学异构体的 稳定性研究
稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、 光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查。 现有资料不能全面评价本品稳定性。
国内
制
药
国外
仿制药相关技术要求
化药: 3、6类 中药、天然药物：9类 生物制品：15类
化药注册分类3
3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药， 和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂；
（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改 变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
选 安全、有效信息不全- 补充完善？
立题优选
• 仿国外
文献报道:上市后ADR - 较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、 严重低血压等
资料: 国外临床研究支持力度？ 临床前资料辅助支持力度？
评价:无法对安全、有效进行充分全面的 评价和利弊权衡。
- 凝血因子Ⅷ 病毒灭活工艺改为加热法 使用6月，多数人产生抗体
生物制品 15
毒理：一种相关动物 长毒：一个月
药效：1－2项主要药效
稳定性差- 易失活 特异性强- 动物种属 免疫原性- 生物活性 多组织亲和性- 作用广泛
申请减免药理毒理研究: 结合质量标准中的活性检测综合考虑,充分 确证其与已上市制品的一致性
关注安全性问题 SFDA撤销
甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险
盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力 衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、 皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险大于利益
暂停受理和审批仿制药申请
拉氧头孢
抗菌活性：R异构体 > S异构体
R型与S型在体内的比值随用药时间延长而改变 R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。
报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特 征有差异，而HPLC测定不能区分该差异。
《药品注册管理办法》
第八十三条 已确认存在安全性问题的上 市药品，国家食品药品监督管理局可以决 定暂停受理和审批其仿制药申请。
（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制 剂；
（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准 的新适应症。
化药注册分类3
非临床试验资料要求
国外已经上市的产品
要求各申报资料基本完整 -药理试验 -毒理试验
化药注册分类3 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。
立
题 依
临床研究
据
药理毒理研究
药学研究
保证药品质量的先行研究 关乎有效安全评价的基础
原料药 制剂
确认同质性
质量标准 影响产品质量各要素 - 药物本身 - 稳定性影响因素 - 杂质
……
例
结构确认
XXX
原料药：含多个手性中心 - 原料药光学异构型体研究？ 合成过程中如何控制光学异构型体？ 光学异构型体的确证和检查？ 结论：暂无法支持对原料药光学异构体和光学 纯度的评价。
同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。
申报资料审查
化学药品5、6类(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）
中药、天然药物8、9类(197) - 28 （ 14.2 %） - 51 （ 25.8 % ）
问题- 完整性、数据真实性
药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究 - 退出审评程序 - 补充资料
立题优选
XXX
仿国外 非临床：国外说明书 临床：缺乏支持相应适应证的随机、对
照研究 说明书内容：
相关适应证的疗效、安全 无循证医学证据
立题优选
仿国外上市的改剂型品种
国外：注射液 国内：粉针剂 无菌保障：一般粉针剂的无菌保障水
平低于终端灭菌 申报资料：剂型选择的依据？
技术支持
药学研究
• 全面的毒理试验？
• 安全性如何评价？
• 临床考虑
必治疗疾病的轻重程度
要 性
同类上市药品比较
中药、天然药物
仿制促孕、保胎、催乳类制剂，处方 中含现代报道有遗传毒性、生殖毒性 或可疑阳性的中药
- 遗传毒性? - 生殖毒性？
中药、天然药物注射剂基本技术要求
07.12
申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确 的成份占总固体90%以上的有效成分
（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或 单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和 减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药 物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料， 说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型 在安全性和有效性方面的一致性。
例
中药、天然药物
仿制的必要性？
处方：含重金属
历史：无规范安全性研究
仿制药
一、概述 二、技术要求与问题 三、小结
仿制药
一、概述
二、技术要求与问题 三、小结
现状 我国仿制药研究水平
- 对被仿品种的甄别能力？
仿制药的仿创结合能力 - 新剂型、新工艺等？
创新－仿制－再创新
张华吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7)
化药注册分类6
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。
一般不要求进行动物研究
16、药理毒理研究资料综述。+
关注： - 异构体、多晶型等影响 - 注射剂、外用制剂、特殊制剂
必要的动物试验
化药注册分类6
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。
仿制药和原创药的五个一致 （成分、剂型、标准、有效性、安全性）
《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监 注[2005]647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的 已有国家标准药品的注册申请。
《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有 国家标准药品注册申请有关事宜的通知 》（国食 药监注[2005]52号）
国家食品药品监督管理局要求，自2007年6月8日 起，药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售 和使用马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血 事件) ，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马 来酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受 理，并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。
仿制药研究关注
• 立题优选 • 各技术环节
立题优选的背景调研
被仿制药的疗效与安全性评价 - 临床所处地位 - 上市后国内外最新评价 - 重要ADR、修改说明书信息
安全性、有效性研究和评价关注
立 某些早期上市药品 - 缺乏充分的研究 - 说明书不完善，临床信息或缺
题 - 缺少系统再评价，存在安全、有效问题 立题时： - 充分调研已上市药品
成份占总固体>90%
过敏性 溶血性 刺激性
成份占总固体<90%
一般药理 急性毒性 长期毒性 过敏性 溶血性 刺激性
保证中药或天然药物仿制的一致性 问题
药品标准不明确（46 %） 处方不完整，缺少药味剂量 无制法或制成总量 关键工艺参数不明确
- XXX 原质量标准不明确，且标准来源无出处 - XX提取物，仿制原料药，原标准处方量和制 成总量均不明确，而且在制法中无具体的提取 溶剂使用量和处理时间
必须是大生产条件下的样品 参比制剂的对照研究
化药注册分类6
- 特殊制剂 潜在影响药物体内特征 -有效/安全 考虑: 药效、毒性试验 - 注射剂、外用制剂 考虑: 局部毒性（刺激、过敏、溶血）
中药
注册分类9 仿制药
指注册申请我国已批准上市销售的中 药或天然药物。
中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 ,1/08
关注安全性问题
SFDA关注罗格列酮及其复方制剂（20002010） 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制 剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。
- 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格 列酮片）及其复方制剂的上市许可。 已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为 其与液体潴留和增加心衰风险有关。
2008 年全球将有 年销售额约200 亿美元的药品面临专利过期。
[1] 中国商品网. 2008 年全球药品市场预测 [EB/OL]/spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].
