一种特殊类型的关节炎—RS3PE(一)讲解

一种特殊类型的关节炎—RS3PE(一)
RS3PE，即缓和的血清阴性的对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)，是一种特殊类型的以关节炎为主要表现的风湿性疾病。

1985年，该病由McCary等〔1〕首先报道，遂引起了各国风湿病学者的注意。

到目前，国外已报道128例，但我国仅见少量相关论述〔2〕。

为使大家进一步了解该病，现将近年对该病的研究状况作一介绍。

1 病因
病因未明，有以下几种可能。

1.1 环境因素：此类疾病主要见于生活在农村的人〔1〕。

但Schaeverbeke等〔3〕的研究表明一半的患者生活在农村，而另一半生活在城市。

1.2 感染因素：多数临床研究未发现有直接的感染证据。

但是，来自农村或半乡村的患者是否有病原微生物参与发病，应该是一个合理的假设，但目前尚无人可以断定〔1，4〕。

1.3 遗传因素：同其他风湿性疾病一样，该病也有其遗传发病背景。

研究发现，本病患者与HLA-B7、A2高度相关，且B62、Cw7和Dw2频率高〔2，5〕。

还有人认为与B22、B27、B35相关。

HLA-B7、B22、B27为与B7交叉反应的类型。

对B27的观点最不相同，有人认为相关，有人认为相反。

一些病人患有迟发的未分化脊柱关节病(uSpA)，但是没有表现与HLA-B27高度相关。

一些RS3PE患者也许可以归于uSpA一类〔3〕。

可以肯定，该病与HLA-DR、DRB1
突变基因无关〔6〕。

1.4 季节因素：病人发病似与季节有一定关系。

多数病人在5月至11月之间发病，10月是发病高峰〔1，3〕。

1.5 神经传导物质紊乱。

有人认为，P物质等神经传导物质和交感神经均参与了炎症反应的调节过程。

在滑膜炎的滑液中可见到P物质的升高，而切断交感神经可以减轻关节炎症〔7〕。

2 发病机制
该病的基本病理改变为滑膜炎〔2〕，以屈(伸)肌腱鞘滑膜的炎症为其显著特点〔1，8〕。

水肿的原因不明〔3〕。

有人推测是由于炎症过程中毛细血管网通透性异常所致〔9〕。

但是，屈(伸)肌腱鞘的滑膜炎在水肿的发生中也很可能发挥着主要作用〔1，8〕。

也有学者认为，神经肽P物质引起的显著的血管扩张在水肿的发生中起一定的作用〔7〕。

相比较而言，类风湿关节炎(RA)的水肿多是由于深部淋巴管受累后淋巴回流受阻所致。

对RA的治疗不会影响水肿的程度〔3〕。

RA的水肿为单侧发生，多在腕或膝关节，主要是关节囊破裂的结果。

RA的淋巴水肿较少发生，其发生原因是淋巴管和淋巴结的淋巴回流受阻〔9〕。

但是，RS3PE则有不同。

水肿的发生可能是局部炎症使得毛细血管通透性增加的结果。

象这样毛细血管通透性增加从而组织液增加的情况在RA曾有所报道〔3〕。

从临床的角度来看，水肿是由于剧烈的腱鞘滑膜炎所致，即使受累关节本身同时存在滑膜炎也是如此。

为此，有人对有肢端水肿的纯RS3PE、风湿性多肌痛(PMR)、uSpA和银屑病关节炎(PsA)患者进行了核磁共振(MRI)检查。

结果发现，手/足背皮下水肿的主要原因是伸肌腱鞘滑膜炎引起的损害，屈肌腱鞘滑膜炎可以同时发生，但其作用不是主要的。

他们同时检查了RA和PsA伴淋巴水肿的病人，在软组织水肿部位无腱鞘累及。

淋巴闪烁显像结果与MRI相似，表明前三者淋巴功能正常，后两者受损〔8〕。

3 临床表现
3.1 症状及体征
老年病人多见〔1，2，4，10〕，在风湿病人中发病率约为0.25%，比PMR 略低〔7〕。

发病年龄多超过55岁，平均年龄69岁〔1，4〕。

男女比例约为2∶1，男性病人多见，偶可见于青壮年〔2，10〕。

3.1.1 关节表现：起病急骤，典型表现为对称性周围关节滑膜的急性炎症，尤其是腕关节、手掌屈肌腱鞘及手小关节的炎症，表现为关节的疼痛和僵硬，双侧肘、肩、髋、膝、踝及足关节均可受累〔1，3，4，10，11〕。

