他汀在卒中二级预防中的地位和作用

Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060
ARBITER 立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块
0.04
0.03 IMT的平均变化 (mm) 0.02
p＝0.03
卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值
临床描述
缺血性卒中或TIA，属于以下 任一种情况：
•有动脉-动脉栓塞证据 •有脑动脉粥样硬化易损斑块证据
缺血性卒中或TIA，伴以下任 一危险因素：
•糖尿病 •冠心病 •代谢综合征 •未戒断吸烟 •· 颅内外动脉粥样硬化斑块证据
危险分层
极 高 危 (I)
启动他汀 的LDL-C
不明原因
出血性组 16％ 30％
HR:0.70(0.49,1.02)
29％
HR:0.81(0.57,1.17)
25％
HR:0.85(0.64,1.12)
23％
HR:0.87(0.61,1.24)
Goldstein et al. Neurology. 2007
多因素回归分析模型： 基线特征及血压变化与出血性卒中风险
他汀 治疗方案
LDL-C 目标值
<2.1mmol/L （80mg/dl）
立即启动
强化降脂
或
极 高 •极高危 (II) 危 (II)
>2.1mmol/L （80mg/dl）
降低幅度 >40%
强化降脂
其它缺血性卒中或TIA
•高危 高危
>2.6mmol/L （100mg/dl） 标准降脂
<2.6mmol/L （100mg/dl） 或
2期高血压： SBP ≥160 或 DBP ≥100
他汀类药物预防卒中的机制
他汀
降低LDL-C 获益35-80%
稳定/逆转斑块 巨噬细胞 平滑肌细胞 免疫反应 脂质核心 氧化LDL 改善内皮细胞功能 减少血流应激 减少血小板聚集 抗栓 增强纤溶 降压 减少心梗 减少左室附壁血栓
次要终点： 主要冠脉事件风险降低35%
8％ 8％ 安慰剂 阿托伐他汀
6％
主要冠脉事件(%)
4％
35％
2％ HR, 0.65(95%CI, 0.49-0.87), P=0.003 0％ 0 1 2 3 4 随机分组后时间（年） 5 6
Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.
P 0.02 <0.001 0.02 0.003 0.01
3.18 (0.76, 13.34) 3.49 (0.83, 14.61) 6.19 (1.47, 26.11)
0.11 0.09 0.01
前期高血压：SBP 120-139 或 DBP 80-89
1期高血压： SBP 140-159 或 DBP 90-99
出血性卒中风险 阿托伐他汀治疗 出血性作为入选事件 男性 年龄（10年递增） 血压 前期高血压 1期高血压 2期高血压
治疗 X 入选事件相互作用，P=0.20 治疗 X 高血压相互作用，P=0.25
OR（95%CI） 1.69 (1.10, 2.60) 5.81 (2.91, 11.60) 1.77 (1.11, 2.81) 1.37 (1.12, 1.69)
主要终点：致死或非致死卒中
16％ 安慰剂 阿托伐他汀 致死或非致死卒中(%) 12％
16％
8％
4％ 调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03 0％ 0 1 2 3 4 5 6 随机分组后时间（年）
*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入 选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整 The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.
140 120 百平均LDL-C(mg/dl) 100 80 60 治疗后平均LDL-C水平 40 安慰剂＝129mg/dl 阿托伐他汀＝73mg/dl 基线 1月 3月 6月 1年 2年 3年 4年 5年 6年 研究 结束 ＋1%
-7%
-38%
20
0
*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入 选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整 The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.
HPS二级预防 未显示辛伐他汀40mg/日能够 预防再发卒中
•HPS一级预防: •辛伐他汀40mg可以使LDL-C 降低48%,显著降低首发卒中减 少25%,老年人群达29%
Simvastatin 12 Incidence of stroke (%) 10 8
Placebo
10.3
10.4
6
4 2 0
溃疡 0 -10
各参数降低百分比 (%)
炎症
巨噬细胞
-20 -30 -40 -50 -60
安慰剂 立普妥 20 mg
“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制.”
Cortellaro M, et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47
ARBITER 降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究
4732名 患者
安慰剂
540个主要终点事件
平均随访5年
主要终点 致死或非致死脑卒中
TIA＝短暂性脑缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395
随访期间LDL-C变化
基线LDL-C：133mg/dl
Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.
