解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药专家讲座

吡罗昔康 阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 双氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 赛来昔布 罗非昔布
0.0015 1.6 0.028 4.8 0.082 0.214 1.57 9.5 7.0 >10
15 0.018
0.906 277.0 1.680 72.8 0.102 0.171 1.10 5.0 1.0 0.07 0.04 0.0015
非甾体抗炎药以抗炎作用为主, 兼有解热、镇痛作
用。因为这类药品在化学结构上与甾体类糖皮质 激素不一样, 故称为非甾体抗炎药。
11.31% 18.66%
48.46%
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21.57%
抗炎抗风湿 镇痛 抗血小板 解热
第2页
NSAIDs药品作用机制
花生四烯酸 前列腺素（PGs）
2吲哚美辛Indometacin
消炎痛
3双氯芬酸钠Diclofenac Sodium
扶他林
4双氯芬酸钾 Diclofenac Potassium
扶他捷
5异丁苯丙酸Ibuprofen
布洛芬
6萘普生 Naproxen
芬威
4吡罗昔康 Piroxicam
炎痛喜康
5美洛昔康 Meloxicam
莫比可
6塞来昔布 Celecoxib
扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛
红、肿、热、痛
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发烧机制
发烧激活物 EP细胞
EPs 内生致热原
下丘脑 PGE2 ↑,Na+/Ca2+ ↑ , cAMP ↑
体温调定点上移
产热↑
散热↓
骨骼肌寒战 皮肤血管收缩
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体温升高
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NSAIDs作用位点
生活中常见那些NSAIDs
双氯芬酸钠肠溶片 小剂量阿司匹林肠溶片 对乙酰氨基酚缓释片 洛索洛芬片
快速镇痛、抗炎 抗血小板 解热镇痛 抗炎
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序言
解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesic and antiinflammatory Agents), 又称非甾体抗炎药 （Non-steroidal anti-infammatory drugs, NSAIDs）, 全球用量仅次于抗感染药品。
几乎不引发哮喘药品 尼美舒利
COX2/COX1 意
义
166
主要抑制COX1
250
wk.baidu.com主要抑制COX1
对COX2、COX1抑
7.4
制作用都较少
<0.01 主要抑制COX2
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第31页
5. 血液系统
普通剂量长久使用因抑制血小板聚集 功效，使出血时间延长。可致再生障 碍性贫血和粒细胞降低；
美酮、双氯芬 酸
美洛昔康 （198X年）
年）
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磺胺类药品过敏
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惯用分类: 按选择性分类
•非特异性COX抑制剂 •如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸
•选择性COX-1抑制剂
• 小剂量阿司匹林 •倾向性（选择性）COX-2抑制剂
•COX-2IC50比COX1低2至100倍
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预防办法: 在使用NSAIDs时并用外源性PG类药品，如米索前列醇
等； 同时应用抑酸药H2受体拮抗剂、PPI，胃粘膜保护剂
如硫糖铝等； 选取不良反应小NSAIDs，能够用肠溶制剂代替常规制
剂； 开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）
NSAIDs。
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临床使用注意
合并肾脏危险原因患者应慎用或不用这类 药品；
使用剂量不易过大, 应个体化用药；
用药过程中要监测肾功效, 发觉Ccr下降则 马上停顿用药。
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3.肝损害
大多数NSAIDs可造成肝损害, 从轻度 肝脏转氨酶升高到严重肝细胞损害致 死。 大剂量使用保泰松可致肝损害, 产生黄 疸、肝炎； 长久或大剂量服用对乙酰氨基酚, 常易 造成严重肝毒性, 以肝坏死常见。
致炎介质——PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞因 子、P物质
致痛因子——组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、 PGs、P物质、细胞因子
致热介质——PGE、cAMP、Na+/Ca2+
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炎症病灶
协同作用
PG合成增加
组胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性增加、 增加白细胞趋化、痛觉增敏
维生素K可预防。
脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、 维生素K缺乏和手术前病人慎用。
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其它
6.中枢神经系统反应 多数NSAIDs引发头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中
枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑 膜炎；
7.心血管风险 血小板合成血栓素A2（TXA2)与血管内皮细胞合成
感染或理化原因
细胞膜磷脂
脂氧化酶
（-
脂氧化物
花生四烯）酸
糖皮质激素
血 小 板
白 细 胞
白三烯
环氧化酶（COX）
内过氧化物 PGG2 PGH
（）
NSAIDs
羟基二十碳烯酸
前列环素 前列腺素 血栓素A2
PGI2 PGE1,PGE2
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按结构分类及发展史
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引发阿喘之成份
阿司匹林 氨基比林 双氯芬酸钠 氨基比林 氨基比林 氨基比林 阿司匹林 阿司匹林 保泰松 布洛芬 阿司匹林
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COX2/COX1（IC50）举例
COX2/COX1（IC50）比值越大越轻易引发阿司匹林哮喘
名称
易诱发哮喘药品 阿司匹林 吡罗昔康
不易诱发哮喘药品 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
炎药后
数分钟至2小时内,
诱发猛烈哮喘发作,
化学结构完全不一样NSAIDs可有交叉反
应,
这种因相同药理机制而非免疫机制诱发过
敏
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花生四烯酸代谢过程
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临床惯用非甾抗炎药品
通用名 1乙酰水杨酸 Aspirin
商品名 阿司匹林
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对乙酰氨基酚肝脏毒性机制
对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450 混合功效氧化酶代谢，转变成N－乙酰 －对苯醌亚胺，当其大量产生而超越 肝细胞解毒功效时，它就与肝细胞内 许多主要生物大分子结合，造成肝细 胞功效紊乱。
