信号转导途径---生理
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（f）G直接激活K＋通道，调节心率；
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B. 单聚GTP结合蛋白 (GTP-binding
protein)，小G蛋白
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小G蛋白是单聚GTP结合蛋白。 包括Ras调节生长、分化； Rho （RhoA～D、E、F，Cdc42， Rac）调节肌纤蛋白，细胞骨 架； Rab，ARF 调节小泡的运输等。
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Sch（SH2-domain containing adapter protein）中的SH2与RTK中的磷酸化酪氨酸 结合后, Shc本身被RTK的酪氨酸激酶磷酸化， 通过Grb2中的SH2与磷酸化Sch结合,也和磷 酸化酪氨酸的RTK结合，因此，Sch-Grb2复 合物便被募集到RTK上，与Sos(鸟苷酸激活 因子）结合，激活Ras，从而启动RasMAPK途径。
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（2）细胞因子受体 与免疫或造血细胞的信号传导有关。 细胞因子：白细胞介素（IL）、干扰素
（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生长 激素（GH）等。 无激酶结构区，不具有酪氨酸蛋白激酶 的活性。
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受体与配体结合后生成二聚体，募集胞 浆内的Src家族（Lck、Lyn、Fyn等）的酪 氨酸蛋白激酶，使细胞因子受体中的酪氨酸 残基磷酸化，然后接合体蛋白Shc和Grb2等 募集到细胞因子受体上，激活SOS，再激活 Ras-MAPK途径。
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丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性受 第二信使如cAMP, cGMP, Ca2+，IP3和 二酰基甘油的调节，如cAMP-依赖蛋白 激酶、cGMP-依赖蛋白激酶、 Ca2+ 和 钙调蛋白-依赖蛋白激酶、二脂酰甘油 （DAG）激活的蛋白激酶C。
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二、信号转导途径的类型
（一） G蛋白介导信号转导途径 （二） 丝裂素活化蛋白激酶途径 （三）JAK-STAT途径 （四）心房钠尿肽—鸟苷酸环化酶途径
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抑制性配体与它的受体（如2受体）结
合，激活Gi，Gi抑制腺苷酸环化 酶活性。
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PKA的功能：
激活磷酸化酶激酶(PhosK)使糖原分解； 增加心肌细胞Ca2+内流，加强心肌收缩 力； 调节转录因子； cAMP激活Rap1,从而激活MAPK途径； PKA抑制Raf1，抑制MAPK途径。
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Src是第一个被发现具有酪氨酸蛋白激酶活性
的癌蛋白质。 Src家族有9个成员，由c-src、 c-yes、c-lyn、c-fyn、c-ick、c-blk、c-fgr、
c-hck和c-yrk等原癌基因编码表达的癌蛋白， 是非受体型酪氨酸蛋白激酶。有SH1、SH2 、 SH3和SH4同源区。SH1是酪氨酸蛋白激酶的 活性中心，有自身磷酸化位点；SH2和SH3是 Src与其他大分子相结合的位点；SH4与Src在 细胞膜内侧的定位密切相关。
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EGFR，PDGFR，胰岛素受体等。单一跨膜序 列，细胞外构域被糖基化，细胞内构域具有酪 氨酸蛋白激酶活性。生长因子与酪氨酸激酶受 体结合，使受体二聚化，并使胞内二聚体的酪 氨酸残基自我磷酸化而使RTK激活。自我磷酸 化的 RTK 成为接合体蛋白SH2和 SH3高亲和 力的接合位点(docking site)，并被磷酸化。
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（1）ERK1/2途径
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① ERK1/2的底质： 胞浆： S6激酶，P90rsk, PLA2(分解花生四烯 酸生成PG和 IL)；EGFR，微管相关蛋 白MAP1；Tau蛋白等。 细胞核内：磷酸化转录因子：Elk, Ets1, Sapla, C-Myc, Tal, STAT等;
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Ras是分子开关： 由鸟苷酸交换因子（GEF）激活， GDPRas →GTPRas。 GTPRas被 GTP酶激活蛋白（GAPs）去磷酸变 成GDPRas而失活。
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3、多肽生长因子受体 （1）酪氨酸蛋白激酶受体（Receptor
tyrosin kinase RTK）生长因子 受体。内在的酪氨酸蛋白激酶的 活性和酪氨酸自身磷酸化位点。 PKA等丝/苏氨酸蛋白激酶作用位 点。
