药物化学抗生素
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2
概述
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）
治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
3
4、作用机制
概述
抑制细菌 细胞壁
β-内酰胺类
干扰蛋白质 合成
作用机制
干扰核酸 的复制
氨基糖苷类/四环素类
攻，生成青霉酸。
23
青霉素G的化学性质
生产、贮存、使用过程，开环聚合
• 引入杂质青霉噻唑等高聚物 – 内源性过敏原
• 聚合程度越高，过敏反应越强 • 严重时会导致死亡
在 临 床 应 用 中 需 严格按要求进行皮 试后再使用
HH H
RN
S CH3
O
N
HOHO
R NO
CH3 COOH
S CH3
O
N
R
H N
HH CHOCOOHOCHOOH
青青霉霉素青素霉素
HH
pHR4
O
NRH O
HN O HN
H S
O
H
S CH3
CH3
HNCH3 CH3
COOHCOOH
HOOCHOOC
N
S N N
S CH3 CNH3
CH3 CH3
R R COOHCOOH
青霉二青酸霉二酸
20
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生重排 对稀酸不稳定，发生重排
O
COOH n S CH3
O HN
COOH
青霉噻唑聚合物
24
青霉素G小结
优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用
缺点： • 对酸碱不稳定 • 耐药性 • 过敏反应：杂质 • 抗菌谱比较狭窄
– 对G+效果比对G-的效果好
如何解决？
25
Semi-synthetic Antibiotics
不耐酸 不耐酶 窄谱
β-laCcHtCa2HmO2aHOseH
β-lβa-cltaacmtaamsease
β-lβa在-cltaβac-mt内aaHms酰2eaHOHs胺22eOO酶的R作RRO用OOO下HNOO所HN，OHNHHH酶OHOH以NHHHHH中NHNH易S亲CSSO核产CCCOCO性OHHH生COCCOC33基HHHHHH耐333团3+ 向药++β性-β内-lβaβ酰-c-llta胺aaCccmHtt环aCaCa2mmHOsH进ea2aH2OsOseeHH
广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团
NH2 HO
O
O HH
N
S CH3
HN O
CH3
COOH
青霉素 N
对G+菌的作用低于 青霉素G，但却对G菌却显示较强的抑 制作用。
分析原因是由于其侧链为亲水性。
31
Design principle of broad-spectrum Penicillins
O 青霉HN噻唑酸CH3
COOH
HO
R N 青霉CH醛O
O+
青H霉S醛 CH3
H2N + CH3 HS CCOHO3 H
H2N D-青C霉H3胺19
COOH
青霉素G的化学性质
对稀酸不稳定，发生重排
RR
HNRHNHH
HHNHSH
H S CHSC3H3
CH3pH4
OO O NN OO O
NCHC3H3 CH3
立体化学
• 母核由β-内酰胺环与氢 化噻唑环并合而成
• 稠合环不共平面 – 沿着C-5和N-1轴折 叠
• 母核三个手性中心
– 2S、5R、6R
– 活性必须
H N
H
H
4
S
R6 5 R
CH3
O O
N
1
3
S2
CH3
COOH
16
青霉素G的结构特征
结构特点 • 母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成
二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 • 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂
作用细菌 细胞膜
利福霉素/博来霉素
多烯类、多粘菌素
4
概述
5、分类 按抗生素的化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖甙类 大环内酯类 其它类
5
第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
6
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离
12
青霉素类 Penicillins 天然青霉素
Natural Penicillins
•又名苄青霉素，盘尼西 林
•用发酵的方法进行制备
•临床上常用其钠盐或钾 盐（粉针剂）
HH H
N
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
Benzylpenicillin 青霉素G
•治疗G+菌感染的首选药 物
13
青霉素类 Penicillins
α
β
指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 发挥生物活性的必需基团
-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成
分子张力比较大
-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活 10
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
HH
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
Penicillins 青霉素类
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
Penicillins 青霉素类
非经典β-内酰胺抗生素
RCOHN H H S