解毒: 乙酰半胱氨酸
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4.变态反应
主要表现: 皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性 皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经 性水肿、粘膜水肿和哮喘。
哮喘症状: 以阿司匹林较多见，阿司匹林
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阿司匹林性哮喘（Aspirin induced asthma）
部分支气管哮喘史患者,
在服用阿司匹林、解热镇痛药及非甾体抗
高钾血症
急性肾衰
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肾损害
临床表现: 急性肾功效不全、间质性肾 炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等， 布洛芬、萘普生可致肾病综合征，吲哚美 辛可致肾衰和水肿。
高危原因: 原来已经有肾脏疾病、肾脏低
灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿
剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、
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病理学
损伤早期疼痛
炎症反应
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COX-1:环氧酶-1 COX-2:环氧酶-2
膜磷脂 磷脂酶A2
花生四烯酸
白三烯 •支气管收缩
抑制剂
•NSAIDs(non-COX-2)
•Asprin
COX-1 (结构酶)
血栓素A2、 PGE2、 PGI2
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花生四烯酸代谢
感染或理化原因
脂氧化酶
脂氧化物
血 小 板
白 细 胞
白三烯
羟基二十碳烯酸
细胞膜
花生四烯酸 环氧化酶 （COX）
内过氧化物
PGG2 PGH
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前列环素 前列腺素 血栓素A2
PGI2 PGE1,PGE2
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前列腺素影响
Adapted from Kurumball 第e1t2a页l, 1996
环氧合酶生理学和病理学意义
环氧合酶亚型
起源
生成条件
主要生理功效
COX-1 固有型 绝大多数组织 自然存在
保护胃粘膜 调整血小板功效 调整肾功效等
COX-2 诱导型 炎症反应细胞为主 刺激后诱导生成
细胞间信号转导 骨骼肌细胞生长等
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2.NSAIDs 对肾功效影响
PGE2
花生四烯酸
COX-1 COX-2
PGI2
NSAIDs
钠潴留
• 外周性水肿 • 血压 • 体重 • CHF (rarely)
CHF = congestive heart failure. Brater. Am J Med.1999;107:65S.
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•在一定剂量含有止痛和抗炎作用, 能抑制COX-2而 不影
•响 COX-1, 如美洛昔康、尼美舒利
•特异性COX-2抑制剂 •>>100倍COX-2选择性
•如塞来昔布、罗非昔布
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COX-1和 COX-2 结构
COX-1
COX-2
C-端 活性 片断
疏水【通道】
600 173
68 15.16 1.25 0.08 0.70 0.58 0.143 < 0.07
0.0027 < 0.0013
二者比值越小, 提醒疗效越好, 不良反应越小。
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NSAIDs常见不良反应
胃肠道反应 肾损害 肝损害 变态反应 中枢神经系统反应 血液系统不良反应
比值越大, 说明其对COX-1选择性抑制作用越强, 该 药不良反应越大；
比值越小, 说明该药对COX-2选择性抑制作用越大, 不良反应则较少。
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NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用比较 （IC50: μmol·L-1）
药物
COXⅠ
COX Ⅱ
COXⅡ/COXⅠ
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按结构分类及发展史
尼美舒利 （1985年）,
塞来昔布
布洛芬
（199X年）
（1969年）,
洛索洛芬、
保泰松
萘普生
阿司匹林 （1988年）,
赖氨匹林
（1949年）, 羟布宗
乙酸类
丙酸类
昔康类
磺酰丙 胺类
吡唑酮
苯胺类 类
吡罗昔康、
水杨酸 类（甲 酸）
对乙酰氨基 酚（1948
吲哚美辛 （1963年）, 舒林酸、萘丁
前列环素（PGI2）平衡失调, 除小剂量阿司匹林外 均由心血管风险。
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药品相互作用
药品相互作用（Drug Interation）是指两种或两种以 上药品同时应用时所发生药效改变。即产生协同 （增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。
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西乐葆
7罗非昔布 Rofecoxib
万络
8氨基比林亚硫酸钠 Metamizole Sodium
安乃近
解热镇痛抗炎药非9甾体布抗炎他药专酮家讲P座henylbutazone
保泰松
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引发阿司匹林哮喘常见复方制剂
复方制剂名称 复方阿司匹林（APC） 去痛片（索密痛） 感冒通 安痛定针剂 复方茶碱 优散痛 阿苯片 抗感5号 瑞培林 保施泰 阿司匹林维生素C分散片
COX-2 (诱导酶)
诱诱导导物物
•细•白胞介因素子 •生•肿长瘤因坏子死因子
抑制剂 •COX-2抑制剂
•NSAIDs(nonCOX-2)
前列腺素（炎症介质）
•炎症反应 •疼痛 •发烧
第14页
IC50（COX-2/COX-1）
将NSAIDs对COX-1和COX-2选择性抑制作用强弱用 IC50（COX-2/COX-1）比值来表示；
523位有结构
较大异亮氨酸
(isoleucine)将亲
N
水[侧袋][封闭]
端
120位置
精氨酸(Arginine)
C-端 活性 片断
疏水【通道】 120位置 精氨酸(Arginine)
523位 有结构 较小 缬氨酸
(valine) 让亲水 [侧袋]能够 形成
N
亲水
端
[侧袋]
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药品相互作用
代谢
metabolism
血浆蛋白 结合率
Plasma Protein Combination
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1. 胃肠道反应
上腹不适，恶心、呕吐及 厌食。
大剂量长久服用，可致胃 溃疡或胃出血。口服诱 发加重溃疡发作。
因直接刺激胃粘膜和抑制
PGs合成而引发，内源
性PGs对胃粘膜有保护 解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药专家讲座
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出血相关高危原因, 即:高龄、同时使用皮质激 素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、 胃肠道功效低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。