药物化学-抗肿瘤药

2017‐12‐5
烷化剂分类-按化学结构
氮芥类
塞
替
盐酸氮芥
派
乙撑亚胺类
亚硝基脲类 磺酸酯类
卡莫司汀 白消安
氮芥类药物结构特点和分类
R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
影响药物的吸收、分 布等药代动力学性质， 提高选择性、抗肿瘤 活性，影响毒性等。
抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
喜树
喜树碱类药物的构效关系
R1 取 代 基 有 活 性，乙基取代最大
A 环上小基团取 代有活性；大基 团取代活性降低
羧基、乙基、乙 酰基取代无活性
R1
B AN
R2 O CN
D H3C
EO OH O
N 被氧化活性降低
被还原无活性
内酯环为药效必 需，开环无活性
羟基为 β-型、酰化、 -H、-Cl 取代均无活性
对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多 种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的 癌株都有显著的抑制作用。
9
SAR of Platinum Complexes
中性配合物要比离 子配合物活性高
烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
顺式有效，反式无效
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
取代的配位体要 有适当的水解率
洛莫司汀对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移 性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。本品可口服。
司莫司汀是洛莫司汀的衍生物，为亚硝脲类抗瘤谱较广的药物，其作用机制与 洛莫司汀相似；疗效优于洛莫司汀，而毒性为洛莫司汀的1/4~1/2
二、 金属铂配合物
顺铂
顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，
作用
替派
塞替派 替派的前药
6
(二)乙撑亚胺类--塞替派
塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不 能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。
进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O）而发挥作 用，因此，塞替派可认为是替派的前药。
在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治
二、 金属铂配合物
1969年首次报导顺氯铂氨对动物肿瘤有强烈的抑制活性 后
合成了大量的金属化合物，其中有金、铂、锡、铑、钌等 元素的配合物或络合物。
对金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究中较为活跃的领 域之一。
2017‐12‐5
(四)亚硝基脲类
卡莫司汀
洛莫司汀
司莫司汀
卡莫司汀具有广谱的抗肿瘤活性，亲脂性强，易通过血脑屏障进入脑脊液中， 主要用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤。有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。
5
环磷酰胺的代谢途径 无活性物质
环磷酰胺的合成
2017‐12‐5
较强的烷化剂
环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性 骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效
特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。
O
Cl
OP N
N H
O
Cl
OP N
N
Cl
第一节 直接作用于DNA的药物
Agents directly acting on DNA
一、烷化剂
烷化剂 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼
的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如 DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分 子发生断裂。
反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。
芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲 核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）
反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低 。
氮芥的结构改造
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性，提高药物对肿瘤的选择性 方法：
减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，从 而降低毒性，同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
对氨基进行酰化，降低毒性 将载体换成天然存在的化合物，从而增加药物在肿瘤
部位的浓度和亲和性，提高活性和选择性
4
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁) 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性
平面正方形和八面体 构型的配合物活性高
取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系： NO3 > H2O > Cl- > Br- > I- > N3- > SCN- > NH3 > CN高毒性 活性 非活性 低毒性
37
三、博来霉素
抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用可提高
OH
H3N
NH3
Pt
5' G G 3' 3' C C 5'
H3N
NH3
Pt
5' A G 3' 3' T C 5'
H3N
NH3
Pt
5' G N G 3' 3' C N C 5'
35
2017‐12‐5
作用机制：
顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟 基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的 五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复 制能力。(反式铂配合物无此作用)
第二十章 抗肿瘤药
Anticancer Drugs
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位，仅次于心脑血管疾病 当前治疗手段 手术治疗 放射线治疗 化学治疗（药物治疗） 免疫治疗
2017‐12‐5
肿瘤
细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发 生过度增殖而生成的新生物。
良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周 围组织，即不转移，对人体健康影响较小；
3
氮芥类药物作用机理
13
代表性药物--脂肪氮芥
Cl
N
HCl
Cl
盐酸氮芥
只对淋巴瘤有效，对其他肿
瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无
效
不能口服
选择性差
毒性大，特别是对造血器官
Cl
N
HCl
O Cl
盐酸氧氮芥
毒性、烷基化、抗肿瘤活 性均降低
2017‐12‐5
烷化剂的作用过程
快
慢
氮原子的碱性比较强，生理pH7.4时，进攻β-碳原子使β-氯原子离去生成乙撑亚 胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。
环磷酰胺
Cl 异环磷酰胺
