肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治
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• 自由基可与磷脂膜、蛋白质、核酸和糖类物 质反应，造成细胞功能代谢障碍和结构破坏。
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制新进展
• Kupffer细胞激活 • 细胞因子 • 细胞级联反应 • T淋巴细胞 • 肝血红素氧合酶系统（HO-1）
Kupffer细胞激活—细胞因子的释放
• Kupffer 细胞是一种与肝脏缺血再灌注损伤 有关的非实质细胞， 这种驻留型巨噬细胞 可出现在肝脏的窦状隙内，肝Kupffer 细胞 在肝脏再灌注时被激活， 产生一系列炎症 性细胞因子（PGs，PAF，IL-1，TNF-α， IL-6，IFN-γ）和氧自由基，这些作为直接的 细胞毒素作用于内皮细胞和肝细胞，导致肝 脏损伤。
钙超载引起再灌注损伤机制
①线粒体功能障碍。钙超载可干扰线粒体的氧 化磷酸化，使ATP生成减少；
②激活酶类。 Ca2+浓度升高可激活磷脂酶、 蛋白酶、核酶等，促进细胞损伤；
③促进氧自由基生成； ④再灌注性心律失常； ⑤肌原纤维过度收缩。
2 中性粒细胞和肝脏缺血再灌注损伤
激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用， 造成微血管和细胞损伤。
• 瘦素：我科周少丽报道瘦素能减轻缺氧复氧 培养L02肝细胞的凋亡,其机制可能与其下调 细胞中Fas /FasL mRNA的表达有关
乌司他丁
• 目的 观察乌司他丁对大鼠全肝缺血2再灌注( I2R) 肺损伤的保护作 用。方法 24 只SD 大鼠随机分为全肝缺血2再灌注组( I2R 组) 、乌 司他丁组(U 组) 及假手术对照组(C 组) ,每组8 只。检测支气管肺泡灌 洗液(BAL F) 中总蛋白含量、肺组织干/ 湿质量比(D/ W) 、肺组织髓过氧 化物酶(MPO) 及超氧化物歧化酶(SOD) 含量,并以逆转录聚合酶链式反 应(RT-PCR) 方法检测三组大鼠肺组织基质金属蛋白酶(MMP) 14 mRNA 的相对表达量。结果 与U 组和C 组比较, I-R 组大鼠肺组织 BAL F 总蛋白和MPO 含量明显增高,肺组织D/ W和SOD 显著降 低,MMP14 mRNA 相对表达量显著增高。
• 国内研究缺血后处理对大鼠肝脏缺血再灌注损伤有明
显的保护作用，可通过促进Bcl- 2（B细胞淋巴瘤/白血 病-2基因,抗凋亡基因）表达及抑制Bax（促凋亡基因）表
达而拮抗肝细胞凋亡，从而减轻肝脏缺血再灌注损伤。
基因治疗--抗凋亡基因bcl-2/ bcl-xl
• bcl-2 和bcl-2 相关基因bcl-xl 对调节细胞凋亡起着重要 作用。bcl-2 基因转录的蛋白能阻止细胞的凋亡和死亡, 并能延长细胞的生存期。bcl-2 基因对多种损伤的细胞 有保护作用,包括电离辐射、病毒感染和缺血,bcl-2 的转
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放致
炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提供了大量 电子受体，使氧自由基在短时间内爆发性增多。主要途径 有：
①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并释放 出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧；
血红素氧合酶系统
• CO 在缺血再灌注损伤中的细胞保护作用其 他的机制可能还有：抑制诱生型一氧化氮合 酶（iNOS），抑制内皮细胞凋亡。
• 辅以HO-1 竞争性抑制物锌原卟啉发现外源 性CO 能完全取代内源性HO-1 抑制肝脏缺 血再灌注损伤。因此，HO-1 介导的细胞保 护抗缺血再灌注损伤需要外源性CO 的产生， 并且完全能够被CO 替代。
• 细胞因子拮抗剂：IL-1 受体拮抗剂 • T细胞共刺激阻断因子CD40Ig • 干扰RNA技术
中药对肝缺血再灌注损伤的保护作用
中药是从多个层次、多个靶点对缺血的 肝脏进行的适应性保护, 为一种复合性调节。 国内外学者就中药预处理对缺血再灌注的保 护进行了有益的探索, 中药对IR I的保护作用 主要有活血化瘀类, 如: 丹参、虎杖、红花、 葛根、三七及川芎等; 补血益气类, 如当归、 何首乌等。
血红素氧合酶系统
• 血红素氧合酶是普遍存在的酶，在亚铁血红 素分解为胆绿素、一氧化碳和自由铁的过程 中起催化作用。
• HO 系统的激活在缺血再灌注触发的级联反 应中可能提供了细胞保护功能。
• 近年来的发现认为HO 途径不仅抗氧化，而 且是作为更加复杂的细胞保护和免疫调节系 统。
Fondevila C， Shen XD et al. Biliverdin therapy protects rat livers from ischemia and reperfusion injury[J].Hepatology，2004，40(6)：1333-1341.