按受累的机率依次为：掌指关节(MCP)、近端指间关节(PIP)、腕关节、肩关节、膝关节、踝关节和肘关节〔3，10〕。

常累及手和足的关节附件，表现为受累关节夜间痛及晨僵〔1，2〕，多数病人膝关节的滑膜炎可产生疼痛，但无渗出。

水肿和关节炎常同时发生〔3〕。

在指、趾肌腱背侧出现可凹性水肿，常呈对称性，影响握拳，且手、足背同时出现水肿，另有一些病人则只有手背水肿。

部
分病人因双手背显著的屈肌腱鞘炎症，因而产生腕管综合征〔1-3〕。

少数病人表现单侧受累，非对称性，甚至为单侧下肢受累〔8，12〕。

3.1.2 关节外表现：全身乏力明显，有时有发热、倦怠。

部分病人有近侧肌肉疼痛或近侧肢带肌肉疼痛和僵硬〔3，8〕；有时伴有关节炎性皮疹〔3〕。

Pariser和Canoso报道了2例RS3PE，但水肿为非对称患者，1例在无水肿的肢体一侧出现了局部的肢体麻痹，而另1例患者在RS3PE发病前7年于无水肿的肢体一侧出现偏瘫。

其发生机制推测为参与炎症反应的某些神经传导物质紊乱引起的〔7〕。

Ike和Blaivas〔13〕观察到1例RS3PE患者出现坏死性血管炎引起的神经病变。

有些病人在病史中曾患过其他疾病，如PMR、前列腺增生〔10〕、结肠炎、眼葡萄膜炎、炎症性背痛、足跟痛、巨细胞动脉炎(CGA)〔3〕。

有人认为，血管炎是引起RS3PE的原因之一〔1〕。

有人发现有的RS3PE患者既往曾患强直性脊柱炎(AS)，并且有HLA-40抗原，而且这种抗原可以与HLA-B7、B27起交叉反应〔13〕。

有的病人发病时可伴有血清阴性脊柱关节病、肠病性关节炎、反应性关节炎〔4〕。

但所有病人均无炎症性风湿病的家族史〔3〕。

3.2 辅助检查
3.2.1 常规检查及非特异性炎症的检查：患者可出现轻度贫血〔4〕，为正细胞正色素性贫血〔10〕。

尿中出现红细胞计数升高，有人伴有前列腺炎表现；可有红细胞沉降率升高、低蛋白血症等非特异性炎症表现〔1，3，4，10〕。

3.2.2 自身抗体检查：患者类风湿因子(RF)大多阴性，且呈持续阴性〔1-14〕；少数RF阳性病人为IgM型RF，且滴度较低〔4〕，多数病人抗核抗体(ANA)阴性，少数病人低滴度阳性〔3，4，10〕，呈均质型或斑点型〔10〕。

3.2.3 HLA检查：约24%的病人HLA检查显示HLA-B7单倍型〔1，3，4〕，Cw7与B7连锁不均衡〔1〕。

本病也与A2高度相关〔5〕。

少数人有与自身免疫有关的单倍型B8、DR3、Bw62、Bw60、Cw7、Dw2、B22、B35、B27〔2，3，4〕。

3.2.4 滑液及滑膜检查：滑液检查呈炎症表现〔10〕，可有白细胞数增加或减低〔2，4〕，但较RF阳性的RA为低〔1〕，黏蛋白试验一般正常，未见双水焦磷酸盐、尿酸盐、磷灰石等结晶〔1，2，4，10〕；滑膜组织活检显示增生
性滑膜炎或非特异性滑膜炎，伴小血管充血。