CR本身不具有酪氨酸激酶构域，因此 不能自身磷酸化，要靠Src家族（Lck， Lyn，Fyn等）酪氨酸激酶磷酸化CR。 CR磷酸化后募集接合体蛋白Shc，Grb2 等到受体上，激活Sos，再激活Ras。
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通过JAK激酶激活受体。 细胞因子与CR结合，使CR与JAK相 互作用，导致CR和JAK的酪氨酸残 基被磷酸化而激活，激活的JAK可募 集Shc，Grb2到CR上从而激Ras。
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2、受体-G蛋白-DAG/PKC途径 配体与受体结合激活 Gq，后者激活 磷脂酶C （PLC），水解磷脂酰 二磷酸肌醇为IP3和 DAG，IP3使贮 存的内Ca2＋释放， Ca2＋ 和DAG激 活PKC。
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PKC有10种同型异构体
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PKC的功能
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(二) 丝裂素活化蛋白激酶（Mitogenactivated protein kinase MAPK） 途径 1、MAPK信号转导途径的组成： MAPK，MKK和MKKK三个成 分。
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MAPK 有12个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶被 MKK激活；
MKK 有7个成员，是苏氨酸/酪氨酸激酶（双重 激酶）使MAPK磷酸化，它被MKKK磷酸 化而激活；
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配体与受体结合后，形成二聚体 激活受体自身的酪氨酸蛋白激酶，使 受体与接合体蛋白结合（adapter protein）然后启动Ras-MAPK的信号 传导途径。
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接合体蛋白：Sch，Grb2 和Nck。 含有SH2和SH3构域。 SH2与含有磷酸化酪 氨酸蛋白质结合，SH3与富含脯氨酸区域结 合，介导Ras-MAPK的激活。 SH是Src同源构域（Scr homology domain SH）
PKC调控细胞分裂、增殖甚至癌变。 PKC直接激活Raf，激活MAPK途径。 Gq通过PYK2间接激活MAPK途径。
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3、受体-G蛋白-DAG/PKC途径 配体与受体结合激活 Gq，后者激活磷脂酶C （PLC），水解磷脂酰二磷酸肌醇为IP3和 DAG，IP3使贮存的内Ca2＋释放， Ca2＋ 与钙 调素结合（CaM），形成CaM-Ca2＋复合物， 再激活依赖CaM的蛋白激酶而发挥调节作用 。
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受体与配体结合后生成二聚体，募 集胞浆内的酪氨酸蛋白激酶如JAK，使 受体与JAK的酪氨酸残基被磷酸化，然 后，启动JAK-STAT信号传导途径，影 响细胞的生长、分化和凋亡等。
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（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶 （1）蛋白激酶 催化蛋白质的磷酸化。 (A) 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋 白质的丝氨酸或苏氨酸残基； (B) 酪氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋白质的 酪氨酸； (C) 双重激酶，既磷酸化丝氨酸/苏氨 酸，也磷酸化酪氨酸。
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通过Grb2中的SH2和SH3构域，与小G 蛋白的激活因子（鸟苷酸交换因子） Sos结合，使Sos激活，从而激活小G蛋 白Ras，Ras再激活Raf1,始动Raf1 → MEK1/2 → ERK1/2途径。
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B、细胞因子受体（Cytokine receptor CR） 通过酪氨酸激酶Src激活CR。
短期作用。
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（三）受体
1、离子通道型受体：如nACh受 体，GABA受体等
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2、G蛋白偶联受体: 7个跨膜螺旋结构。 膜外C端肽：肽链被多糖修饰； 跨膜区：膜外区是与配体结合部位； 膜内肽链N端是G蛋白偶联区，具有可 被磷酸化的丝/苏氨酸残基。
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G蛋白耦联的膜受体有 500 个以上， 包括-和-肾上腺素受体，乙酰胆碱 M受体，5-羟色胺受体，腺苷受体， 嗅受体,视紫红质受体和肽类受体等。
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②通过第二信使调节离子通道