②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生大量氧自 由基，称为呼吸爆发；
③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细胞内 的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多，而经4价 还原生成的水减少。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
• 自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可经 其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基， 形成连锁反应。
二 肝脏缺血再灌注损伤防治策略
• 尽量缩短脏器缺血时间 • 改善缺血组织代谢 • 清除自由基及活性氧 • 减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+ / Ca2+ 、
Na2+ /H+交换抑制剂 • 其它药物： 细胞保护剂 扩管 稳膜等 • 启动内源性保护机制 ：应激蛋白表达、心
肌缺血预处理
（ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ）防治手段
1 缺血预处理 2 缺血后处理 3 基因治疗 4 干扰RNA技术 5 中药 6 麻醉药及其它
医科大学学报（自然科学版） 2008 年3 月
缺血后处理（IPO）
Ischemic-postconditioning
• 最近有学者指出，缺血后处理一方面激活了RISK 通路， 另一方面又能抑制p38 和JNK 等有害的信号转导通路
缺血后处理的保护作用与eNOS 有关。。
• IPO 实施：缺血60min 后即刻行六个循环的灌注10s/阻 断10s后再灌注。
冷缺血时间的延长损伤肝脏功能。
• Moine等发现抗炎症介质IL-10 在缺血再灌注损伤过程中具有保护作 用，不但与抑制Kupffer 细胞释放细胞因子有关，而且与抑制T 细胞
驻留有关。
• 所有这些研究结果与T 细胞在缺血再灌注损伤机制中起主导作用相符合
Oltean M， Pullerits R， Zhu C， et al. Donor pretreatment with FK506 reduces reperfusion injury and accelerates intestinal graft recovery in rats[J]. Surgery，2007，141(5)：667-677.
细胞级联反应
• 肝脏缺血再灌注损伤的过程是许多相关因子 联合作用产生级联反应导致最后的肝脏功能 衰竭。
• 大量的证据证明Kupffer 细胞、中性白细胞、 内皮细胞以及反应性氧族在缺血再灌注损伤 的发病机制中起了重要作用，这种相关的级 联反应过程导致最终结果是组织结构的改变 并引起肝细胞功能的衰竭
Shinoda M, Shimazu M, Matsuda S,et al. c-Jun N-terminal kinaseactivation during warm hepatic ischemia/reperfusion injuries in arat model. Wound Repair Regen. 2002;10(5):314-319.
