强化降脂的获益与风险管理

两组LDL-C变化104mg/dL vs. 81mg/dL
LDL-C (mg/dL)
130
阿托伐他汀 3.4
辛伐他汀
120
1年后平均 LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L)
3.1
110
治疗期间平均LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L)
2.8
LDL-C (mmol/L)
化降脂更好
降脂更好
PROVE IT研究安全性
阿托伐他汀 80mg
ALT≥ 3倍正常上限*
因肝酶升高和其他不良反应 药物减量 CK≥3倍正常上限 因肌痛/CK升高停止治疗
3.3% 1.9%
1.5% 3.3%
普伐他汀 40mg 1.1% 1.4%
1.1% 2.7%
P值
<0.001 0.20
0.24 0.23
0.81 <0.001 0.80 0.002 0.79 <0.001 0.77 0.007 0.74 0.01 0.97 0.76 1.01 0.92
0.5
1
1.5
阿托伐他汀80mg更好
阿托伐他汀 10mg更好
LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352
IDEAL: 强化降脂进一步降低终点事件
**急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危
极高危人群的定义
中国血脂指南定义
缺血性心血管病合并:
急性冠脉综合征 糖尿病
美国NCEP ATP III定义
缺血性心脏病合并:
多重危险因素(特别是糖尿病) 严重及未得到很好控制的危
险因素(特别是长期吸烟)
代谢综合征的多重危险因素
(特别是TG≥200mg/dL+非 HDL-C≥130mg/dL, 伴有 HDL-C<40mg/dL)
8,888 名患者
来自斯堪的那维亚和荷 兰的190个研究中心
确诊为 CHD的患者 既往曾因MI住院，并适
合他汀治疗
主要终点
主要冠心病事件（冠心病死亡，非 致死性心肌梗死，心脏骤停，复苏）
前瞻性随机开放盲终点（PROBE）
阿托伐他汀 80 mg/天
辛伐他汀 20 mg/天 (需要时剂量可调到40mg)
安慰剂
8,888 名患者
77% 已接 受他汀治疗
IDEAL
~5.5 年 阿托伐他汀 80 mg
辛伐他汀 20/40 mg
190 mg/dL LDL-C
125 mg/dL
122 mg/dL
LDL-C
?mg/dL
The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.
100
2.6
1年后平均LDL-C = 79 mg/dL (2.0 mmol/L)
90
治疗期间平均LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L)
2.3
80
2.0
70
1.8
0 12
周
0
1
2
3
4
5
年
Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.
主要冠脉事件进一步降低无统计学 价值 P=0.07
0
ULN* ，并伴有肌肉症状
*4 -10 天. 各组受试者例数 (%).
Adapted from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.
血脂异常的治疗原则
危险评估
心血管危险因素 血脂水平
决定治疗 确定目标值
达标
血脂异常患者开始治疗标准值及治疗 目标值mg/dl(mmol/L)
次要终点： 主要心血管事件显著降低， P=0.02
16
辛伐他汀
阿托伐他汀
12
13%
P=0.02
8
累积危险(%)
4
HR = 0.87, P=0.02 0
0
1
2
3
4
5
时间(年)ห้องสมุดไป่ตู้
主要心血管事件：主要冠脉事件＋脑卒中
Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.
双盲期 n＝10,001
阿托伐他汀 10mg
n＝5006
阿托伐他汀 10mg
LDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L)
1－8周
n＝4995
阿托伐他汀 80mg
LDL-C目标： 75mg/dL(1.9mmol/L)
8周
中位随访时间：4.9年
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
TC ≥160(4.14) LDL-C ≥100(2.6)
TC ≥120(3.11) LDL-C ≥80(2.07)
药物治疗开始
TC≥270(6.99) LDL-C ≥190(4.92)
TC ≥240（6.22） LDL-C≥160(4.14)
治疗目标值
TC＜240(6.22) LDL-C ＜160(4.14)
研究结束时使用的他汀剂量*
13.2% 40 mg
86.8% 80 mg
阿托伐他汀 (N=4439)
23.3% 40 mg
76.7% 20 mg
辛伐他汀 (N=4449)
*Values are number of subjects (%) with prescription data from routine clinic visit forms at last study visit. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.
安全性：按照研究方案定义的诊断标准 两组均无肌溶解；两组肝酶升高均<1%
连续两次测定AST >3 ULN*
阿托伐他汀 (N=4439) 18 (0.41)
辛伐他汀 (N=4449) 2 (0.04)
连续两次测定ALT >3 ULN*
43 (0.97)
5 (0.11)
肌病：定义为连续两次测定CPK >10 0
12
辛伐他汀
阿托伐他汀
11%
P=0.07
8
累积风险(%)
4
HR = 0.89, P=0.07
0
0
1
2
3
4
5
时间(年)
主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏
Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.