视觉传导通过cGMP介导离子通道：视杆细胞 外段的cGMP门控Na+通道，在暗处，cGMP含 量升高，使Na+通道激活开放，Na+内流去极化； 光激活视紫红质受体后，激活Gt，增加cGMP 磷酸二脂酶活性，分解cGMP，使cGMP浓度 下降，cGMP激活的Na+通道关闭，杆细胞超 极化，形成感受器电位。
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⑤ 激活ERK1/2途径的受体：
A、酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinase, RTK）
B、细胞因子受体（Cytokine receptor CR）
C、G蛋白偶联受体上（GPCR）
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A、酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinase, RTK）
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G有4个家族：
Gi，Gs，Gq , G12/13。形成 Gi途径，Gs途径，Gq途径, 12/13 途径。分别调节代谢酶，离子通道，转 录机制，运动、收缩机制，分泌机制和 学习记忆胚胎发育。
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（B）G蛋白介导的信号途径
（a）c-AMP-蛋白激酶A途径 （b）c-GMP-蛋白激酶G途径 （c）磷酸肌醇途径 （d）细胞内钙信号途径 （e）MAPK途径
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② ERK1/2被MEK1和MEK2激活。 MEK失活时，将ERK1/2扣留在胞浆 内，ERK激活后，与MEK分离，并 转入细胞核内调节转录活性。
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③ ERK失活：磷酸化的ERK被磷酸 酶（MKP1,3,4）水解去磷酸化而 失活。
④ ERK1/2的功能：调节细胞生长、 分化、细胞周期、细胞存活和抗 凋亡作用。
MKKK 有14个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶，被 小G蛋白激活，激活后磷酸化MKK而使 MKK激活。
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激活MAPK途径的因子：
生长因子，细胞因子，激素、神经递 质，应激因子（射线、高渗条件，热 休克等）。
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MAPK的底质： 细胞核的转录因子； 细胞核外的底质：蛋白磷酸酶，磷脂酶 和细胞骨架相关蛋白等。
信号转导途径 Signal transduction
pathways
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一、信号转导途径的基本概念
（一）细胞信号转导 （二）细胞外调节物质 ：内分泌激素、神经递质
和神经肽旁分泌和自分泌局部活性物质。 配体(ligand)；激动剂(agonist). （三）受体 （四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶。 （五）细胞功能反应：长期作用
MAPK的功能： 调控细胞的生长、增殖、分化，细胞凋 亡和对环境应激刺激的适应。
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2、MAPK信号转导途径有3条： （1）ERK1/2途径（Extracellular
signal-regulated kinase pathway） （2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal
Kinase，JNK Pathway） （3）P38途径
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（1）G蛋白
（A）G蛋白的组成：1亚单位，1单位和1亚 单位。 紧密结合在一起。失活的G蛋白 以GDP-异三聚体形式存在。
G蛋白激活：激动剂与受体结合，使G蛋白的与 分离，GDP-变为GTP-＋。
G蛋白失活：G蛋白有内在的GTP酶活性，水解GTP, 使GTP-变成GDP-。
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（一） G蛋白介导信号转导途径 1、受体-G蛋白-cAMP-蛋白激酶A途径
肾上腺素与受体结合，形成复合物，激 活Gs，后者激活腺苷酸环化酶（AC）， 催化ATP转化成cAMP，激活cAMP依赖 蛋白激酶A（PKA）。
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的亚 基。持续激活Gs，导致腺苷酸环化酶 持续激活。 cAMP持续升高，小肠腔面 的刷毛缘膜上氯通道开放，引起Cl-Na+ 和水进入小肠腔内，结果导致持 续性腹泻，这是霍乱的特征。
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C、G蛋白偶联受体（GPCR）
1、Gi → G → PI3K → Shc
2、Gq/11 → Lyn/Csk → SyK → Shc
3、Gq/11 → PLC → PYK2 →Shc
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（2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal Kinase,JNK Pathway）