远端缺血预处理
• 目的：研究大鼠的肠缺血预处理对肝脏缺血再灌注损伤
（HIRI）的远端保护作用及其机制。
• 结论：对大鼠肠的缺血预处理可以发挥远端预处理作用， 减轻肝脏的缺血再灌注损伤，可能是通过减少肝脏前炎性 因子的表达，减少中性粒细胞的黏附聚集而发挥作用。
孙勇，顾国文，李相成 肠缺血预处理对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用 南京
细胞因子
• 国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程中预先 给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水平，降低TNFα，下调其介导的固有免疫应答最终减轻肝脏缺 血再灌注损伤。
• Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过IL-10
基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增高导致肝
细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
免疫调节因子IL-10 和IL-13
有研究表明,免疫调节因子如IL-10 和IL-13 能阻止 同种异体移植物的排斥反应。IL-10 诱导巨噬细胞中
HO-1基因的表达并发挥抗炎症效应。IL-13 的过表达 能上调保护因子水平并抵抗内皮细胞的凋亡。腺 病毒IL-13 在冷缺血和热缺血中都有很强的细胞保护 效应,其通过保护肝细胞的完整并减少肝中性粒细胞致
录蛋白在IRI 中发挥着强有力的抗凋亡作用。 • Bilbao 等在鼠肝IRI 模型中证明了腺病毒转染bcl-2 基因
的过表达能明显地减少肝细胞的凋亡和死亡(减少转氨酶 形成和组织损伤) ,与对照组相比,能显著改善肝脏功能 和延长移植鼠的生存期。
Bilbao G, Cont reras JL et al . Ann Surg , 1999 ; 230 (2) : 1852193.
• 钙超载：各种原因引起的细胞 内钙含量异常增多，并导致细 胞结构损伤和功能代谢障碍的 现象
缺血-再灌注时的钙超载发生机制
• ①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起的 细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或间 接激活Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运，将大 量Ca2+运入胞浆；
• ②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网膜 损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运减少。
杨定华 张华等 HO-1的表达对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用，南方医科大学学报2009;29(11)
ERK和P38信号传导通路
• 研究显示缺血后处理可通过增高ERK和P38 的磷酸化水平，降低JNK的磷酸化水平减轻 缺血再灌注导致的肝脏损伤，MAPKs通路 可能在缺血再灌注损伤和缺血后处理的保护 作用中起至关重要的作用
T 淋巴细胞
越来越多的证据表明T 细胞在介导缺血再灌注引起的短期和长 期损伤中起重要作用，全身性免疫抑制剂可减轻肝细胞缺血再灌 注后损伤，提示T 淋巴细胞参与了损伤的病理生理过程。 • Shen 等发现T 淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较对照组明
显减轻。
• Khandoga 等发现在再灌注早期淋巴细胞在肝窦状隙发生附着并随着
国内杨定华等分别应用HO-1 诱导剂（CoPP）、抑制剂（ZnPP）和生理盐 水作为对照在供肝收获前处理供者，移植后3d 观察肝脏移植物缺血再灌注损伤情况， 以上证实了HO-1 表达上调对肝脏的缺血再灌注损伤的保护作用，证实HO-1 表达上调时， 肝脏移植物内肝细胞损伤减轻， HO-1 表达抑制时，肝细胞损伤加重。
炎因子趋化因子的产生来维护肝功能,还能阻止肝细胞 凋亡,其机理包括上调抗凋亡基因和抗氧化基因的表达
Ke B , Shen XD et al . Am J Transplant , 2003 ; 3 (9) : 1076-1082.
转录因子NF-κB
• 转录因子NF-κB 是肝IRI 早期重要的调节器。 NF-κB 的活性水平对细胞的生长和凋亡有重 要的调节作用,并且多种促细胞因子的表达、 中性粒细胞介导的炎症反应都能和NF-κB 联 系到一起。因此,抑制NF-κB 的活性可能抑 制肝细胞的凋亡,减少有害的促炎症细胞因 子的产生。
血红素氧合酶系统
• 由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似于 NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致内 皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗缺 血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。在灌 注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环血流， 减少缺血再灌注损伤相关的微血管血栓形成。
肝脏缺血再灌注损伤发生机 制及防治