N O
CH2A
COOH
Cephalosporins
头孢菌素类
N O
Carbapenem 碳青霉烯类
S
N O
Penem 青霉烯类
O
N O
Oxypenam 氧青霉烷类
NH O
Monobactam 单环β-内酰胺
青霉素G的化学性质
对βCRH-RRO内2OOHOHN酰OHNHHNOO胺HHNH酶NHNHSC不SOSCCCOCO稳OHHHCOCCOC33HH定HHHH3333 ，水解β-laCRcHtCaCR2ORmHOH2OaHN2OOsOeHNHHNOHHOHNOHHHNHNHSCSSOCCCCOOOHHHCCCCOO33HHHHHH3333
广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团
O HH
N
S CH3
H
HN
NH2 O
CH3
COOH
Ampicillin
氨苄西林
O HH
N
H
H
NH2 O
S N
CH3 CH3
CO2CH2OCOC(CH3)3
通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，
可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，
同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成
一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与
酶活性中心作用的适应性 保护了分子中的β-内酰胺环。
HH H
RN
S CH3
O
N
CH3
O
COOH
CH2OH
β-lactamase
丙匹西林 Propicillin
C2H5 R = -CHOC6H5
N3
28
阿度西林 Azidocillin R = -CHC6H5
Design principle of enzyme-resistant
Penicillins
青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶
使青霉素发生分解而失效。
胃酸导致β-内酰胺环 开环和侧链水解 失去活性 所以不能经口服给药
21
青霉素G的化学性质
对碱不稳定盐 型，所必水解以须 青做 成霉粉素针G 剂钾 RRRORROORROHNOO青汞RHNRORHNOOOO青青RHHNHN在青霉青ROO青H青OHHOHNHNH霉O青青O霉碱酸霉HOHN霉霉HNH青HNOHHNH青噻O霉NH青霉H+HN性加噻酸HHN青N素素噻青NH霉HHS或H霉H唑N素霉噻NHSS条热唑H霉SC唑N霉素SCHC噻HSNH酸HO噻C唑NHH件时酸SHCON素S酸NCO素CgCOOCCC唑COOC唑C酸SCCHC下易进OOSHOSCHHCCOSHHOCHHHCHOl3CO3酸CHHH3CCCH酸H233OC，C失一HH3O33OOHH3HOH33CHOH3CCCOCCCH3O碱C去步33OH3OHHHHHHHHHH-H3O33H32性C二 分333Hg3OOHOCHgO基氧 解HC_lg22HHH_COlO团化 生2gRg_lRHR2HCC向碳 成R_lRO_l2O2ORR青β， 青OROOHNRHN-ROHN生 霉OO霉青内HNOR青ROOO青HNHOHNO青HC成 胺霉酰醛H青HNHH霉OO青OHHOOOHN霉HNHNHNH霉NH青 和青H胺C醛青霉O酸青2酸O青H霉NHHNH醛HHHNCHSH酸霉 青HS霉NH环霉醛H霉CHOH霉酸SCNHCHO噻 霉NH醛进SC醛O酸酸HCOCCCCCOCO+唑 醛S攻OSHCHCHHOHOH+HCCC3H3CHO酸 。33O，O+HOO-H3HH3CHCCCOC+，O生3H+32HDHOHNHHHH23D-遇3H3成N-23C2青DH-HS-NHCO氯青青-2HS-2DCO霉DN2青CNS-化O霉H霉-2-CHO-RCCC青胺青H霉CS2COSOOC高OH胺酸CH2OO霉O2HC霉H胺3N2CCH3O，青HHOH3OH3C胺CC胺HCHN3SO3OHH霉HHH3+H333醛C2CC2HHH33O
H H
H H
OO OONOOHHHHNN
S S
CCHH33
CCOOCCOOHHHH33
青青霉霉酸酸
H R N CHO
H -CO2 R N CHO
H
H2OR
NO CCHOO2H
H2O
O 青C霉O2醛H 酸
青霉醛酸
-CO2
HH
-CO2 R N
S CH3
-CO2 R
OH N
HHN
CH3
S CCOHO3 H
17
青霉素G的化学性质
青霉素分子结构不稳定 • 1 对强酸不稳定，发生裂解 • 2 对稀酸不稳定，发生重排 • 3 碱性或酶，水解 • 4 生产、贮存、使用过程，开环聚合
18
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生裂解
HH H
RN
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
青霉素
H+ 或 HgCl2
R R
H HN
非经典β-内酰胺抗生素
RCOHN H H S
N O
CH2A
COOH
Cephalosporins
头孢菌素类
N O
Carbapenem 碳青霉烯类
S
N O
Penem 青霉烯类
O
N O
Oxypenam 氧青霉烷类
NH O
Monobactam 单环β-内酰胺
11
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
HH
耐酸的青霉素 耐酶的青霉素 广谱的青霉素
如何改善青霉素Ｇ，获得 耐、酸 耐、酶 的广半谱合成青霉素？
26
2、Semi-synthetic Antibiotics
耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素
27
Design principle of acid-resistant Penicillins
概述