（f）G直接激活K＋通道，调节心率；
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B. 单聚GTP结合蛋白 (GTP-binding
protein)，小G蛋白
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小G蛋白是单聚GTP结合蛋白。 包括Ras调节生长、分化； Rho （RhoA～D、E、F，Cdc42， Rac）调节肌纤蛋白，细胞骨 架； Rab，ARF 调节小泡的运输等。
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Sch（SH2-domain containing adapter protein）中的SH2与RTK中的磷酸化酪氨酸 结合后, Shc本身被RTK的酪氨酸激酶磷酸化， 通过Grb2中的SH2与磷酸化Sch结合,也和磷 酸化酪氨酸的RTK结合，因此，Sch-Grb2复 合物便被募集到RTK上，与Sos(鸟苷酸激活 因子）结合，激活Ras，从而启动RasMAPK途径。
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（2）细胞因子受体 与免疫或造血细胞的信号传导有关。 细胞因子：白细胞介素（IL）、干扰素
（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生长 激素（GH）等。 无激酶结构区，不具有酪氨酸蛋白激酶 的活性。
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受体与配体结合后生成二聚体，募集胞 浆内的Src家族（Lck、Lyn、Fyn等）的酪 氨酸蛋白激酶，使细胞因子受体中的酪氨酸 残基磷酸化，然后接合体蛋白Shc和Grb2等 募集到细胞因子受体上，激活SOS，再激活 Ras-MAPK途径。
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丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性受 第二信使如cAMP, cGMP, Ca2+，IP3和 二酰基甘油的调节，如cAMP-依赖蛋白 激酶、cGMP-依赖蛋白激酶、 Ca2+ 和 钙调蛋白-依赖蛋白激酶、二脂酰甘油 （DAG）激活的蛋白激酶C。
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二、信号转导途径的类型
（一） G蛋白介导信号转导途径 （二） 丝裂素活化蛋白激酶途径 （三）JAK-STAT途径 （四）心房钠尿肽—鸟苷酸环化酶途径
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抑制性配体与它的受体（如2受体）结
合，激活Gi，Gi抑制腺苷酸环化 酶活性。
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PKA的功能：
激活磷酸化酶激酶(PhosK)使糖原分解； 增加心肌细胞Ca2+内流，加强心肌收缩 力； 调节转录因子； cAMP激活Rap1,从而激活MAPK途径； PKA抑制Raf1，抑制MAPK途径。
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Src是第一个被发现具有酪氨酸蛋白激酶活性
的癌蛋白质。 Src家族有9个成员，由c-src、 c-yes、c-lyn、c-fyn、c-ick、c-blk、c-fgr、
c-hck和c-yrk等原癌基因编码表达的癌蛋白， 是非受体型酪氨酸蛋白激酶。有SH1、SH2 、 SH3和SH4同源区。SH1是酪氨酸蛋白激酶的 活性中心，有自身磷酸化位点；SH2和SH3是 Src与其他大分子相结合的位点；SH4与Src在 细胞膜内侧的定位密切相关。
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EGFR，PDGFR，胰岛素受体等。单一跨膜序 列，细胞外构域被糖基化，细胞内构域具有酪 氨酸蛋白激酶活性。生长因子与酪氨酸激酶受 体结合，使受体二聚化，并使胞内二聚体的酪 氨酸残基自我磷酸化而使RTK激活。自我磷酸 化的 RTK 成为接合体蛋白SH2和 SH3高亲和 力的接合位点(docking site)，并被磷酸化。
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（1）ERK1/2途径
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① ERK1/2的底质： 胞浆： S6激酶，P90rsk, PLA2(分解花生四烯 酸生成PG和 IL)；EGFR，微管相关蛋 白MAP1；Tau蛋白等。 细胞核内：磷酸化转录因子：Elk, Ets1, Sapla, C-Myc, Tal, STAT等;
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Ras是分子开关： 由鸟苷酸交换因子（GEF）激活， GDPRas →GTPRas。 GTPRas被 GTP酶激活蛋白（GAPs）去磷酸变 成GDPRas而失活。
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3、多肽生长因子受体 （1）酪氨酸蛋白激酶受体（Receptor
tyrosin kinase RTK）生长因子 受体。内在的酪氨酸蛋白激酶的 活性和酪氨酸自身磷酸化位点。 PKA等丝/苏氨酸蛋白激酶作用位 点。