基于SPARCL研究的证据，对于动脉 粥样硬化性卒中/TIA而无冠心病者， 推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心 血管事件风险。
缺血性卒中
20% 大动脉粥样硬化 颅外段 12% 颅内段 8% 20-25% 心脏病 AF 瓣膜病 20-25% 5% 其他 夹层,血管炎 高凝,偏头痛 25-30% 隐源性
小血管病 穿支动脉闭塞
血流动力学梗死 动脉-动脉栓塞 局部血栓形成
心源性栓塞
腔隙梗死 白质稀疏
不同机制 不同形态
SPARCL卒中亚型分析阿托伐他汀一致性降低 各缺血性卒中亚型的再发卒中风险
各亚型（非心源性）缺血性卒 中患者的再发卒中风险的变化
所有卒中 /TIA患者 大血管组 TIA组 小血管组
HR: 3.24(1.01--10.4)
13.0 16.3 22.0 17.9 29.0 41.5 20.0
地区
中国 加拿大
吸烟
16.9 21.0
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
构成比（％）
以时间计算
每12秒有一个中国人发生卒中 每21秒有一个中国人死于卒中
复发造成的残疾和死亡是倍增的
他汀试验降低脑卒中的荟萃分析
在26个试验中，他汀治疗使卒中降低21% (P<.0001)
Trials
ASCOT-LLA ALLHAT-LLT PROSPER HPS GREACE MIRACL GISSI LIPID AFCAPS/TexCAPS Post-CABG CARE WOSCOPS 4S SMALL TRIALS
OVERALL (95% confidence interval) 0.2 0.79 (0.73-0.85) 0.4
N events =169 N events =170 N events =275
4.8* 3.2
N events =415
* P<.05.
Prior cerebrovascular diseasvascular disease n=17,256
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.
Odds Ratios (95% CI)
0.6
0.8
1.0
1.2 1.4
他汀更好
Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.
对照更好
既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少
有卒中/TIA 病史(n)
试验
N
10,001 8,888 10,305
有卒中/TIA 病史(%) 5.2 8.2* 9.7
TNT IDEAL ASCOT-LLA
518 729 1,001
PPP† HPS
19,768 20,536
553‡ 3280
2.8 15.7
•有脑血管病史的患者 † 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 ‡ 由百分比计算得出 TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析 TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.
他汀在卒中二级预防中 ----地位和作用
Yongjun Wang.
中国卒中再发率高，二级预防有待改进
中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较
房颤 高血压
8.8 13.0 58.5 56.0
中国卒中事件急诊登记数据库（ CARDs China ）结果
高 危 因 素
心肌梗死 糖尿病 高脂血症 卒中史/TIA史
研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究 与普伐他汀的“头对头”研究

符合NCEP ATP Ⅱ降脂治疗标准 年龄≥18岁 排除标准： 161名 目前正在接受降脂药物治疗 患者 已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史
普伐他汀40mg/ 日
立普妥80mg/日
随访12个月
主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值
降低幅度 30-40%
基于SPARCL 研究证据， AHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群
2006卒中二级预防指南 2008年更新指南
伴高胆固醇的卒中/TIA者，如共病 CHD或为动脉粥样硬化病因者，他 汀降LDL-C的目标值为<100mg/dl， 对合并多种危险因素的极高危患者 LDL-C <70mg/dl。
2006年医学界的十大要事之一：
首次证实他汀在卒中二级预防中的作用
The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.
SPARCL：研究设计
入选患者
全球200多个中心 6个月内发生过卒 中或TIA 无CHD史 LDL-C≥100mg/dl 并≤190mg/dl 双盲阶段 阿托伐他汀 80 mg/ 天
55%
42% 33% 45% 33%
Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7
LDL-C降低幅度相同＝临床获益相同
瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他
汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝
氟伐他汀80mg＝相同临床获益
ATROCAP： 立普妥®减少斑块表面溃疡，稳定斑块
次要终点：卒中或TIA
25％ 安慰剂 阿托伐他汀 20％ 卒中或TIA(%) 15％
23％
10％
5％ 调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P<0.001 0％ 0 1 2 3 4 5 6 随机分组后时间（年）
*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入 选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整 The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.
他汀降LDL-C幅度比较
164项他汀研究荟萃分析：
5mg 10mg 20mg 40mg 80mg
阿托伐他汀
辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀
31%
23% 10% － 15% 38%
37%
27% 15% 21% 20% 43%
43%
32% 21% 29% 24% 48%
49%
37% 27% 37% 29% 53%