• 肝缺血再灌注损伤( IRI) 是肝脏外 科中常见的病理过程,多见于需要 肝断流的肝脏外科手术,如失血性 休克、肝叶切除、肝移植等
• 我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。
一 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制
• 1 钙超载 • 2 中性粒细胞 • 3 氧自由基
钙超载和肝脏缺血再灌注损伤
中药保护作用机制
• 改善脏器微循环障碍 • 清除氧自由基 • 对炎性细胞趋化和呼吸爆发的影响 • 保护线粒体, 改善能量代谢 • 减轻钙超载, 调节钙稳定
其它
• 高渗盐水：齐鲁医院张岩研究指出7.5%高 渗盐水预处理对常温下肝脏的缺血再灌注损 伤有显著保护作用，其机制可能与减少PMN 在肝组织内的聚集有关。
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制新进展
• Kupffer细胞激活 • 细胞因子 • 细胞级联反应 • T淋巴细胞 • 肝血红素氧合酶系统（HO-1）
Kupffer细胞激活—细胞因子的释放
• Kupffer 细胞是一种与肝脏缺血再灌注损伤 有关的非实质细胞， 这种驻留型巨噬细胞 可出现在肝脏的窦状隙内，肝Kupffer 细胞 在肝脏再灌注时被激活， 产生一系列炎症 性细胞因子（PGs，PAF，IL-1，TNF-α， IL-6，IFN-γ）和氧自由基，这些作为直接的 细胞毒素作用于内皮细胞和肝细胞，导致肝 脏损伤。
钙超载引起再灌注损伤机制
①线粒体功能障碍。钙超载可干扰线粒体的氧 化磷酸化，使ATP生成减少；
②激活酶类。 Ca2+浓度升高可激活磷脂酶、 蛋白酶、核酶等，促进细胞损伤；
③促进氧自由基生成； ④再灌注性心律失常； ⑤肌原纤维过度收缩。
2 中性粒细胞和肝脏缺血再灌注损伤
激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用， 造成微血管和细胞损伤。
• 瘦素：我科周少丽报道瘦素能减轻缺氧复氧 培养L02肝细胞的凋亡,其机制可能与其下调 细胞中Fas /FasL mRNA的表达有关
乌司他丁
• 目的 观察乌司他丁对大鼠全肝缺血2再灌注( I2R) 肺损伤的保护作 用。方法 24 只SD 大鼠随机分为全肝缺血2再灌注组( I2R 组) 、乌 司他丁组(U 组) 及假手术对照组(C 组) ,每组8 只。检测支气管肺泡灌 洗液(BAL F) 中总蛋白含量、肺组织干/ 湿质量比(D/ W) 、肺组织髓过氧 化物酶(MPO) 及超氧化物歧化酶(SOD) 含量,并以逆转录聚合酶链式反 应(RT-PCR) 方法检测三组大鼠肺组织基质金属蛋白酶(MMP) 14 mRNA 的相对表达量。结果 与U 组和C 组比较, I-R 组大鼠肺组织 BAL F 总蛋白和MPO 含量明显增高,肺组织D/ W和SOD 显著降 低,MMP14 mRNA 相对表达量显著增高。
• 国内研究缺血后处理对大鼠肝脏缺血再灌注损伤有明
显的保护作用，可通过促进Bcl- 2（B细胞淋巴瘤/白血 病-2基因,抗凋亡基因）表达及抑制Bax（促凋亡基因）表
达而拮抗肝细胞凋亡，从而减轻肝脏缺血再灌注损伤。
基因治疗--抗凋亡基因bcl-2/ bcl-xl
• bcl-2 和bcl-2 相关基因bcl-xl 对调节细胞凋亡起着重要 作用。bcl-2 基因转录的蛋白能阻止细胞的凋亡和死亡, 并能延长细胞的生存期。bcl-2 基因对多种损伤的细胞 有保护作用,包括电离辐射、病毒感染和缺血,bcl-2 的转
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放致
炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提供了大量 电子受体，使氧自由基在短时间内爆发性增多。主要途径 有：
①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并释放 出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧；
血红素氧合酶系统
• CO 在缺血再灌注损伤中的细胞保护作用其 他的机制可能还有：抑制诱生型一氧化氮合 酶（iNOS），抑制内皮细胞凋亡。
• 辅以HO-1 竞争性抑制物锌原卟啉发现外源 性CO 能完全取代内源性HO-1 抑制肝脏缺 血再灌注损伤。因此，HO-1 介导的细胞保 护抗缺血再灌注损伤需要外源性CO 的产生， 并且完全能够被CO 替代。
• 细胞因子拮抗剂：IL-1 受体拮抗剂 • T细胞共刺激阻断因子CD40Ig • 干扰RNA技术
中药对肝缺血再灌注损伤的保护作用
中药是从多个层次、多个靶点对缺血的 肝脏进行的适应性保护, 为一种复合性调节。 国内外学者就中药预处理对缺血再灌注的保 护进行了有益的探索, 中药对IR I的保护作用 主要有活血化瘀类, 如: 丹参、虎杖、红花、 葛根、三七及川芎等; 补血益气类, 如当归、 何首乌等。
血红素氧合酶系统
• 血红素氧合酶是普遍存在的酶，在亚铁血红 素分解为胆绿素、一氧化碳和自由铁的过程 中起催化作用。
• HO 系统的激活在缺血再灌注触发的级联反 应中可能提供了细胞保护功能。
• 近年来的发现认为HO 途径不仅抗氧化，而 且是作为更加复杂的细胞保护和免疫调节系 统。
Fondevila C， Shen XD et al. Biliverdin therapy protects rat livers from ischemia and reperfusion injury[J].Hepatology，2004，40(6)：1333-1341.