毒性小 软组织肿瘤、睾丸肿瘤、恶性
淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢 癌、子宫颈癌及儿童肿瘤
Cl 氯磷酰胺
霍奇金病和慢性白 血病
本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物 而结晶析出
(二) 乙撑亚胺（氮丙啶）类
直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的
恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜 在的危险性大。
抗肿瘤药的应用
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势：
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
1
抗肿瘤药物分类—作用靶点
直接作用于DNA的药物； 干扰DNA合成的药物； 抗有丝分裂的药物； 肿瘤信号通路抑制剂
疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
2017‐12‐5
(二)乙撑亚胺类
丝裂霉素C
含有三个抗肿瘤活性基团 双功能烷化剂
丝裂霉素C
对各种腺癌有效，如胃癌、胰腺癌、直肠癌、乳腺癌 等
(三)磺酸酯类
白消安 属于非氮芥类烷化剂
甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤 结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。
喜树碱的结构改造
伊立替康
伊立替康，在体内代谢脱去酰基侧链而起作用，属前体药物。 比喜树碱抗肿瘤效果好，毒性低，而且水溶性增加。 主要用于小细胞和非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗 用于转移性结肠癌一线治疗的化学药 2015年10月22日，伊立替康脂质体注射剂获FDA批准 借助纳米脂质体，伊立替康在体内的作用时间更长，同时更易在肿瘤细胞内被激
缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠 道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
Mechanism of Platinum ComplexesH3NCl NhomakorabeaPt
H3N
Cl
H2O H3N
OH2
_ H
H3N
OH
Cl
Pt H3N
OH2
+H
Pt H3N
OH2
_H H3N
OH
Pt
+ H H3N
5
直接作用于DNA的药物
直接和DNA作用，从而影响和破坏DNA的结构和功能， 直接影响细胞增殖与存活
毒副作用相对较大，选择性不高，对增殖活跃的正常细 胞也有一定的毒性
研究起步较早，应用较为广泛，很多药物仍为抗癌一线 药物 烷化剂 金属铂配合物 博来霉素 DNA拓扑异构酶抑制剂
2017‐12‐5
卡铂 第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱
与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性
均较低。 仍需静脉注射给药。
奥沙利铂 第三代新型铂类抗肿瘤药物。
为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。
性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂 类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配 合物，临床上用其R,R构型。
环磷酰胺--增加选择性的前药
研究设想：在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组 织，含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶 催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用
环磷酰胺
2017‐12‐5
代表性药物--氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用
乙基被苄基、烯丙基、 炔丙基取代均有活性
1、作用于Topo Ⅰ的抗肿瘤药物
2017‐12‐5
喜树碱
10-羟基喜树碱
有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿 瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性， 尿频，尿痛，血尿等。
10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道 及肾脏毒性。
疗效。
2017‐12‐5
三、博来霉素
争光霉素、平阳霉素 为放线菌Streptomyces verticillus和72号放线菌培养液中分离出
的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物，以A２和B２为主要成分
R
S
O
N
N
S
四、DNA拓扑异构酶抑制剂
DNA拓扑异构酶：为催化DNA拓扑学异构体相互转变的酶之总称。 根据异构体化的方式而分为二个型。
切断一个链而改变拓扑结构的称为Ⅰ型拓扑异构酶 （topoisomeraseⅠ）
通过切断二个链来进行的称为Ⅱ型拓扑异构酶 （topoisomeraseⅡ）。
10
1、作用于Topo Ⅰ的抗肿瘤药物
从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。
DNA拓扑异构酶I抑制剂
O
N
O N
喜树碱
O OH
10-羟基喜树碱
2
毒副反应
属于细胞毒类药物
对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
产生严重的副反应
恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
易产生耐药性而失去治疗作用
(一) 氮芥类
芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后
能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但 选择性很差，毒性也比较大。
水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化 钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。
8
二、 金属铂配合物
一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷 冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。
治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白 血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。
溶肉瘤素(美法仑) 注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、淋
巴肉瘤等疗效较好
甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药， 对精原细胞瘤有显著疗效
，选择性高，毒性低
环磷酰胺--增加选择性的前药
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效 抗瘤谱较广，毒性比其它氮芥类药物小
双功能烷化剂。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要
不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
7
(四)亚硝基脲类
均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用
于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。
亚硝基脲类 化合物的结构