1.抗生素定义 2.抗生素特点 3.抗生素作用 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类
1
概述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点：由生物体产生或人工合成
低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用
Antibiotics
• 其发现为通过修饰天然产 物和全合成改进的抗生素 奠定了基础。
8
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
发展
• 青霉素开创抗生素药 物新纪元
• 1940s-1960s 天然抗 生素开发高潮，许多 至今使用
• 1960s开始 开发更具 优势的半合成抗生素
9பைடு நூலகம்
β-内酰胺抗生素的结构特征
而得
青霉素的发现始于一 个现象的意外观察， 而我唯一的功劳仅是
没有忽视观察。
A. Fleming
7
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
结构确认
• 英国女科学家 霍吉肯 （Dorothy Hodgkin ） 用X-射线方法确证青霉素 等的分子结构获得1964年 诺贝尔化学奖
• 耐酸青霉素：6位酰胺侧链α位碳原子有吸电性取代基
HH RN
O O
H S
N
CH3 CH3
H COOH
HH H
N O
S CH3
O
N
O
CH3
青霉素V可口服 COOH
引入电负性青霉的素O，诱导效应，阻碍羰基电子向
β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，
O R
HH
NH
S
N O
COOH
CH3 非奈西林 Phenethillin R = -CHOC6H5
29
Design principle of enzyme-resistant Penicillins
• 耐酶：侧链引入空间位阻较大基团
OCH3
HH H
N
S CH3
H3CO
O
N
O
CH3
COOH
甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与
酶活性中心结合
萘夫西林：
O HH
NH
S
N
O COOH
30
Design principle of broad-spectrum Penicillins
Natural Penicillins
为什么青霉素Ｇ 不可口服？
为什么青霉素G 钾盐必须做成
粉针剂型？
注射给药之 前还要做皮 试反应？
14
青霉素G的结构特征
结构组成
6-位酰胺侧链
氢化噻唑环
H N
H
H
4
S
65
CH3
O O
N
1
2
3
CH3
COOH
β-内酰胺环
2位羧基
抗菌活性必须基团
15
青霉素G的结构特征
概述
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）
治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
3
4、作用机制
概述
抑制细菌 细胞壁
β-内酰胺类
干扰蛋白质 合成
作用机制
干扰核酸 的复制
氨基糖苷类/四环素类
攻，生成青霉酸。
23
青霉素G的化学性质
生产、贮存、使用过程，开环聚合
• 引入杂质青霉噻唑等高聚物 – 内源性过敏原
• 聚合程度越高，过敏反应越强 • 严重时会导致死亡
在 临 床 应 用 中 需 严格按要求进行皮 试后再使用
HH H
RN
S CH3
O
N
HOHO
R NO
CH3 COOH
S CH3
O
N
R
H N
HH CHOCOOHOCHOOH
青青霉霉素青素霉素
HH
pHR4
O
NRH O
HN O HN
H S
O
H
S CH3
CH3
HNCH3 CH3
COOHCOOH
HOOCHOOC
N
S N N
S CH3 CNH3
CH3 CH3
R R COOHCOOH
青霉二青酸霉二酸
20
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生重排 对稀酸不稳定，发生重排
O
COOH n S CH3
O HN
COOH
青霉噻唑聚合物
24
青霉素G小结
优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用
缺点： • 对酸碱不稳定 • 耐药性 • 过敏反应：杂质 • 抗菌谱比较狭窄
– 对G+效果比对G-的效果好
如何解决？
25
Semi-synthetic Antibiotics
不耐酸 不耐酶 窄谱
β-laCcHtCa2HmO2aHOseH
β-lβa-cltaacmtaamsease
β-lβa在-cltaβac-mt内aaHms酰2eaHOHs胺22eOO酶的R作RRO用OOO下HNOO所HN，OHNHHH酶OHOH以NHHHHH中NHNH易S亲CSSO核产CCCOCO性OHHH生COCCOC33基HHHHHH耐333团3+ 向药++β性-β内-lβaβ酰-c-llta胺aaCccmHtt环aCaCa2mmHOsH进ea2aH2OsOseeHH
广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团
NH2 HO
O
O HH
N
S CH3
HN O
CH3
COOH
青霉素 N
对G+菌的作用低于 青霉素G，但却对G菌却显示较强的抑 制作用。
分析原因是由于其侧链为亲水性。
31
Design principle of broad-spectrum Penicillins
O 青霉HN噻唑酸CH3
COOH
HO
R N 青霉CH醛O
O+
青H霉S醛 CH3
H2N + CH3 HS CCOHO3 H
H2N D-青C霉H3胺19
COOH
青霉素G的化学性质
对稀酸不稳定，发生重排
RR
HNRHNHH
HHNHSH
H S CHSC3H3
CH3pH4
OO O NN OO O
NCHC3H3 CH3