CR本身不具有酪氨酸激酶构域，因此 不能自身磷酸化，要靠Src家族（Lck， Lyn，Fyn等）酪氨酸激酶磷酸化CR。 CR磷酸化后募集接合体蛋白Shc，Grb2 等到受体上，激活Sos，再激活Ras。
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通过JAK激酶激活受体。 细胞因子与CR结合，使CR与JAK相 互作用，导致CR和JAK的酪氨酸残 基被磷酸化而激活，激活的JAK可募 集Shc，Grb2到CR上从而激Ras。
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2、受体-G蛋白-DAG/PKC途径 配体与受体结合激活 Gq，后者激活 磷脂酶C （PLC），水解磷脂酰 二磷酸肌醇为IP3和 DAG，IP3使贮 存的内Ca2＋释放， Ca2＋ 和DAG激 活PKC。
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PKC有10种同型异构体
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PKC的功能
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(二) 丝裂素活化蛋白激酶（Mitogenactivated protein kinase MAPK） 途径 1、MAPK信号转导途径的组成： MAPK，MKK和MKKK三个成 分。
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MAPK 有12个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶被 MKK激活；
MKK 有7个成员，是苏氨酸/酪氨酸激酶（双重 激酶）使MAPK磷酸化，它被MKKK磷酸 化而激活；
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配体与受体结合后，形成二聚体 激活受体自身的酪氨酸蛋白激酶，使 受体与接合体蛋白结合（adapter protein）然后启动Ras-MAPK的信号 传导途径。
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接合体蛋白：Sch，Grb2 和Nck。 含有SH2和SH3构域。 SH2与含有磷酸化酪 氨酸蛋白质结合，SH3与富含脯氨酸区域结 合，介导Ras-MAPK的激活。 SH是Src同源构域（Scr homology domain SH）
PKC调控细胞分裂、增殖甚至癌变。 PKC直接激活Raf，激活MAPK途径。 Gq通过PYK2间接激活MAPK途径。
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3、受体-G蛋白-DAG/PKC途径 配体与受体结合激活 Gq，后者激活磷脂酶C （PLC），水解磷脂酰二磷酸肌醇为IP3和 DAG，IP3使贮存的内Ca2＋释放， Ca2＋ 与钙 调素结合（CaM），形成CaM-Ca2＋复合物， 再激活依赖CaM的蛋白激酶而发挥调节作用 。
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受体与配体结合后生成二聚体，募 集胞浆内的酪氨酸蛋白激酶如JAK，使 受体与JAK的酪氨酸残基被磷酸化，然 后，启动JAK-STAT信号传导途径，影 响细胞的生长、分化和凋亡等。
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（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶 （1）蛋白激酶 催化蛋白质的磷酸化。 (A) 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋 白质的丝氨酸或苏氨酸残基； (B) 酪氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋白质的 酪氨酸； (C) 双重激酶，既磷酸化丝氨酸/苏氨 酸，也磷酸化酪氨酸。
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通过Grb2中的SH2和SH3构域，与小G 蛋白的激活因子（鸟苷酸交换因子） Sos结合，使Sos激活，从而激活小G蛋 白Ras，Ras再激活Raf1,始动Raf1 → MEK1/2 → ERK1/2途径。
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B、细胞因子受体（Cytokine receptor CR） 通过酪氨酸激酶Src激活CR。
短期作用。
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（三）受体
1、离子通道型受体：如nACh受 体，GABA受体等
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2、G蛋白偶联受体: 7个跨膜螺旋结构。 膜外C端肽：肽链被多糖修饰； 跨膜区：膜外区是与配体结合部位； 膜内肽链N端是G蛋白偶联区，具有可 被磷酸化的丝/苏氨酸残基。
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G蛋白耦联的膜受体有 500 个以上， 包括-和-肾上腺素受体，乙酰胆碱 M受体，5-羟色胺受体，腺苷受体， 嗅受体,视紫红质受体和肽类受体等。
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②通过第二信使调节离子通道