②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生大量氧自 由基，称为呼吸爆发；
③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细胞内 的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多，而经4价 还原生成的水减少。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
• 自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可经 其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基， 形成连锁反应。
二 肝脏缺血再灌注损伤防治策略
• 尽量缩短脏器缺血时间 • 改善缺血组织代谢 • 清除自由基及活性氧 • 减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+ / Ca2+ 、
Na2+ /H+交换抑制剂 • 其它药物： 细胞保护剂 扩管 稳膜等 • 启动内源性保护机制 ：应激蛋白表达、心
肌缺血预处理
（ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ）防治手段
1 缺血预处理 2 缺血后处理 3 基因治疗 4 干扰RNA技术 5 中药 6 麻醉药及其它
医科大学学报（自然科学版） 2008 年3 月
缺血后处理（IPO）
Ischemic-postconditioning
• 最近有学者指出，缺血后处理一方面激活了RISK 通路， 另一方面又能抑制p38 和JNK 等有害的信号转导通路
缺血后处理的保护作用与eNOS 有关。。
• IPO 实施：缺血60min 后即刻行六个循环的灌注10s/阻 断10s后再灌注。
冷缺血时间的延长损伤肝脏功能。
• Moine等发现抗炎症介质IL-10 在缺血再灌注损伤过程中具有保护作 用，不但与抑制Kupffer 细胞释放细胞因子有关，而且与抑制T 细胞
驻留有关。
• 所有这些研究结果与T 细胞在缺血再灌注损伤机制中起主导作用相符合
Oltean M， Pullerits R， Zhu C， et al. Donor pretreatment with FK506 reduces reperfusion injury and accelerates intestinal graft recovery in rats[J]. Surgery，2007，141(5)：667-677.
细胞级联反应
• 肝脏缺血再灌注损伤的过程是许多相关因子 联合作用产生级联反应导致最后的肝脏功能 衰竭。
• 大量的证据证明Kupffer 细胞、中性白细胞、 内皮细胞以及反应性氧族在缺血再灌注损伤 的发病机制中起了重要作用，这种相关的级 联反应过程导致最终结果是组织结构的改变 并引起肝细胞功能的衰竭
Shinoda M, Shimazu M, Matsuda S,et al. c-Jun N-terminal kinaseactivation during warm hepatic ischemia/reperfusion injuries in arat model. Wound Repair Regen. 2002;10(5):314-319.
远端缺血预处理
• 目的：研究大鼠的肠缺血预处理对肝脏缺血再灌注损伤
（HIRI）的远端保护作用及其机制。
• 结论：对大鼠肠的缺血预处理可以发挥远端预处理作用， 减轻肝脏的缺血再灌注损伤，可能是通过减少肝脏前炎性 因子的表达，减少中性粒细胞的黏附聚集而发挥作用。
孙勇，顾国文，李相成 肠缺血预处理对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用 南京
细胞因子
• 国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程中预先 给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水平，降低TNFα，下调其介导的固有免疫应答最终减轻肝脏缺 血再灌注损伤。
• Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过IL-10
基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增高导致肝
细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
免疫调节因子IL-10 和IL-13
有研究表明,免疫调节因子如IL-10 和IL-13 能阻止 同种异体移植物的排斥反应。IL-10 诱导巨噬细胞中
HO-1基因的表达并发挥抗炎症效应。IL-13 的过表达 能上调保护因子水平并抵抗内皮细胞的凋亡。腺 病毒IL-13 在冷缺血和热缺血中都有很强的细胞保护 效应,其通过保护肝细胞的完整并减少肝中性粒细胞致
录蛋白在IRI 中发挥着强有力的抗凋亡作用。 • Bilbao 等在鼠肝IRI 模型中证明了腺病毒转染bcl-2 基因
的过表达能明显地减少肝细胞的凋亡和死亡(减少转氨酶 形成和组织损伤) ,与对照组相比,能显著改善肝脏功能 和延长移植鼠的生存期。
Bilbao G, Cont reras JL et al . Ann Surg , 1999 ; 230 (2) : 1852193.