通过电子显微镜检查没有发现病毒感染存在。

免疫荧光检查无免疫球蛋白、补体和纤维蛋白存在〔11〕。

3.2.5 X线检查：X线检查在多数病人没有骨质炎症、侵蚀改变〔2，4，10〕；有的病人可合并有骨关节炎的X线表现〔3〕。

4 诊断
RS3PE的特点为：通常起病突然，以男性为主，发病年龄以70岁左右为多；受累部位以腕关节和屈肌腱鞘为主，滑膜炎较严重；均有明显的凹陷性水肿，可伴有腕管综合征；化验检查IgM型RF阴性，相关HLA分子为B7、A2；激素治疗的效果十分显著；一般经3～36个月缓解，并可保持下去；常可见残留的不影响功能的屈曲挛缩〔4〕。

对于该病的诊断目前尚无严格、统一的标准。

按照McCarty的描述和多数学者的看法有以下几点：①老年起病；②急性发作；③对称性关节炎伴肢端可凹性水肿在6～18个月内缓解；④属持续性良性疾病，无侵蚀、残余畸形或其他形式的关节损害。

⑤RF和ANA阴性〔9〕；⑥糖皮质激素治疗有良效；⑦病情缓解后不再复发。

5 鉴别诊断
血清阴性的多关节炎和血清阳性的多关节炎在许多地方有所不同。

血清阴性者关节损害和临床表现均较少，HLA- DRl的相关性较大。

血清阴性的多关节炎可以分成三组：①非对称性关节炎，以大关节如肩、髋关节受累为主，类似于少年类风湿关节炎(JRA)；②侵蚀性的骨关节炎，累及腕骨、腕关节、掌指关节、肘关节和踝关节，表现为广泛的原发性骨关节炎，有骨关节僵硬和显著的骨赘形成，但这两点也是血清阳性的类风湿关节炎的非特异性表现；③RS3PE，目前尚需详尽的临床和实验室分析〔1〕。

该病主要与类风湿关节炎(RA)、PMR鉴别。

主要鉴别点如下。

5.1 RA：起病缓；中青年女性多见；受累关节为对称性腕关节、掌指关节(MCP)、近端指间关节(PIP)、膝、跖趾关节(MTP)等；常有严重的滑膜炎；凹陷性水肿不常见；化验检查大多数患者IgM型RF阳性；受累关节常常残留屈曲挛缩〔4〕。

60岁以上的老年人所患的RA(有人称之为“老年人良性的类风湿关节炎”)有时表现类似RS3PE综合征，但它有自己的特点：起病急，主要见于男性，有较多的大关节累及，病情变化大，病程约为1年。