视觉传导通过cGMP介导离子通道：视杆细胞 外段的cGMP门控Na+通道，在暗处，cGMP含 量升高，使Na+通道激活开放，Na+内流去极化； 光激活视紫红质受体后，激活Gt，增加cGMP 磷酸二脂酶活性，分解cGMP，使cGMP浓度 下降，cGMP激活的Na+通道关闭，杆细胞超 极化，形成感受器电位。
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⑤ 激活ERK1/2途径的受体：
A、酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinase, RTK）
B、细胞因子受体（Cytokine receptor CR）
C、G蛋白偶联受体上（GPCR）
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A、酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinase, RTK）
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G有4个家族：
Gi，Gs，Gq , G12/13。形成 Gi途径，Gs途径，Gq途径, 12/13 途径。分别调节代谢酶，离子通道，转 录机制，运动、收缩机制，分泌机制和 学习记忆胚胎发育。
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（B）G蛋白介导的信号途径
（a）c-AMP-蛋白激酶A途径 （b）c-GMP-蛋白激酶G途径 （c）磷酸肌醇途径 （d）细胞内钙信号途径 （e）MAPK途径
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② ERK1/2被MEK1和MEK2激活。 MEK失活时，将ERK1/2扣留在胞浆 内，ERK激活后，与MEK分离，并 转入细胞核内调节转录活性。
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③ ERK失活：磷酸化的ERK被磷酸 酶（MKP1,3,4）水解去磷酸化而 失活。
④ ERK1/2的功能：调节细胞生长、 分化、细胞周期、细胞存活和抗 凋亡作用。
MKKK 有14个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶，被 小G蛋白激活，激活后磷酸化MKK而使 MKK激活。
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激活MAPK途径的因子：
生长因子，细胞因子，激素、神经递 质，应激因子（射线、高渗条件，热 休克等）。
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MAPK的底质： 细胞核的转录因子； 细胞核外的底质：蛋白磷酸酶，磷脂酶 和细胞骨架相关蛋白等。
信号转导途径 Signal transduction
pathways
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一、信号转导途径的基本概念
（一）细胞信号转导 （二）细胞外调节物质 ：内分泌激素、神经递质
和神经肽旁分泌和自分泌局部活性物质。 配体(ligand)；激动剂(agonist). （三）受体 （四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶。 （五）细胞功能反应：长期作用
MAPK的功能： 调控细胞的生长、增殖、分化，细胞凋 亡和对环境应激刺激的适应。
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2、MAPK信号转导途径有3条： （1）ERK1/2途径（Extracellular
signal-regulated kinase pathway） （2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal
Kinase，JNK Pathway） （3）P38途径
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（1）G蛋白
（A）G蛋白的组成：1亚单位，1单位和1亚 单位。 紧密结合在一起。失活的G蛋白 以GDP-异三聚体形式存在。
G蛋白激活：激动剂与受体结合，使G蛋白的与 分离，GDP-变为GTP-＋。
G蛋白失活：G蛋白有内在的GTP酶活性，水解GTP, 使GTP-变成GDP-。
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（一） G蛋白介导信号转导途径 1、受体-G蛋白-cAMP-蛋白激酶A途径
肾上腺素与受体结合，形成复合物，激 活Gs，后者激活腺苷酸环化酶（AC）， 催化ATP转化成cAMP，激活cAMP依赖 蛋白激酶A（PKA）。
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的亚 基。持续激活Gs，导致腺苷酸环化酶 持续激活。 cAMP持续升高，小肠腔面 的刷毛缘膜上氯通道开放，引起Cl-Na+ 和水进入小肠腔内，结果导致持 续性腹泻，这是霍乱的特征。
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C、G蛋白偶联受体（GPCR）
1、Gi → G → PI3K → Shc
2、Gq/11 → Lyn/Csk → SyK → Shc
3、Gq/11 → PLC → PYK2 →Shc
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（2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal Kinase,JNK Pathway）