《药品注册管理办法》
第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同 样的活性成份、给药途径、剂型、规格和 相同的治疗作用。已有多家企业生产的品 种，应当参照有关技术指导原则选择被仿 制药进行对照研究。
原料药的有关物质
残留溶剂种类、含量
比
晶型等
较
研 究
例
原料药研究
XXX
质量研究工作不完善。本品为多组份抗生 素，未与上市同品种进行组份及有关物质 等项目的对比研究，无法确证与上市产品 物质基础的一致性。
XXX
未进行本品与原发公司产品的质量对比研 究，无法判断本品与原发厂产品的质量差 异。
例
原料药研究
仿制药研发与评价核心
科学选择被仿制药 关注当下临床价值评价
（历史、审评审批、国家标准） 扎实的药学研究基础数据 较全面的临床安全、有效研究支持 有力的非临床安全、有效研究支持
优选基础上 保证仿制药可替代被仿制药
机遇
IMS 公司:未来5年仿制药销售额将以14%～17% 速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。
生物制品 15
15.已有国家药品标准的生物制品。
药理: 药效 +
药代 ±
毒理: 一般药理+ 急毒+ 长毒+
免疫毒性±
生物制品 15
侧重比较分析制备工艺、质量标准和生物学活 性（必要时包括药代）与已上市销售制品的一致 性。如与已上市制品基本相同-立题成立
不同工艺或采用纯化溶剂不同 -同样产品内在质量的差异 美：- rTPA由原转瓶培养 改为悬浮培养-活性降低；
注册分类9
第十一条 仿制药的注册申请，应与被仿 制药品的处方组成、药材基原、生产工艺 （包括药材前处理、提取、分离、纯化等） 及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可 控性不得低于被仿制药品。如不能确定具 体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一 致的，应进行对比研究……
中药外用制剂相关问题的处理原则
（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药 材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制 和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究 资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与 原剂型在安全性方面的一致性。
仿制药
一、概述
二、技术要求与问题Fra bibliotek三、小结强调： 仿品种而非仿标准
仿制药研究目标 仿制药研究不能机械套用已有国家标准， 应以仿制药与被仿制药的安全、有效一 致为目标，针对具体品种制定个性化注 册标准
不同申报者的药学基础可能不同 - 采用不同原料药生产工艺、制剂处方工 艺的产品质量控制方法不同
仿
原料药杂质研究：不符合ICH和中国SFDA发 布的杂质研究相关指导原则的要求，无法有 效控制产品的质量
例
处方确认
XXX 主要成分：维生素D2 被仿产品：处方使用的是维生素D3
例
有关物质确认
化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究
安全、有效研究和评价关注
立
上市同产品处方等信息- 辅料种类和用
题 法用量、药包材
药品特性- pH 值、溶解度、吸湿性、
优 异构体、多晶型等
稳定性(光、温度等）
选 生物学特性(药动学、ADR)
立题优选
XXX 进口药品 国外上市：1956年 申报资料：未提供有力的循证
医学证据支持其有效性
5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化 合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类 化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲 酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤
仿制原料药
仿制原料药
生产工艺、制剂处方工艺、辅料种类和 用量等与已上市药品不一致，可能导致
- 产品安全、有效性的物质基础不一致
质量研究：未对光学异构体杂质进行定量 控制，稳定性研究也未进行光学异构体的 稳定性研究
稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、 光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查。 现有资料不能全面评价本品稳定性。
国内
制
药
国外
仿制药相关技术要求
化药: 3、6类 中药、天然药物：9类 生物制品：15类
化药注册分类3
3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药， 和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂；
（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改 变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；