立体化学
• 母核由β-内酰胺环与氢 化噻唑环并合而成
• 稠合环不共平面 – 沿着C-5和N-1轴折 叠
• 母核三个手性中心
– 2S、5R、6R
– 活性必须
H N
H
H
4
S
R6 5 R
CH3
O O
N
1
3
S2
CH3
COOH
16
青霉素G的结构特征
结构特点 • 母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成
二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 • 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂
作用细菌 细胞膜
利福霉素/博来霉素
多烯类、多粘菌素
4
概述
5、分类 按抗生素的化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖甙类 大环内酯类 其它类
5
第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
6
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离
12
青霉素类 Penicillins 天然青霉素
Natural Penicillins
•又名苄青霉素，盘尼西 林
•用发酵的方法进行制备
•临床上常用其钠盐或钾 盐（粉针剂）
HH H
N
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
Benzylpenicillin 青霉素G
•治疗G+菌感染的首选药 物
13
青霉素类 Penicillins
α
β
指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 发挥生物活性的必需基团
-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成
分子张力比较大
-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活 10
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
HH
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
Penicillins 青霉素类
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
Penicillins 青霉素类
非经典β-内酰胺抗生素
RCOHN H H S
N O
CH2A
COOH
Cephalosporins
头孢菌素类
N O
Carbapenem 碳青霉烯类
S
N O
Penem 青霉烯类
O
N O
Oxypenam 氧青霉烷类
NH O
Monobactam 单环β-内酰胺
青霉素G的化学性质
对βCRH-RRO内2OOHOHN酰OHNHHNOO胺HHNH酶NHNHSC不SOSCCCOCO稳OHHHCOCCOC33HH定HHHH3333 ，水解β-laCRcHtCaCR2ORmHOH2OaHN2OOsOeHNHHNOHHOHNOHHHNHNHSCSSOCCCCOOOHHHCCCCOO33HHHHHH3333
广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团
O HH
N
S CH3
H
HN
NH2 O
CH3
COOH
Ampicillin
氨苄西林
O HH
N
H
H
NH2 O
S N
CH3 CH3
CO2CH2OCOC(CH3)3
通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，
可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，
同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成
一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与
酶活性中心作用的适应性 保护了分子中的β-内酰胺环。
HH H
RN
S CH3
O
N
CH3
O
COOH
CH2OH
β-lactamase
丙匹西林 Propicillin
C2H5 R = -CHOC6H5
N3
28
阿度西林 Azidocillin R = -CHC6H5
Design principle of enzyme-resistant
Penicillins
青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶
使青霉素发生分解而失效。
胃酸导致β-内酰胺环 开环和侧链水解 失去活性 所以不能经口服给药
21
青霉素G的化学性质
对碱不稳定盐 型，所必水解以须 青做 成霉粉素针G 剂钾 RRRORROORROHNOO青汞RHNRORHNOOOO青青RHHNHN在青霉青ROO青H青OHHOHNHNH霉O青青O霉碱酸霉HOHN霉霉HNH青HNOHHNH青噻O霉NH青霉H+HN性加噻酸HHN青N素素噻青NH霉HHS或H霉H唑N素霉噻NHSS条热唑H霉SC唑N霉素SCHC噻HSNH酸HO噻C唑NHH件时酸SHCON素S酸NCO素CgCOOCCC唑COOC唑C酸SCCHC下易进OOSHOSCHHCCOSHHOCHHHCHOl3CO3酸CHHH3CCCH酸H233OC，C失一HH3O33OOHH3HOH33CHOH3CCCOCCCH3O碱C去步33OH3OHHHHHHHHHH-H3O33H32性C二 分333Hg3OOHOCHgO基氧 解HC_lg22HHH_COlO团化 生2gRg_lRHR2HCC向碳 成R_lRO_l2O2ORR青β， 青OROOHNRHN-ROHN生 霉OO霉青内HNOR青ROOO青HNHOHNO青HC成 胺霉酰醛H青HNHH霉OO青OHHOOOHN霉HNHNHNH霉NH青 和青H胺C醛青霉O酸青2酸O青H霉NHHNH醛HHHNCHSH酸霉 青HS霉NH环霉醛H霉CHOH霉酸SCNHCHO噻 霉NH醛进SC醛O酸酸HCOCCCCCOCO+唑 醛S攻OSHCHCHHOHOH+HCCC3H3CHO酸 。33O，O+HOO-H3HH3CHCCCOC+，O生3H+32HDHOHNHHHH23D-遇3H3成N-23C2青DH-HS-NHCO氯青青-2HS-2DCO霉DN2青CNS-化O霉H霉-2-CHO-RCCC青胺青H霉CS2COSOOC高OH胺酸CH2OO霉O2HC霉H胺3N2CCH3O，青HHOH3OH3C胺CC胺HCHN3SO3OHH霉HHH3+H333醛C2CC2HHH33O