主要疗效分析
主要心血管事件
冠心病死亡 非致死性、非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性卒中
次要疗效分析
任何心血管事件 主要冠脉事件 任何冠脉事件 脑血管事件 因充血性心衰住院治疗 外周动脉疾病
全因死亡率
HR
0.78
0.80 0.78 0.96 0.75
P值
<0.001
0.09 0.004 0.89 0.02
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350
PROVE IT试验设计
ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC≤ 240mg/dl
2×2因子随机化
ASA+标准治疗
N=4000
普伐他汀 每日40mg
阿托伐他汀汀 每日80mg
15±5天后随访调查
加替沙星 400mg/天×10天/月
心血管病综合危险评估
无高血压且其他 危险因素数<3
高血压或其他 危险因素数3
TC 200-239mg/dl LDL-C 130-159mg/dl
低危
低危
TC240mg/dl LDL-C 160mg/dl
低危
中危
高血压且其他 危险因素数 1
中危
高危
冠心病及其等危 症*
高危
高危**
*有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年 风险>20%为冠心病等危症
不论基线血脂水平高低，结果 一致
LDL-C
≥125mg/dl
1091（27）
20.1
28.2
<125mg/dl
HDL-C
≥40mg/dl <40mg/dl
2885（73）
1776（44） 2219（56）
23.5
25.6
21.7
26.7
23.1
26.0
0.50
1.00
1.50
阿托伐他汀强 普伐他汀标准
安慰剂
加替沙星 400mg/天×10天/月
第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月
安慰剂
主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点
Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.
他汀类药物强化降脂能明显降低稳定与不稳定冠心病的心他汀类药物强化降脂能明显降低稳定与不稳定冠心病的心血管事件发生血管事件发生能在常规调脂治疗的基础上进一步获益能在常规调脂治疗的基础上进一步获益他汀类药物强化降脂目前仍主要应用于急性冠脉综合症以他汀类药物强化降脂目前仍主要应用于急性冠脉综合症以及冠心病合并糖尿病的患者及冠心病合并糖尿病的患者这些患者获益显著这些患者获益显著明显大于明显大于风险风险强化降脂应充分考虑效益强化降脂应充分考虑效益事件与经济事件与经济与不良作用的平衡与不良作用的平衡强化降脂的患者应加强肝功能与强化降脂的患者应加强肝功能与ckck等的监测等的监测尤其对敏感尤其对敏感的人群的人群从而避免严重副反应发生从而避免严重副反应发生thankyou
次要终点： 非致死性心肌梗死显著降低 ， P=0.02
10
辛伐他汀
阿托伐他汀 8
17%
6
P=0.02
4
累积危险(%)
2
HR = 0.83, P=0.02 0
0
1
2
3
4
5
时间(年)
Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.
危险等级
TLC开始
低危： 10年危险性＜5%
TC≥240(6.22) LDL-C ≥160(4.14)
中危： 10年危险性5-10％
TC ≥200(5.18) LDL-C ≥130(3.37)
高危：CHD或CHD等 危症，或10年危险性 10-15％
极高危：急性冠脉综 合征，或缺血性心血 管病合并糖尿病
入选患者
有CHD病史
LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)
TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L)
筛选和洗脱期 n＝18,469
基线 开放导入期 n＝15,464
主要疗效分析
到首次发生严重心血管事件的时间： 冠心病死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中
计划随访5.5年
次要终点
主要心血管事件 所有冠心病事件 所有心血管事件
Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724
IDEAL： 基线LDL-C水平与4S研究的终点水平一致
4,444 名患者
未接受他汀 治疗
4S
5.4 年 辛伐他汀 20/40 mg
强化降脂的获益与风险管理
PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22) 普伐他汀 或阿托伐他汀
疗效评估及抗炎治疗(TIMI 22)
研究目的: 强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是 否比标准治疗（LDL-C降至100mg/dL） 带来更显著临床获益？
急性冠脉综合征
需要强化降脂治疗
急性冠脉综合征
糖尿病+冠心病
无论患者的基线TC和LDL-C值是多少，都应尽 早给予他汀类治疗,除非出现禁忌证
使LDL-C降至<2.01mmol/L(80mg/dL)，或在原 有基线上降低40%以上 (LDL-C只有降低足够的幅度才能充分获益)
TC ＜ 200(5.18) LDL-C ＜ 130(3.37)
TC ≥ 160(4.14) LDL-C ≥100(2.59)
TC ＜ 160(4.14) LDL-C ＜ 100(2.59)
TC ≥160(4.14) LDL-C ≥80(2.07)
TC ＜120(3.11) LDL-C ＜ 80(2.07)
PROVE IT研究结
果
主要终点事件发生率
30
阿托伐他汀 80mg
普伐他汀40mg
25
20
降低 16%
P=0.005
死亡或主要心血管事件（％）
15 10
5
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 随访月数
Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.
PROVE IT研究结果
LDL-C（mg/dl）
LDL-C自基线值的变化：62 vs. 95
阿托伐他汀 80mg
120
普伐他汀40mg
100
80
22％
60
51％ 40
P<0.001
20 基线
30天
4个月 8个月 16个月 研究结束 随访时间
Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加
Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72 Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
TNT: Treating to New Targets
TNT 研究 LDL- C的降低：101 vs. 77
LDL-C (mg/dL)
160
阿托伐他汀 10 mg (n=5006)
140
阿托伐他汀 80 mg (n=4995)
120
100
80
60
40
20
0 筛查 0
3 12 24 36 48 60 结束
月
La Rosa NEJM 2005; 352
主要疗效分析和次要疗效分析