IgM型RF多为阳性〔1，9〕。

事实上，双手可凹性水肿很少见于血清阳性的类风湿关节炎，即使出现，也往往是单侧性的。

5.2 PMR：起病突然；女性多见，发病年龄多在70岁左右；受累关节为肩、腕、髋和膝，手关节受累少见；滑膜炎症轻微或无；无凹陷性水肿；化验检查为非特异性炎症表现〔1〕。

PMR和RS3PE鉴别起来较为困难。

Olive等〔10〕报道，在245例PMR患者中，有19例(8%)表现明显的四肢末梢肿大伴凹陷性水肿，并且其中11例符合RS3PE的诊断标准。

RS3PE患者的症状与PMR十分类似，有的患者甚至达到PMR 的诊断标准。

有作者报道了一个病人治疗PMR和GCA停药之后，又出现RS3PE
表现伴有肩带和颈的累及达1年半。

有人甚至认为，PMP、RS3PE和血清阴性的RA在某种程度上是相同良性滑膜炎的不同表现〔8〕。

5.3 迟发的未分化脊柱关节病(uSpA)：肢端水肿也可见于迟发的uSpA。

这些病人以少关节炎起病，多有下肢的非对称性可凹性水肿，B27阳性。

对于
儿童、青年人和中年人患者，可凹性水肿并不总是存在。

事实上，伴有可凹性水肿的滑膜炎可见于长期患AS、年龄超过50岁的老年患者。

通过脊柱关节病(SpA)的其他表现可以与RS3PE鉴别〔3，8〕。

5.4 其他：淀粉样变性关节病会出现关节肿胀，但病情是进展性的和非缓解性的。

反应性关节炎，诸如瑞特综合征(Reiter＇s syndrome)和银屑病关节炎，因有腱鞘滑膜炎故可伴有“腊肠”趾或指，但为不对称受累。

混合性结缔组织病伴有对称的手肿胀，但是病人年龄较轻，往往伴有雷诺现象(Raynaud＇s phenomena)，ANA(斑点型)呈高滴度。

伴有焦磷酸钙二水化合物晶体沉淀的亚急性炎症(晶体性关节炎)，可有单或双侧手的可凹性水肿，放射学检查有软骨钙化，关节液检查可发现晶体〔1〕。

凹陷性水肿也可见于其他风湿病，如系统性红斑狼疮、系统性硬化病、多发性肌炎和重叠综合征等〔3〕。

手背水肿还可见于反射性交感神经性营养不良、硬皮病和结节性多动脉炎〔8，9〕。

肢端水肿并不仅限于老年人，有学者发现一些临床表现类似RS3PE的中、青年患者；又有人发现各年龄段的银屑病关节炎(PsA)患者均有出现肢端肿胀伴凹陷性水肿，但这些病人的水肿多沿着手或足的伸肌腱鞘滑膜出现及胫骨和腓骨的肌腱部位，并且与类似于RA的淋巴水肿有明显的不同。

RA的淋巴水肿若
出现于肢端往往范围更广，且不限于腱鞘滑膜的范围〔8〕。

Schaeverbeke等〔3〕学者总结了27个RS3PE患者，发现有50%的病人发展为特异的风湿性疾病：类风湿关节炎、脊柱关节病或未分化结缔组织病(UCTD)。

认为RS3PE是一个综合征，而不是一个疾病。

有的病人是患有其他疾病而有RS3PE的临床表现，如侵蚀性关节炎、T细胞淋巴瘤和MDS〔8〕。

有学者研究发现，一些RS3PE患者在其后的1～18年间发展为典型的风湿性疾病，如SpA、RA和干燥综合征(Sj gren＇s syndrome)，因此认为，RS3PE 与迟发的风湿性疾病有关，而不具有特异的本质〔8〕。

因此有人提出，是否RS3PE综合征、PMR和血清阴性的RA是同一良性滑膜炎的不同表现?
6 治疗
治疗主要为对症处理，用小剂量激素、羟氯喹、非甾体抗炎药(NSAIDs)和慢作用药均有效。

小剂量激素可以产生显著的治疗效果〔3，9，10〕。

泼尼松10 mg/d对消肿颇为有效。

也常用抗疟药及小剂量皮质激素合并使用〔3〕。

慢作用药一般选用副作用较少者，如甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶，但不主张长期应用，一旦症状控制即可考虑停药。