H H
H H
OO OONOOHHHHNN
S S
CCHH33
CCOOCCOOHHHH33
青青霉霉酸酸
H R N CHO
H -CO2 R N CHO
H
H2OR
NO CCHOO2H
H2O
O 青C霉O2醛H 酸
青霉醛酸
-CO2
HH
-CO2 R N
S CH3
-CO2 R
OH N
HHN
CH3
S CCOHO3 H
17
青霉素G的化学性质
青霉素分子结构不稳定 • 1 对强酸不稳定，发生裂解 • 2 对稀酸不稳定，发生重排 • 3 碱性或酶，水解 • 4 生产、贮存、使用过程，开环聚合
18
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生裂解
HH H
RN
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
青霉素
H+ 或 HgCl2
R R
H HN
非经典β-内酰胺抗生素
RCOHN H H S
N O
CH2A
COOH
Cephalosporins
头孢菌素类
N O
Carbapenem 碳青霉烯类
S
N O
Penem 青霉烯类
O
N O
Oxypenam 氧青霉烷类
NH O
Monobactam 单环β-内酰胺
11
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
HH
耐酸的青霉素 耐酶的青霉素 广谱的青霉素
如何改善青霉素Ｇ，获得 耐、酸 耐、酶 的广半谱合成青霉素？
26
2、Semi-synthetic Antibiotics
耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素
27
Design principle of acid-resistant Penicillins
概述
1.抗生素定义 2.抗生素特点 3.抗生素作用 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类
1
概述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点：由生物体产生或人工合成
低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用
Antibiotics
• 其发现为通过修饰天然产 物和全合成改进的抗生素 奠定了基础。
8
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
发展
• 青霉素开创抗生素药 物新纪元
• 1940s-1960s 天然抗 生素开发高潮，许多 至今使用
• 1960s开始 开发更具 优势的半合成抗生素
9பைடு நூலகம்
β-内酰胺抗生素的结构特征
而得
青霉素的发现始于一 个现象的意外观察， 而我唯一的功劳仅是
没有忽视观察。
A. Fleming
7
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
结构确认
• 英国女科学家 霍吉肯 （Dorothy Hodgkin ） 用X-射线方法确证青霉素 等的分子结构获得1964年 诺贝尔化学奖
• 耐酸青霉素：6位酰胺侧链α位碳原子有吸电性取代基
HH RN
O O
H S
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CH3 CH3
H COOH
HH H
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S CH3
O
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青霉素V可口服 COOH
引入电负性青霉的素O，诱导效应，阻碍羰基电子向
β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，
O R
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S
N O
COOH
CH3 非奈西林 Phenethillin R = -CHOC6H5
29
Design principle of enzyme-resistant Penicillins
• 耐酶：侧链引入空间位阻较大基团
OCH3
HH H
N
S CH3
H3CO
O
N
O
CH3
COOH
甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与
酶活性中心结合
萘夫西林：
O HH
NH
S
N
O COOH
30
Design principle of broad-spectrum Penicillins
Natural Penicillins
为什么青霉素Ｇ 不可口服？
为什么青霉素G 钾盐必须做成
粉针剂型？
注射给药之 前还要做皮 试反应？
14
青霉素G的结构特征
结构组成
6-位酰胺侧链
氢化噻唑环
H N
H
H
4
S
65
CH3
O O
N
1
2
3
CH3
COOH
β-内酰胺环
2位羧基
抗菌活性必须基团
15
青霉素G的结构特征