• 钙超载：各种原因引起的细胞 内钙含量异常增多，并导致细 胞结构损伤和功能代谢障碍的 现象
缺血-再灌注时的钙超载发生机制
• ①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起的 细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或间 接激活Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运，将大 量Ca2+运入胞浆；
• ②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网膜 损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运减少。
杨定华 张华等 HO-1的表达对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用，南方医科大学学报2009;29(11)
ERK和P38信号传导通路
• 研究显示缺血后处理可通过增高ERK和P38 的磷酸化水平，降低JNK的磷酸化水平减轻 缺血再灌注导致的肝脏损伤，MAPKs通路 可能在缺血再灌注损伤和缺血后处理的保护 作用中起至关重要的作用
T 淋巴细胞
越来越多的证据表明T 细胞在介导缺血再灌注引起的短期和长 期损伤中起重要作用，全身性免疫抑制剂可减轻肝细胞缺血再灌 注后损伤，提示T 淋巴细胞参与了损伤的病理生理过程。 • Shen 等发现T 淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较对照组明
显减轻。
• Khandoga 等发现在再灌注早期淋巴细胞在肝窦状隙发生附着并随着
国内杨定华等分别应用HO-1 诱导剂（CoPP）、抑制剂（ZnPP）和生理盐 水作为对照在供肝收获前处理供者，移植后3d 观察肝脏移植物缺血再灌注损伤情况， 以上证实了HO-1 表达上调对肝脏的缺血再灌注损伤的保护作用，证实HO-1 表达上调时， 肝脏移植物内肝细胞损伤减轻， HO-1 表达抑制时，肝细胞损伤加重。
炎因子趋化因子的产生来维护肝功能,还能阻止肝细胞 凋亡,其机理包括上调抗凋亡基因和抗氧化基因的表达
Ke B , Shen XD et al . Am J Transplant , 2003 ; 3 (9) : 1076-1082.
转录因子NF-κB
• 转录因子NF-κB 是肝IRI 早期重要的调节器。 NF-κB 的活性水平对细胞的生长和凋亡有重 要的调节作用,并且多种促细胞因子的表达、 中性粒细胞介导的炎症反应都能和NF-κB 联 系到一起。因此,抑制NF-κB 的活性可能抑 制肝细胞的凋亡,减少有害的促炎症细胞因 子的产生。
血红素氧合酶系统
• 由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似于 NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致内 皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗缺 血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。在灌 注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环血流， 减少缺血再灌注损伤相关的微血管血栓形成。
肝脏缺血再灌注损伤发生机 制及防治
• 肝缺血再灌注损伤( IRI) 是肝脏外 科中常见的病理过程,多见于需要 肝断流的肝脏外科手术,如失血性 休克、肝叶切除、肝移植等
• 我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。
一 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制
• 1 钙超载 • 2 中性粒细胞 • 3 氧自由基
钙超载和肝脏缺血再灌注损伤
中药保护作用机制
• 改善脏器微循环障碍 • 清除氧自由基 • 对炎性细胞趋化和呼吸爆发的影响 • 保护线粒体, 改善能量代谢 • 减轻钙超载, 调节钙稳定
其它
• 高渗盐水：齐鲁医院张岩研究指出7.5%高 渗盐水预处理对常温下肝脏的缺血再灌注损 伤有显著保护作用，其机制可能与减少PMN 在肝组织内的聚集有关。