此类药物相对作用较慢〔2，4〕。

多种NSAIDs作用略差。

亦有人采用秋水仙碱治疗〔11〕。

部分病人24 h内症状好转，多数病人2周内好转〔2，4〕。

7 预后
起病突然和预后良好是RS3PE的两个特点。

但是，预后良好似乎是老年起病的RA的通常特点。

RA的亚型老年RA特点有起病突然，男性发病率高，病情缓解在12～18个月〔3〕，二者似乎存在某种共性。

RS3PE经药物治疗后，症状一旦缓解，即使停用所有药物病情仍可持续缓解，不会复发。

一般1年以后绝大多数病人均获得完全和持久的缓解，不遗留功能损害〔2，4〕。

但是，多数病人可有手或腕的轻微的、非症状性的、不影响功能的、残存的屈曲挛缩〔1，4〕。

有些病人临床和实验室炎症征象可自限性逐渐消失〔1，2〕，不经抗风湿治疗(即NSAIDs、止痛药、疾病缓解药治疗)即逐渐缓解〔9〕。

病程约3～36个月不等〔2〕，一般为1.5年〔1〕。

极少数病人会出现关节炎复发，复发时间为愈后18个月～12年。

复发的病人表现为轻度的少关节炎，个别病人可出现凹陷性水肿。

可通过NSAIDs及小剂量皮质激素很好控制〔3〕。

少数学者认为预后不一定良好。

Olive等〔10〕研究发现，
约7%的病人发展为T细胞淋巴瘤，约不到5%的病人发展为骨髓异常增生综合征(MDS)。

这样的病人对小剂量激素的治疗效果也较差。

Schaeverbeke等〔3〕认为，有的病人发展为脊柱关节病或典型的RA。

有的病人虽未转变为RA，但ANA 转为阳性。

有的病人转变为干燥综合征。

总之，RS3PE是一种老年人急性起病的对称性、水肿性、可缓解性关节病。

受累关节积分少，病程相对短。

其血清RF阴性，类风湿结节阴性，基本病变为滑膜炎〔2〕。

临床表现为对称性腕关节、屈(伸)肌腱鞘及小关节的急性炎症，伴手背可凹性水肿。

双侧肘、肩、髋、膝、踝及足关节均可受累〔9〕。

RS3PE是一种具有较好预后的异质性的综合征，它也许没有一个确定的临床本质〔10〕。

有人认为，具有典型RS3PE表现的为“真正的”RS3PE；而临床表现与“真正的”RS3PE极为相似，但在其后出现系统性风湿病如脊柱关节病、类风湿关节炎、UCTD或血管炎等情况者，为另一种RS3PE。

因此，RS3PE 是一种综合征而非一种疾病，故对该病的诊断需长期随访〔3〕。

纵观绝大多数研究报道，我们不妨作出如下考虑：①RS3PE是一个综合征。

②此综合征可以根据是否能找到原发病分成原发性和继发性。

原发性者为无明显病因的“真正的”RS3PE。

临床表现相对较轻，治疗效果好，不复发，预后佳；继发性者有明确的病因，临床表现相对较重，治疗效果相对差，复发的可能性略大，预后相对不佳。

我们期待着针对RS3PE的更多的研究，尤其是国内的相关报道，以更深入地探讨RS3PE的本质，并了解国人的患病情况，使此类患者能够得到更好的治疗。

参考文献
1，McCary DJ,Duffy DO,Pearson L,et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema,RS3PE
syndrome.JAMA,1985,754:2763-2767.
2，刘毅，肖征宇.类风湿关节炎的特殊类型.风湿病学杂志，1997，2(1)：41-42.
3，Schaeverbeke T,Fatout E,Ma rce S,et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema:disease or syndrome?Ann Rheum Dis,1995,54:681-684.
4，Russell EB,Hunter JB,Pearson L,et al.Remitting seronegative
symmetrical synovitis with pitting edema-13 additional cases.J Rheumatol,1990,17:633-639.
5，Schaeverbeke T,Verrhes JP,Bannwarth B,et al.Is remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema (RS3PE syndrome) associated with HLA-A2?Br J Rheumatol,1995,34:889-890.
6，Toussirot E,Berthier S,Wendling D,et ck of association between HLA DRB1 alleles and RS3PE syndrome.Ann Rheum Dis,1998,57:442.
7，Pariser KM,Canoso JJ.Remitting seronegative (a) symmetrical synovitis with pitting edema-two cases of RS3PE syndrome.J
Rheumatol,1991,18:1260-1261.
8，Olivieri I,Salvarani C,Cantini F.Remitting distal extremity swelling with pitting edema:a distinct syndrome or a clinical feature
of different inflammatory rheumatic disease?J Rheumatol,1997,24:249-252.
9，Chaouat D,Le Parc JM.The syndrome of synovitis with pitting edema (RS3PE syndrome):a unique form of arthritis in the
elderly?Report of additional cases.J Rheumatol,1989,16:1211-1213.
10，Olive A,del Blanco J,Pons M,et al.The clinical spectrum of remitt ing seronegative symmetrical synovitis with pitting edema.J Rheumatol,1997,24:333-336.
11，Russell EZB,McCarty DJ,Schwab J,et al.RS3PE syndrome:no evidence for retroviruses.J Rheumatol,1994,21:1105-1106.
12，Olivieri I,Padula A,Favaro L,et al.RS3PE syndrome with
unilateral involvement.J Rheumatol,1994,21:372.
13，Ike RW,Blaivas M.Corticosteroid responsive puffy hands and occult vasculitic neuropathy:RS3PE plus?J Rheumatol,1993,20:205-206.
14，Koeger AC,Karmochkine M,Chaibi P.RS3PE syndrome associated with advanced ankylosing spondylitis.J Rheumatol,1995,22:375-376.。